MILERAN

Materiale attivo: Busulfan
Quando ATH: L01AB01
CCF: Farmaco antitumorale. Alkiliruyushtee soedineniy
ICD-10 codici (testimonianza): C92.1, D45, D47.1, D47.3, Z51.5, Z94
Quando CSF: 22.01.05
Fabbricante: GlaxoSmithKline Trading Company (Russia)

Forma di dosaggio, composizione e confezionamento

Pillole, rivestita bianco, round, lenticolare, Inciso “GX EF3” su un lato e “M” – altro.

Eccipienti: bezvodnaya lattosio, amido pre-gelatinizzato, magnesio stearato.

La composizione del guscio: Opadry bianco OY-S-7322, gipromelloza, Biossido di titanio, triacetina.

25 PC. – flaconi di vetro scuro (1) – confezioni di cartone.

Azione farmacologica

Farmaco antitumorale, bifunktsionalynoe alkiliruyushtee soedineniy. Si ritiene, che il suo meccanismo di azione è causata dal legame al DNA; derivati ​​diguanilovye assegnati, ma la formazione di legami interchain non è stato finalmente confermato.

Le ragioni per l'effetto selettivo unico di busulfan su granulocytopoiesis non completamente definiti. Anche se il farmaco non è favorevole alla guarigione, ma riduce significativamente il numero totale di granulociti, Essa conduce a sollievo dei sintomi e il miglioramento della condizione generale dei pazienti.

Si Myleran provocare remissione a lungo termine in policitemia vera, soprattutto scorre con marcata trombocitosi. Essa può essere efficace in alcuni casi, trombocitemia essenziale, e mielofibrosi.

La terapia farmacologica è più efficace, rispetto all'esposizione della milza, secondo criteri, come la sopravvivenza e il mantenimento di livelli di emoglobina. L'effetto sulle dimensioni della milza dell'efficienza di entrambi i metodi è lo stesso.

Farmacocinetica

Assorbimento.Negli adulti, la biodisponibilità busulfan per via orale caratterizzata da marcate differenze di uno stesso paziente, nell'intervallo 47% a 103% (media - 68%). L'area sotto la curva "della concentrazione plasmatica - tempo" (AUC) e concentrazione massima (Smaks) busulfan nel plasma linearmente dipendente dalla dose. Dopo una singola somministrazione orale 2 mg busulfan Auci Cmax fatto 125 ± 17 ng • h / ml e 28 ± 5 ng / ml, rispettivamente. Ha preso atto ritardare la comparsa di busulfan nel plasma 2 ore dopo la sua ammissione.

La farmacocinetica Busulfan sono stati studiati in pazienti, si assumono dosi elevate (1 mg / kg ogni 6 h per 4 giorni). Auci Cmax negli adulti varia ampiamente e come determinato mediante HPLC effettuata, rispettivamente, 8260 ng • h / ml (gamma 2484 a 21090) e 1047 ng / ml (gamma 295 a 2558), e la determinazione mediante gascromatografia - 6135 ng • h / ml (gamma 3978 a 12304) e 1980 ng / ml (gamma 894 a 3800).

Distribuzione.Negli adulti, il volume di distribuzione è busulfan 0.64 ± 0,12 l / kg. Nella nomina di busulfan in dosi elevate si arriva nel liquido cerebrospinale (QMS) a concentrazioni, paragonabile a plasma, in cui il rapporto medio delle concentrazioni nel CSF : plasma uguale 1.3 : 1. La distribuzione di busulfan nella saliva : plasma è 1.1 : 1. Reversibile legame alle proteine ​​plasmatiche di busulfan varia da lieve a 55%. Legame irreversibile di farmaco alle cellule del sangue e proteine ​​plasmatiche è di, rispettivamente, 47% e 32%.

Metabolismo. Il metabolismo di busulfan comprende la reazione glutatione, che si verifica nel fegato sotto l'influenza di glutatione-S-transferasi.

Pazienti, ricevendo alte dosi di busulfan, sono stati trovati nelle urine dei suoi metaboliti: 3-gidroksisulfolan, tetraidrotiofene-1-ossido e solfolano.

