Xeloda®
Materiale attivo: Capecitabina
Quando ATH: L01BC06
CCF: Farmaco antitumorale. Antimetaʙolit
ICD-10 codici (testimonianza): C16, C18, C19, C20, C50
Quando CSF: 22.02.03
Fabbricante: F.Hoffmann-La Roche srl. (Svizzera)
Forma di dosaggio, composizione e confezionamento
Pillole, rivestita светло-персикового цвета, oblungo, lenticolare, Inciso “XELODA” su un lato e “150” – sul lato opposto della pillola.
| 1 linguetta. | |
| капецитабин | 150 mg |
Eccipienti: bezvodnaya lattosio, croscarmellosa di sodio, gipromelloza (3 мПа.с), cellulosa microcristallina, magnesio stearato.
La composizione del guscio: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), talco, Biossido di titanio, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso.
10 PC. – vesciche (6) – confezioni di cartone.
60 PC. – bottiglie di plastica (1) – confezioni di cartone.
Pillole, rivestita color pesca, oblungo, lenticolare, Inciso “XELODA” su un lato e “500” – sul lato opposto della pillola.
| 1 linguetta. | |
| капецитабин | 500 mg |
Eccipienti: bezvodnaya lattosio, croscarmellosa di sodio, gipromelloza (3 мПа.с), cellulosa microcristallina, magnesio stearato.
La composizione del guscio: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), talco, Biossido di titanio, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso.
10 PC. – vesciche (12) – confezioni di cartone.
120 PC. – bottiglie di plastica (1) – confezioni di cartone.
Azione farmacologica
Farmaco antitumorale, antimetaʙolit. Capecitabina – fluoropirimidina derivato carbammato, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-FU), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.
После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 volte. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 volte superiore, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолях человека, таких как рак молочной железы, stomaco, colon, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. All'inizio, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, quale, a sua volta, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. In secondo luogo, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая “ошибка” нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Farmacocinetica
Assorbimento
После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты – 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5′-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.
При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 mg / m2 на 14-й день Cmax капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 e 5.46 ug / ml. Il tempo per raggiungere Cmax era 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 e 3.34 no, а AUC – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 e 36.3 мкг х ч/мл соответственно.
Distribuzione
Capecitabina, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (principalmente, albumina) соответственно на 54%, 10%, 62% e 10%.
Metabolismo
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, soprattutto, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, prevalentemente, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.
AUC для 5-ФУ в 6-22 mezzo, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 mg / m2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Detrazione
T1/2 капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 e 3.23 no. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает (22 giorno). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер.
Escreta nelle urine – 95.5%, con le feci – 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% la dose. Di 3% la dose è escreta nelle urine immodificato.
Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari
Paolo, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, siero albumina, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
При различной степени (da lieve a grave) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5′-ДФУР (увеличение AUC на 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – metabolita, не обладающий антипролиферативной активностью. 5′-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ.
Возраст не влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 e più anziani (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), cosa, probabilmente, обусловлено изменением функции почек.
Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.
Testimonianza
— комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
— монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
— адъювантная терапия рака толстой кишки;
— терапия первой линии метастатического колоректального рака;
— терапия первой линии распространенного рака желудка.
Dosaggio regime
Il farmaco è assunto per via orale, bevendo acqua, entro e non oltre, di 30 min dopo il pasto.
Il regime di dosaggio standard
При проведении monoterapia препарат Кселода® somministrato alla dose di 2500 mg / m2/d (da 1250 mg / m2 2 volte / die, al mattino e alla sera) durante 2 недель с последующим семидневным перерывом.
A комбинированной терапии с доцетакселом Кселоду® nominare 1250 mg / m2 2 раза /сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 mg / m2 1 una volta ogni 3 della settimana. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.
A комбинированной терапии с цисплатином Кселоду® nominare 1000 mg / m2 2 volte / die per 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 mg / m2 1 una volta ogni 3 della settimana, в/в инфузия в течение 2 no). Первая доза Кселоды® назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя – утром на 15-й день.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.
Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (tavola 1).
