KORAKSAN

Materiale attivo: L'ivabradina
Quando ATH: C01EB17
CCF: Droga antianginoso. Селективный ингибитор If-каналов синусового узла
ICD-10 codici (testimonianza): i20
Quando CSF: 01.12.06
Fabbricante: Les Laboratoires Servier (Francia)

Forma di dosaggio, composizione e confezionamento

Pillole, rivestita arancione-rosa, Ovale, lenticolare, с насечками с двух боковых сторон и гравировкой на двух сторонах (da un lato – logo aziendale, altro – cifra “5”).

Eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, maltodestrina, Silice colloidale anidra, gipromelloza, Biossido di titanio (E171), macrogol 6000, glicerina, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).

14 PC. – vesciche (1) – confezioni di cartone.
14 PC. – vesciche (2) – confezioni di cartone.
14 PC. – vesciche (4) – confezioni di cartone.

Pillole, rivestita arancione-rosa, Triangolare, с гравировкой на двух сторонах (da un lato – logo aziendale, altro – число “7.5”).

Eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, maltodestrina, Silice colloidale anidra, gipromelloza, Biossido di titanio (E171), macrogol 6000, glicerina, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172).

14 PC. – vesciche (1) – confezioni di cartone.
14 PC. – vesciche (2) – confezioni di cartone.
14 PC. – vesciche (4) – confezioni di cartone.

Azione farmacologica

Droga antianginoso. Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.

Влияние на сердечную деятельность специфично для синусового узла, не затрагивает время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда. Процессы реполяризации желудочков остаются без изменения.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ihканалами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (ad esempio,, быстрая смена яркости) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает так называемый феномен изменения световосприятия (fotopsia). Для фотопсии характерно проходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля.

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 mg 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта), что снижает риск развития тяжелой, плохо переносимой брадикардии (HR meno 40 u. / min).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или процесс реполяризации желудочков. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В специальных исследованиях с участием более 100 пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса 30-45%) было продемонстрировано, что ивабрадин не влияет на сократимость миокарда.

Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была продемонстрирована в 4 in doppio cieco, рандомизированных исследованиях (2 плацебо-контролируемых исследования и 2 сравнительных исследования с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовало 3222 пациента с хронической стабильной стенокардией, di cui 2168 получали ивабрадин.

Stabilito, что ивабрадин в дозе 5 mg 2 раза/сут оказывал благоприятное влияние на все показатели нагрузочных проб уже через 3-4 settimane di terapia. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 mg 2 volte / die. In particolare, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 mg 7.5 mg 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 mg 2 volte / die, при этом после дополнительного 3-месячного приема ивабрадина в дозе 7.5 mg 2 раза/сут отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 secondo. В данном исследовании антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 e più anziani. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 mg 7.5 mg 2 раза/сут отмечалась в указанных исследованиях в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм ниже изолинии), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозирования с применением ивабрадина 2 раза/сут позволял обеспечить равную эффективность на протяжении 24 no.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 725 пациентов не показало какой-либо дополнительной эффективности ивабрадина при присоединении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (attraverso 12 ore dopo l'ingestione), в то время как на пике активности (attraverso 3-4 ore dopo l'ingestione) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана. В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на величину АД и ОПСС было незначительным и клинически не выраженным.

Устойчивое снижение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 anno (n=713). Никакого влияния на метаболизм глюкозы или липидов при этом не наблюдалось.

Nei pazienti con diabete (n=457) ивабрадин демонстрирует эффективность и безопасность, как и у других, сопоставимых по численности, групп пациентов.

Farmacocinetica

Фармакокинетика ивабрадина является линейной при дозах от 0.5 a 24 mg.

Ивабрадин очень хорошо растворяется в воде (>10 mg / ml). Молекула ивабрадина представляется собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии (по данным исследований in vivo). Stabilito, что у человека основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

Assorbimento

После приема препарата внутрь ивабрадин быстро высвобождается из таблеток, а затем быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ.

C_max livelli plasmatici raggiunti dopo 1.5 ч после приема внутрь натощак. La biodisponibilità è circa 40%, что обусловлено эффектом “primo passaggio” attraverso il fegato.

Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови с 20% a 30%. Для уменьшения межиндивидуальной вариабельности препарат рекомендуется принимать во время еды.

Distribuzione

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%.V_D è di circa 100 l. C_ss^maxв плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 mg 2 раза/сут составляет приблизительно 22 ng / ml (CV=29%). Media C_ss nel plasma è 10 ng / ml.

Metabolismo

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления в присутствии изофермента CYP3А4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), его часть составляет 40% дозы исходного соединения и характеризуется аналогичными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии CYP3A4.

Ивабрадин обладает низким сродством к CYP3A4, при этом каких-либо признаков индукции или ингибирования фермента не отмечается. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин изменяет метаболизм или концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови. D'altra parte, комбинированное применение сильных ингибиторов или индукторов изоферментов системы цитохрома Р450 может значительно повлиять на концентрации ивабрадина в плазме крови.

Detrazione

T_1/2 ивабрадина составляет в среднем приблизительно 2 no (70-75% AUC) и эффективный T_1/2 è 11 no. La clearance totale – di 400 ml / min, почечный – di 70 ml / min. Выведение метаболитов и незначительных количеств неизмененного вещества происходит с одинаковой скоростью почками и через ЖКТ. Di 4% принятой внутрь дозы выводится с мочой.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

Такие фармакокинетические параметры как AUC и величина С_max в плазме крови не имели существенных различий у пациентов старше 65 anni, anziano 75 лет и общей популяции.

Влияние почечной недостаточности (Quando QC da 15 a 60 ml / min) на кинетику ивабрадина минимально.

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-7 punti sul Child-Pugh) AUC ивабрадина и его активного метаболита на 20% meglio, чем при нормальной функции печени.

Количество данных для пациентов с умеренной (7-9 punti sul Child-Pugh) печеночной недостаточностью не позволяет сделать заключение о применении ивабрадина у данной группы пациентов. Клинические данные по применению ивабрадина у больных с тяжелой (Di più 9 punti sul Child-Pugh) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S18982 при уровнях дозирования вплоть до 15-20 mg 2 volte / die. При применении препарата в более высоких дозах замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости с концентрациями ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта плато. Высокий уровень концентрации ивабрадина, которого можно достичь при комбинации препарата с сильными ингибиторами CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС, однако этот риск снижается при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Testimonianza

— лечение стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

Dosaggio regime

Терапия препаратом Кораксан^® рекомендована в качестве альтернативной для симптоматического лечения стабильной стенокардии у больных с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

Таблетки Кораксана^® предназначены для приема внутрь 2 раза/сут утром и вечером во время еды.

Средняя рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан^® è 10 mg / giorno (1 linguetta. 5 mg 2 volte / die). В зависимости от терапевтического эффекта через 3–4 недели применения препарата доза может быть повышена до 15 mg / giorno (1 linguetta. 7.5 mg 2 volte / die).

Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией (quali vertigini, усталость или артериальная гипотензия), необходимо подобрать более низкую дозу препарата. Если при снижении дозы Кораксана^® величина ЧСС не нормализуется и остается на уровне менее 50 u. / min, il farmaco deve essere interrotto.

Применение Кораксана^® in pazienti 75 e più anziani изучалось у ограниченного количества пациентов, поэтому для данной возрастной группы рекомендуется начинать лечение с начальной дозы 2.5 mg (1/2 linguetta. da 5 mg) 2 volte / die. В дальнейшем возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.

In пациентов с нарушениями функции почек при CC > 15 ml / min рекомендуется обычный режим дозирования.

Из-за недостатка клинических данных при CC < 15 ml / min il farmaco deve essere somministrato con cautela.

Не требуется какого-либо изменения режима дозирования препарата при insufficienza epatica lieve. Следует соблюдать осторожность при insufficienza epatica moderata. A grave insufficienza epatica прием препарата противопоказан, поскольку у данной группы пациентов исследования не проводились.

Effetto collaterale

При изучении Кораксана^® в клинических исследованиях II-III фазы было обследовано приблизительно 5000 pazienti. Кораксан^® получали более 2900 pazienti.