Detrazione. L'emivita media di busulfan nell'intervallo 2.3 a 2.8 ore. Nei pazienti adulti, la clearance di busulfan uguale 2.4 - 2.6 ml / min / kg. A dose ripetuta emivita si riduce busulfan, che suggerisce, che busulfan, forse, accelera il proprio metabolismo. Molto piccola quantità di farmaco (1-2%) escreto nelle urine immodificato.

Gruppi di pazienti particolari

Bambini.La biodisponibilità di busulfan dopo somministrazione orale è altamente variabile da 22% a 120% (media, 80%). Nel nominare il farmaco alla dose di 1 mg / kg ogni 6 ore in 4 giorni, la clearance plasmatica nei bambini 2 - 4 volte superiore a quello degli adulti. Quando la somministrazione del farmaco in funzione della superficie corporea Auci Cmax nei bambini come, negli adulti. L'area sotto la curva nei bambini sotto 15 s è la metà, e al di sotto 3 anni - un quarto di quella degli adulti. Il volume di distribuzione di busulfan nei bambini è uguale 1.15 ± 0,52 l / kg. Nel nominare il farmaco alla dose di 1 mg / kg ogni 6 ore in 4 giorni, il rapporto della sua concentrazione nel CSF : plasma uguale 1.02 : 1. Ma, alla dose 37.5 mg / m² ogni 6 ore in 4 giorni questo rapporto è uguale 1.39 : 1.

I pazienti con obesità.L'obesità aumenta la clearance di busulfan. I pazienti obesi dosi sono calcolati sulla base della superficie corporea o regolate il peso corporeo ideale.

Testimonianza

- Regimi di condizionamento precedente al trapianto di cellule progenitrici ematopoietiche nel caso di, Quando è l'opzione migliore per un particolare paziente C è la combinazione di busulfan ad alto dosaggio e ciclofosfamide;

- Trattamento palliativo di leucemia mieloide cronica in fase cronica della malattia;

- Policitemia, soprattutto scorre con grave trombocitosi(per raggiungere la remissione a lungo termine);

- Trombocitemia essenziale e mielofibrosi (in alcuni casi).

Dosaggio regime

Il farmaco è di solito prescritto corsi o in continuo. Dose scelto individualmente per ogni paziente, a seconda delle condizioni cliniche e parametri ematologici. Se il paziente ha bisogno di una dose giornaliera inferiore alla, che corrisponde alla forma di dosaggio esistente, farmaco può essere assunto tutti i giorni, e ad intervalli di uno o più giorni. Tablet divisibile in parti non può essere.

I pazienti obesi la dose è stata calcolata in base alla superficie corporea o del peso corporeo ideale.

IN regime di condizionamento precedente al trapianto di cellule progenitrici ematopoietiche adulto La dose raccomandata di busulfan 1 mg / kg di peso corporeo ogni 6 h per 4 giorni, ricominciare 7 giorni prima del trapianto. Di solito dopo 24 ore dopo l'ultima dose di busulfan, ciclofosfamide somministrata a un dosaggio di 60 mg / kg / die per 2 giorni.

I bambini sotto i 18 anni consigliata busulfan dose cumulativa varia da 480 a 600 mg / m². Le dosi di ciclofosfamide sono uguali, negli adulti.

A leucemia mieloide cronica a induzione della remissione in Adulto trattamento di solito è iniziato subito dopo la diagnosi. La dose è 0.06 mg / kg / die; la dose massima iniziale – 4 mg / giorno, esso può essere somministrato contemporaneamente. Reazione individuale a busulfano molto diversa; alcuni pazienti possono essere elevata sensibilità delle cellule di midollo osseo al farmaco. Durante l'induzione della remissione è necessario per controllare il numero di globuli almeno una volta alla settimana.

La dose deve essere aumentata solo in assenza di effetto desiderato tramite 3 della settimana. Il trattamento deve continuare fino a quando, mentre il numero totale dei globuli bianchi è ridotta a 15 000-25 000 cellule / mm (di solito entro 12-20 settimane). Poi trattamento può essere interrotto; poi per un ulteriore 2 settimane può essere una ulteriore riduzione del numero di globuli bianchi. Continua il trattamento in una dose di induzione dopo questo punto o dopo la conta piastrinica inferiore a 100 000/l è accompagnata da un significativo rischio di prolungata e, forse, osso irreversibile aplasia midollare.