Tavola 1. Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)
| Dose 1250 mg / m2 (2 volte / die) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| La superficie corporea (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.27-1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.39-1.52 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.53-1.66 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| 1.67-1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1 | 4 |
| 1.79-1.92 | 2300 | 2 | 4 | 2 | 4 |
| 1.93-2.06 | 2500 | – | 5 | – | 5 |
| 2.07-2.18 | 2650 | 1 | 5 | 1 | 5 |
| ≥2.19 | 2800 | 2 | 5 | 2 | 5 |
Коррекция дозы в ходе лечения
Raccomandazioni generali
Явления токсичности при лечении Кселодой® можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды® (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).
При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует.
При токсичности 2 e 3 степени применение Кселоды® interrompere. Dopo, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 gradi, прием Кселоды® можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 gradi, после чего применение препарата возобновляют в дозе, componente 50% от прежней.
Следует немедленно прекратить прием Кселоды® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.
Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Se la dose è stata ridotta, non può successivamente aumentare.
Sul tavolo 2 приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC CTC, versione 1; декабрь 1994 g).
Tavola 2. Изменение дозы капецитабина при проведении монотерапии
| Степень токсичности по NCIC | В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы) |
| Grado 1 | Продолжать в той же дозе | Продолжать в той же дозе |
| Grado 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 100% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 3 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 4 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Grado 3 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 3 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Grado 4 | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию ИЛИ, Se il medico trova, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
В комбинации с доцетакселом
Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности в соответствии с критериями Национального онкологического института Канады, NCIC CTC, versione 1.0; декабрь 1994 g.
Tavola 3. Изменение доз при проведении комбинированной терапии капецитабином (K) и доцетакселом (D)
| Степень токсичности | Рекомендации по модификации дозы | |
| В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла | |
| Grado 1 | Продолжать в той же дозе | K: 100% начальной дозы D: 100% (75 mg / m2) |
| Grado 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 100% начальной дозы D: 100% (75 mg / m2) |
| 2 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% начальной дозы D: 55 mg / m2 |
| 3 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% начальной дозы D: прекратить терапию |
| 4 появление такой же токсичности | Прекратить терапию | |
| Grado 3 | ||
| При гематологической токсичности 3 gradi (cm. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% начальной дозы D: 55 mg / m2 |
| 2 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% начальной дозы D: прекратить терапию |
| 3 появление | Прекратить терапию | |
| Grado 4 | ||
| При гематологической токсичности 4 gradi (cm. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию, если только врач не считает, что в интересах пациента продолжить лечение капецитабином в дозе, di parità 50% от начальной | K: 50% начальной дозы D: прекратить терапию |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом
Коррекцию дозы Кселоды® и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы. Se eventuali effetti tossici non sono gravi o pericolo di vita (ad esempio,, alopecia, variazione del gusto, alterazioni ungueali), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. All'inizio di ogni ciclo di terapia, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, fino a quando si può riprendere la terapia con entrambi i farmaci. Se dovete annullare docetaxel, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (linguetta. 3).
Гематологическая токсичность. Терапию Кселодой® можно продолжать при развитии нейтропении, Compreso 3 степень выраженности. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 gravità (ad esempio,, diarrea, stomatite, febbre). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4 степени выраженности до разрешения токсичности до 0-1 gravità. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1.5 X 109/l (0-1 la gravità della). La dose di docetaxel deve essere ridotta 75 a 55 mg / m2 nei pazienti con neutropenia < 5 X 109/l (4 la gravità della) superiore 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38° C). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 mg / m2, то его следует отменить. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 X 109/л или тромбоцитов <100 X 109/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.
Reazioni di ipersensibilità. При развитии тяжелых аллергических реакций (снижение АД на ≥ 20 mmHg., broncospasmo, eruzione generalizzata, gonfiore) применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.
Neuropatia periferica. При первом появлении токсичности 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 mg / m2. При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.
Ritenzione idrica. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 o 4 gradi) effetti tossici, possibilmente correlati al docetaxel, come pleurico o effusione pericardica o ascite. Quando appaiono docetaxel deve essere abolita. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.