Durante il trattamento di adulti remissione a lungo termine di leucemia manutenzione può essere mantenuta senza ulteriore trattamento con busulfan; corsi supplementari di trattamento viene solitamente effettuata ad aumentare il numero di leucociti up 50 000× 10⁹/L o la ripresa dei sintomi.

Alcuni medici preferiscono trascorrere un trattamento di mantenimento continuo. Il trattamento continuo è più appropriato nel breve durata della remissione. L'obiettivo del trattamento – per supportare il numero di cellule a livello di 10 000-15 000/l; conta delle cellule devono essere monitorati almeno una volta nella 4 della settimana. Di solito una dose di mantenimento 0.5-2 mg / giorno, Tuttavia, in singoli casi, può essere significativamente inferiore.

In combinazione con altri agenti citotossici busulfan deve essere somministrata a dosi più basse.

Leucemia mieloide cronica in bambini raro. Busulfan può essere utilizzato per il trattamento della leucemia con cromosoma Philadelphia (Ph'-позитивного). Versione Giovanile Ph'-negativo della terapia busulfan risponde male.

A policitemia vera La dose raccomandata è di 4-6 mg / giorno; trattamento viene effettuato per 4-6 settimane sotto il controllo accurato dei globuli, soprattutto piastrine.

Quando i corsi ricaduta ripetute di trattamento. Terapia alternativa solidale ad una dose, circa metà della dose di induzione.

Se il trattamento di policitemia è svolta prevalentemente da salasso, è quello di controllare il numero di piastrine può essere assegnato ad un breve ciclo di busulfan.

A mielofiʙroze La dose iniziale raccomandata di busulfan 2-4 mg / giorno. Un attento monitoraggio dei parametri ematologici, data l'elevata sensibilità delle cellule del midollo osseo mielofibrosi.

A trombocitemia essenziale La dose raccomandata è di 2-4 mg / giorno. Il trattamento deve essere sospeso, se il numero totale dei globuli bianchi è ridotta a meno di 5000 cellule / mm o la conta delle piastrine è inferiore 50 0000/l.

Effetto collaterale

Per quanto riguarda il farmaco senza dati clinici attuali, che potrebbe essere utilizzato per determinare l'incidenza di effetti collaterali. L'incidenza di effetti collaterali possono variare a seconda della dose di busulfan, così come utilizzato in combinazione con le altre preparazioni.

Come la frequenza degli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente classificazione: Spesso – ≥0.1; spesso – E ≥0.01 <0.1; a volte – E ≥0.001 <0.01; raramente – E ≥0.0001 <0.001; raramente – <0.00001.

Benigno, tumori maligni e tumori con un grado di malignità non specificato (cisti e polipi): leucemia acuta secondaria - spesso.

Dal sistema ematopoietico: Spesso – inibizione dose-dipendente di midollo osseo, si manifesta con leucopenia e trombocitopenia, in particolare; raramente – aplasticheskaya anemia, solitamente dopo un uso prolungato della dose standard e ad alta dose di busulfan.

Dal sistema nervoso centrale e periferico: raramente – convulsioni quando alte dosi; molto raramente - miastenia grave.

Sulla parte dell'organo di visione: raramente – cambiamenti nella lente e cataratta, che possono essere bi; assottigliamento della cornea dopo il trapianto di midollo osseo, che è stata preceduta da una terapia ad alta busulfan.

Sistema cardiovascolare:spesso– tamponamento cardiaco nei pazienti con talassemia, ricevendo alte dosi di busulfan.