Gepatotoksichnostь. Solitamente, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, supera il limite superiore della norma (VGN). При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (tavola 4).
Tavola 4. Коррекция дозы доцетаксела
| Indicatori АСТ и/или АЛТ | Показатели ЩФ | Коррекция дозы доцетаксела | |
| ≤1.5 х ВГН | e | < 5 х ВГН | Коррекции дозы не требуется |
| >1.5 х ВГН – ≤ 2.5 х ВГН | e | ≤2.5 х ВГН | Коррекции дозы не требуется |
| > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | e | ≤2.5 х ВГН | Riduci di 25% (ma non al di sotto 55 mg / m2) |
| >1.5 х ВГН – ≤ 5 х ВГН | e | > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | Riduci di 25% (ma non al di sotto 55 mg / m2) |
| > 5 х ВГН | o | > 5 х ВГН (за исключением наличия метастазов в кости при отсутствии других нарушений печени) | Отложить введение максимум на 2 della settimana. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел |
Dopo, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.
Degidratatsiya. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, astenia, toshnotoy, vomito o diarrea. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Il trattamento non può riaprire fino reidratazione completa e la rimozione o la correzione dei fattori causato. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.
Снижение дозы капецитабина до 75% e 50% a partire da
При монотерапии Кселодой® или комбинированной терапии Кселодой® и доцетакселом могут применяться дозы 75% e 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (таблицы 5 e 6).
Tavola 5. Расчетная доза капецитабина, componente 75% от стандартной начальной дозы
| Dose 950 mg / m2 (2 volte / die) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| La superficie corporea (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.27-1.38 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 1.39-1.52 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| 1.53-1.66 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.67-1.78 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.79-1.92 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.93-2.06 | 1950 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 2.07-2.18 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| ≥2.19 | 2150 | 1 | 5 | 1 | 4 |
Tavola 6. Расчетная доза капецитабина, componente 50% от стандартной начальной дозы
| Dose 625 mg / m2 (2 volte / die) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| La superficie corporea (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.38 | 800 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| 1.39-1.52 | 950 | 3 | 1 | 3 | 1 |
| 1.53-1.66 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.67-1.78 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.79-1.92 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.93-2.06 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 2.07-2.18 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| ≥2.19 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
Комбинации с цисплатином
Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, ad esempio,, alopecia, alterazione del gusto, alterazioni ungueali, лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине следует смотреть в инструкции по его применению.
Коррекция дозы при гематологической токсичности
Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) più di 1 X 109/л и количество тромбоцитов больше 100 X 109/l. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.
Tavola 7. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (C) при гематологической токсичности в планируемый день лечения.
| АКН (X 109/l) | Количество тромбоцитов (X 109/l) | Коррекция дозы Кселоды® и цисплатина при возобновлении лечения | |
| ≥ 1.5 | e | ≥ 100 | K: 100% начальной дозы, без отсрочки C: 100% начальной дозы, без отсрочки |
| ≥ 1 a <1.5 | e | ≥100 | K: 75% начальной дозы, без отсрочки C: 75% начальной дозы, без отсрочки |
| < 1 | e / o | < 100 | K: прервать терапию до восстановления АКН ≥1 х 109/л и тромбоцитов > 100 X 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1 х 109/l, ma <1.5 X 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l C: прервать терапию до восстановления АКН ≥ 1 X 109/л и тромбоцитов ≥100 х 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥ 1 X 109/l, ma <1.5 X 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l |
Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды® необходимо прервать, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды® и цисплатина необходимо снизить согласно рекомендациям в таблице 8.