Il sistema respiratorio: molto spesso - la sindrome di polmonite idiopatica sullo sfondo di terapia ad alte dosi; spesso – fibrosi polmonare interstiziale, l'uso prolungato dose standard. Tossicità polmonare di busulfan quando viene utilizzato in dosi elevate o standard sono di solito non specifico tosse non produttiva è mostrato, dispnea e ipossia con sintomi di funzione respiratoria. Altri agenti citotossici possono causare tossicità polmonare additiva. Forse, polmone subclinico, causata da busulfan, Esso può essere aggravata da costante successiva radioterapia. In presenza di tossicità polmonare è considerato prognosi infausta, nonostante l'abolizione di busulfan; l'efficacia dei corticosteroidi in tale situazione, poco evidente. Sindrome di polmonite Idiopaticheskoy – è non-infettiva diffusa polmonite, che possono verificarsi entro tre mesi dopo l'applicazione di busulfan come parte del regime di condizionamento prima del trapianto allogenico o cellule ematopoietiche autologhe. Diffusa emorragia alveolare può essere rilevata anche in alcuni casi dopo un lavaggio bronchiale. Con l'aiuto di radiografia del torace e TAC ha rivelato infiltrati locali diffusi o non specifici, una biopsia ha rivelato polmonite interstiziale e danno alveolare diffuso e talvolta la fibrosi. Polmonite interstiziale può sviluppare quando si utilizza una dose standard e portare a fibrosi polmonare, di solito dopo anni di terapia. Ottenere questo complicazione graduale, ma può anche essere acuta. Caratteristiche istologiche comprendono cambiamenti atipici nell'epitelio degli alveoli e bronchioli e la presenza di cellule giganti con grandi nuclei con un gran numero di cromatina. Questa patologia può essere complicata da infezioni polmonari. Descritto come ossificazione e calcificazioni distrofiche dei polmoni.

Dal sistema digestivo: Spesso – nausea, vomito, diarrea e stomatite ulcerativa ad alta modalità della terapia, giperʙiliruʙinemija, itterizia, Occlusione delle vene epatiche e tsentrolobulyarny fibrosi sinusoidale con atrofia epatocellulare e necrosi a dosi elevate; raramente - nausea, vomito, diarrea e stomatite ulcerosa con dose standard, e questi sintomi diminuiscono con la nomina frazionaria del farmaco, ittero colestatico e disturbi di campioni di funzionalità epatica per l'uso in dosi normali, fibrosi tsyentrolobulyarnyi sinusoidalinyi. Si ritiene, che in normali dosi terapeutiche di busulfan non epatotossicità significativo. Contemporaneamente, Un'analisi retrospettiva di pazienti autopsia, che ha ricevuto una bassa dose di busulfan almeno due anni per la leucemia granulocitica cronica, ha rivelato la presenza di una fibrosi tsentrolobulyarnogo sinusoidale.

Le reazioni dermatologiche: spesso – Alopecia sotto alta modalità della terapia, giperpigmentatsiya; raramente – alopecia come usato in dosi convenzionali, reazioni cutanee, tra cui orticaria, eritema multiforme, eritema nodoso, Tardo ogni Porfido, eruzione cutanea allopurinolovogo tipo, e secchezza e fragilità della pelle con completa anidrosi eccessiva, secchezza delle mucose della bocca e cheilite, Sindrome di Sjogren. Cambiamenti della pelle ray più pronunciato nei pazienti, ricevere la radioterapia subito dopo l'uso di regime ad alte dosi con busulfan. Ci sono casi di iperpigmentazione, in particolare nei pazienti di pelle scura. Spesso è più pronunciato nel collo, Torso superiori, capezzoli, nelle pieghe addome e palmari. Iperpigmentazione può essere parte di una sindrome clinica.

Dal sistema urinario: spesso – cistite emorragica durante il trattamento con alte dosi di ciclofosfamide in combinazione con.

Sulla parte del sistema riproduttivo: ochenchasto – inibizione della funzione ovarica e amenorrea con sintomi della menopausa in pazienti, non hanno raggiunto la menopausa (il trattamento con alte dosi di); insufficienza ovarica grave e persistente, compresa la mancanza di pubertà dopo la somministrazione di dosi elevate di giovani donne e ragazze, non raggiunta l'adolescenza. Sterilità, azoospermia e atrofia testicolare nei pazienti di sesso maschile, ricevere busulfan; a volte – inibizione della funzione ovarica e amenorrea con sintomi della menopausa in pazienti, non hanno raggiunto la menopausa, nel trattamento di dosi convenzionali, e in casi molto rari, il recupero della funzione ovarica è stata osservata con la continuazione del trattamento; raramente – ginecomastia. (Animali busulfan hanno effetti tossici sul sistema riproduttivo.)

Dal corpo nel suo insieme: in alcuni casi – sindrome clinica (debolezza, grave affaticamento, anoressia, perdita di peso, nausea e vomito, dermatomelasma), somigliante insufficienza surrenalica (Morbo di Addison), ma senza evidenza biochimica di soppressione surrenalica, iperpigmentazione delle mucose e la perdita di capelli; raramente – displasia epiteliale comune (Essa ha osservato in rari casi dopo terapia prolungata con busulfan). Questa sindrome è talvolta scomparendo dopo l'abolizione di busulfan. Pazienti, trattati con busulfan, Abbiamo trovato numerosi istologici e citologici modifiche, compresi diffusa displasia dell'epitelio cervicale, epitelio di bronchi e altri siti. Nella maggior parte dei casi questi cambiamenti si verificano a seguito del trattamento a lungo termine, ma le anomalie epiteliali transitori descritti e dopo il trattamento a breve termine con dosi elevate.

Controindicazioni

- La diagnosi precoce della resistenza a busulfan;

- Ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco.

Gravidanza e allattamento

E 'possibile evitare la nomina di busulfan durante la gravidanza, soprattutto nel I acetonide. In ogni caso è necessario valutare il potenziale rischio per il feto e il beneficio atteso per la madre.

Sconosciuto, se busulfan viene assegnato con il latte materno. Donne, ricevere busulfan, Si consiglia di interrompere l'allattamento.

Come per qualsiasi trattamento di farmaci citotossici, durante l'assunzione di busulfan qualsiasi dei partner è necessario adottare misure per prevenire la gravidanza.

Effetti teratogeni busulfan negli studi negli animali e ha il potenziale teratogeno nell'uomo. Descritto diversi casi di malformazioni congenite, che sono eventualmente legati alla busulfano; uso del farmaco nel III ° trimestre di gravidanza può essere associata a crescita ridotta del feto. Allo stesso tempo, sappiamo molti casi di nascita di bambini sani dopo l'uso di busulfan, anche mentre I trimestre di gravidanza.

Donne, non hanno raggiunto la menopausa, spesso la soppressione della funzione ovarica e amenorrea con sintomi della menopausa. In rari casi, il recupero della funzione ovarica è stata notata con la continuazione del trattamento.

Trattamento busulfan con alte dosi di ragazze in infanzia e l'adolescenza ha provocato il fallimento della funzione ovarica, tra cui la mancanza di pubertà.

Busulfan viola spermatogenesi in animali da esperimento; uomini descritti casi di sterilità, azoospermia e atrofia testicolare.

Avvertenze

Il busulfan è un agente citotossico, che dovrebbe essere utilizzato solo sotto controllo medico, con esperienza nel trattamento delle preparazioni simili.

Quando il guscio esterno intatto dell'uso di compresse busulfan non comporta rischi. Le compresse non devono essere divisi in parti. Quando si utilizzano le compresse busulfan dovrebbe seguire le raccomandazioni per l'uso di farmaci citotossici.

Busulfan deve essere interrotto se i segni di effetti tossici sui polmoni.

Solitamente, Busulfan non viene utilizzato in combinazione con la radioterapia o poco dopo.

Busulfan esplosione inefficace fase trasformazione (crisi blastnogo).

Se i pazienti con possibile tossicità polmonare richiedono anestesia generale, la concentrazione di ossigeno inspirato deve essere mantenuta al minimo livello di sicurezza; nel periodo post-operatorio è necessario monitorare con attenzione e mantenere la funzione respiratoria.

L'immunizzazione con vaccini vivi non sono raccomandati nei pazienti immunocompromessi.

In pazienti con leucemia mieloide cronica sono spesso elevate concentrazioni di acido urico nel sangue e / o nelle urine, che dovrebbero essere affrontate prima della nomina di busulfan. Durante il trattamento con busulfan necessaria la prevenzione di iperuricemia e nefropatia di acido urico, compreso l'uso di una quantità sufficiente di liquido e l'uso di allopurinolo.