Tavola 8. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (C) при гематологической токсичности во время лечебного цикла
| Дозолимитирующая токсичность | Коррекция дозы цисплатина и Кселоды® |
| Neutropenia 4 степени в течение более 5 giorni | K: 75% начальной дозы C: 75% начальной дозы |
| Trombocitopenia 4 gradi | K: 50% начальной дозы C: 50% начальной дозы |
| Фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропении | K: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, Secondo il medico, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной C: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, Secondo il medico, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной. |
Коррекция дозы Кселоды® при негематологической токсичности
Рекомендации по коррекции дозы Кселоды® относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды®, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. Per Esempio, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозы Кселоды®. При возникновении негематологической токсичности 2, 3 o 4 степени прием Кселоды® необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2. Пропущенные дозы Кселоды® во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если расчетный КК снижается во время лечения ниже 30 ml / min, то прием Кселоды® interrompere. Sul tavolo 9 приведена схема коррекции дозы Кселоды® и цисплатина в зависимости от КК.
Коррекция дозы цисплатина при негематологической токсичности
Коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды® o loro combinazioni, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.
Почечная токсичность
Перед началом лечения КК должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Кокрофта.
Если после первого лечебного цикла КК < 60 ml / min, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.
При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.
При назначении комбинации Кселоды® и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.
Tavola 9. Схема коррекции дозы цисплатина и Кселоды® в зависимости от КК
| CC | Доза цисплатина | Доза Кселоды® |
| > 60 ml / min | Полная доза | Полная доза |
| 41-59 ml / min | Та же доза цисплатина в мг/м2, что и величина КК в мл/мин; ad esempio,, если КК составляет 45 ml / min, то доза цисплатина составляет 45 mg / m2 | Полная доза |
| ≤40 мл/мин | Цисплатин временно прекращают | Полная доза* |
| ≤ 30 ml / min | Прием Кселоды® временно прекращают |
* если КК менее 40 ml / min, монотерапию Кселодой® можно продолжать до тех пор, пока КК остается > 30 ml / min.
Nausea o vomito
В случае тошноты и рвоты 3/4 gradi, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 mg / m2.
Ototossicità
Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Нейротоксичность
Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Коррекция дозы в особых случаях
In больных с метастазами в печень и легким или умеренным ridotta funzionalità epatica изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
In больных с исходной insufficienza renale moderato (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. I pazienti con почечной недостаточностью легкой степени тяжести (CC 51-80 ml / min) è richiesta la correzione della dose iniziale. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 o 4 gravità, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 ml / min, терапию Кселодой® interrompere. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином (tavola 5).
Коррекции начальной дозы у pazienti anziani non richiesto. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3 e 4 степени тяжести развивались чаще, che in giovane. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 anni отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 e 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. I pazienti di età 60 anni, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 mg / m2 2 volte / die). Расчет дозы представлен в таблице 5.
Безопасность и эффективность капецитабина у bambini Io non sono stati studiati.
Effetto collaterale
Frequentemente (≥10%): diarrea, stomatite, nausea, vomito, La sindrome mano-piede, stanchezza, debolezza, letargo, ipersonnia.
Dal sistema digestivo: diarrea, vomito, stomatite (incl. язвенный), anoressia, diminuzione dell'appetito, dolore addominale, dolore epigastrico, costipazione, bocca asciutta, dispepsia, candidosi orale; meno di 5% casi – flatulenza, esofagite, gastrite, duodenite, colite, Ikotech, sanguinamento gastrointestinale; in alcuni casi – печеночная недостаточность и холестатический гепатит; la loro relazione causale con l'uso di capecitabina non è installato.
Le reazioni dermatologiche: La sindrome mano-piede (parestesia, edema, iperemia, desquamazione della pelle, bullation), dermatite, xerosi, rash eritematoso, эritema, alopecia, prurito, peeling irregolare, dermatomelasma, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, onixolizis; meno di 5% casi – reazioni di fotosensibilità, sindrome, ricorda dermatite da radiazioni, трещины кожи.
Dal sistema nervoso centrale e periferico: mal di testa, disturbi del sonno (sonnolenza grave, insonnia), parestesia, vertigini, perifericheskaya neuropatia; meno di 5% casi – confusione, encefalopatia, sintomi cerebellari (atassia, disartria, disturbi dell'equilibrio e la coordinazione), depressione.
Dai sensi: aumento della lacrimazione, congiuntivite, alterazione del gusto; raramente – стеноз слезно-носового канала.