Prestare particolare attenzione quando si utilizza busulfan per il trattamento della policitemia vera e trombocitemia essenziale, date le proprietà cancerogene del farmaco. Se queste malattie non sono raccomandati per busulfan in giovani pazienti con sintomi o. Se l'appuntamento è necessario per busulfano, i cicli di trattamento devono essere il più breve possibile.

Allo stesso tempo, prendendo dosi standard di busulfan e itraconazolo o metronidazolo, il paziente deve essere attentamente monitorato per la rilevazione tempestiva di segni di tossicità di busulfan. La somministrazione concomitante di metronidazolo e alte dosi di busulfan in sconsigliato. Nomina di alte dosi di busulfan in concomitanza con itraconazolo a discrezione del medico curante e dovrebbe essere basata su una valutazione dei rischi e dei benefici.

Nell'applicazione di busulfan nel modo di pazienti ad alto dosaggio dovrebbe prendere anticonvulsivanti profilassi; preferibile prescrivere benzodiazepine, Non fenitoina.

Pazienti, prendendo busulfan, c'erano diverse aberrazioni cromosomiche. A conclusione del WHO, vi è un nesso di causalità tra l'uso di busulfan e cancro. Pazienti, prendendo a lungo termine busulfan, rivelato diffusa displasia epiteliale, e alcune modifiche sono state simili a precancerosa. Diversi pazienti, trattati con busulfan, casi descritti di tumori maligni.

Prove accumulando, che busulfan, come altri agenti alchilanti, okazыvaet leykozohennoe Azione. Sebbene la leucemia acuta, probabilmente, Si tratta di una componente della storia naturale della policitemia vera, La terapia alchilante prolungato può aumentare il rischio di sviluppare.

Monitoraggio dei parametri di laboratorio

Durante il trattamento con busulfan dovrebbe determinare regolarmente il numero di cellule del sangue al fine di evitare grave mielosoppressione e irreversibile aplasia midollare.

Overdose

Sintomi: manifestazione di tossicità dose-limitante acuta di busulfan nell'uomo è mielosoppressione. La manifestazione principale del sovradosaggio cronico – soppressione del midollo osseo emopoiesi, e pancitopenia.

Trattamento: antidoto sconosciuto. Forse la dialisi (C'è un rapporto di allevamento di successo per la dialisi di busulfan). Se ci sono segni di azioni ematologici effettuati adeguata terapia di mantenimento.

Interazioni con altri farmaci

La combinazione di busulfan con altri farmaci citotossici, avere effetti tossici sui polmoni, può esercitare un tossicità additivo tessuto polmonare.

Nomina di fenitoina a pazienti, ricevendo alte dosi di busulfan in, Essa può ridurre gli effetti mielosoppressivi scorso.

L'uso simultaneo di busulfan e itraconazolo può ridurre la clearance di busulfan di circa 20%, con un corrispondente aumento della concentrazione plasmatica di busulfan. Metronidazolo aumenta la concentrazione minima di busulfan su 80%. Fluconazolo non ha influenzato la clearance di busulfan. Per questo motivo, alte dosi di terapia di busulfan in combinazione con itraconazolo, metronidazolo, o accompagnato da un aumento del rischio di tossicità busulfan.

Pazienti, sottoposti a terapia ad alte dosi con busulfan in associazione con ciclofosfamide, veno-occlusiva frequenza delle malattie del fegato, e altri segni di tossicità del regime si riduce, Se la nomina della prima dose di ciclofosfamide laici più, di 24 ore dopo l'ultima dose di busulfan.

Condizioni di fornitura di farmacie

Il farmaco viene rilasciato sotto la prescrizione.

Condizioni e termini

Il farmaco deve essere conservato lontano dalla portata dei bambini pari o superiore ai 25 ° C. Data di scadenza – 3 anno. Non utilizzare il farmaco dopo la data di scadenza, sul pacchetto.

Compresse non utilizzati devono essere smaltiti in conformità con le norme per lo smaltimento di sostanze pericolose e tossiche.