Il sistema respiratorio: mal di gola, affanno, tosse, sangue dal naso, disfonija.
Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: artralgii, mialgii.
Sistema cardiovascolare: edema delle estremità inferiori; meno di 5% casi – kardialgii, angina, cardiomiopatia, ischemia miocardica, infarto miocardico, insufficienza cardiaca, morte improvvisa, tachicardia, aritmie sopraventricolari, tra cui la fibrillazione atriale, PVC.
Dal sistema ematopoietico: anemia, neutropenia, granulocitopenia, Linfocitopenia, trombocitopenia; meno di 5% casi – pancitopenia.
Dai parametri di laboratorio: (вне зависимости от их связи с приемом капецитабина) – giperʙiliruʙinemija, повышение активности АЛТ/АСТ, giperkreatininemiя, aumento dell'attività della fosfatasi alcalina, giperglikemiâ, гипо-/гиперкальциемия, ipoalbuminemia, giponatriemiya, kaliopenia.
Cо стороны организма в целом: stanchezza, febbre, debolezza, degidratatsiya, perdita di peso, letargo, mal di schiena; meno di 5% casi – инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, indebolimento del sistema immunitario e compromettere l'integrità delle membrane mucose, locale e sistemica (Batterico, virali e fungine), возможно с фатальным исходом, sepsi.
Controindicazioni
— установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
— одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (ad esempio,, бривудина);
- Grave insufficienza renale (KK qui sotto 30 ml / min);
- Gravidanza;
- Allattamento (l'allattamento al seno);
- Fino a 18 anni (efficacia e la sicurezza non sono state stabilite);
— наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;
— повышенная чувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата.
DA cautela deve essere prescritto il farmaco per IBS, insufficienza renale o epatica, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, а также пациентам в возрасте старше 60 anni.
Gravidanza e allattamento
Il farmaco è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.
Avvertenze
Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, stenokardiю, Aritmia, arresto cardiaco, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, diarrea, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 e 4 степени тяжести выше.
У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, e la terapia di combinazione. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе “Dosaggio regime”, отмечаются нежелательные явления 2, 3 o 4 gravità, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.
Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, media, 4-5 giorni. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, diarrea 3 gradi – как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, diarrea 4 gradi – как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 e 4 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. Quando la diarrea 3 e 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы (tavola 2). По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (ad esempio,, loperamide).
Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 anni, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. Pazienti 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 e 4 gradi, come la diarrea, тошнота и стоматит, развивались чаще. I pazienti di età 60 anni, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 e 4 gravità, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 anni.
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 gravità (sinonimi – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 a 360 giorni, media, 79 giorni.
Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, izayazvlenie, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности.
При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 o 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 gradi; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить (tavola 2). Vitamina B6 (piridossina) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, più di 3 раза превышающая ВГН, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (ORO, IS) Di più, di 2.5 раза превышающее ВГН, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.
Pazienti, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (derivati cumarinici), необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (tempo di protrombina) и подбирать дозу антикоагулянта.
Overdose
Sintomi: nausea, vomito, diarrea, mukozit, irritazione gastrointestinale e sanguinamento, а также угнетение функции костного мозга.
Trattamento: terapia sintomatica.
Interazioni con altri farmaci
Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае – через месяц после ее завершения. Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%.
Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2С9, non eseguita. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.
Капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Previsto, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. Pazienti, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Antiacidi, содержащие алюминия и магния гидроксид, немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5′-ДФЦТ) plasma; на три основных метаболита (5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.
Il calcio folinato (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический эффект капецитабина.
При одновременном применении капецитабина с соривудином и его аналогами потенциально может произойти фатальное усиление токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.
Condizioni di fornitura di farmacie
Il farmaco viene rilasciato sotto la prescrizione.
Condizioni e termini
Lista B. Il farmaco deve essere conservato ad una temperatura non superiore a 30 ° C, fuori dalla portata dei bambini. Data di scadenza – 2 anno (bottiglie), 3 anno (vesciche). Препарат не следует использовать по истечении срока годности.