Sulla parte dell'organo di visione: Spesso (>1/10) – феномен изменения световосприятия (fotopsia), отмечался у 14.5% пациентов и описывался как проходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Solitamente, подобные явления инициировались резким изменением интенсивности освещения. Principalmente, фотопсия появлялась в первые 2 месяца лечения с последующим повторением и имела слабо или умеренно выраженную интенсивность. Появление фотопсии прекращалось как после завершения терапии, Così, Nella maggior parte dei casi (77.5%), и в период ее проведения. Solo 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения или изменения обычного распорядка дня. Spesso (>1/100, <1/10) – расплывчатость зрения.

Sistema cardiovascolare: spesso (>1/100, <1/10) – bradicardia (3.3% pazienti, in particolare nella prima 2-3 mesi di terapia; in 0.5% пациентов развивалась тяжелая брадикардия с ЧСС ниже или эквивалентной 40 u. / min), Blocco AV I gradi, battiti prematuri ventricolari; a volte (>1/1000, <1/100) – battito del cuore, aritmie najeludochkovaya. Нижеперечисленные состояния, выявленные в процессе клинических исследований, возникали с одинаковой частотой как в группе пациентов, получающих ивабрадин, так и в группе сравнения, что предполагает связь с заболеванием как таковым, а не с приемом ивабрадина: Aritmia sinusale, angina instabile, ухудшение течения стенокардии, fibrillazione atriale, ischemia miocardica, инфаркт миокарда и желудочковая тахикардия.

Dal sistema digestivo: a volte (>1/1000, <1/100) – nausea, costipazione, diarrea.

Dal corpo nel suo insieme: spesso (>1/100, <1/10) – mal di testa (особенно в первый месяц терапии), vertigini, возможно связанное с брадикардией; a volte (>1/1000, <1/100) – головокружение, affanno, crampi muscolari.

Dai parametri di laboratorio: a volte(>1/1000, <1/100) – гиперурикемия, eozinofilija, повышение уровня креатинина в плазме крови.

Controindicazioni

— ЧСС в покое ниже 60 u. / min (prima del trattamento);

- Shock cardiogeno;

- Infarto miocardico acuto;

- Grave ipotensione (pressione sistolica al di sotto 90 mmHg. и диастолическое АД ниже 50 mmHg.);

- Insufficienza epatica grave (Di più 9 punti sul Child-Pugh);

- SSS;

- Sinoatrialynaya blocco;

— хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA (a causa della mancanza di dati clinici sufficienti);

— наличие искусственного водителя ритма;

- Angina instabile;

— AV-блокада III степени;

— одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (ketoconazolo, itraconazolo), антибиотиками из группы макролидов (claritromicina, эритромицин для приема внутрь, dzhozamitsin, telitromicina), Inibitori della proteasi dell'HIV (Nelfinavir, ritonavir) и нефазодон;

— повышенная чувствительность к ивабрадину или любому компоненту препарата.

Gravidanza e allattamento

Кораксан^® controindicato durante la gravidanza. На данный момент отсутствуют какие-либо данные, относящиеся к применению Кораксана^® in donne in gravidanza. IN sperimentale ricerca на репродуктивную функцию у животных были продемонстрированы эмбриотоксичные и тератогенные эффекты препарата. Потенциальный риск влияния на репродуктивную функцию у человека не установлен.

IN sperimentale ricerca trovato, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В этой связи применение Кораксана^® lattazione (l'allattamento al seno) controindicato.

Avvertenze

Кораксан^® не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий. Его эффективность падает на фоне развития тахиаритмии (ad esempio,, желудочковой или наджелудочковой тахикардии).

Кораксан^® не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (fibrillazione atriale) или другими типами аритмий, связанных с функцией синусового узла.

При терапии Кораксаном^® рекомендуется проводить регулярный контроль состояния пациента на предмет развития фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (ad esempio,, при осложненной стенокардии, выраженном сердцебиении, Aritmia) следует регулярно контролировать ЭКГ.

Кораксан^® не рекомендуют назначать пациентам с АV-блокадой II степени.

Применение Кораксана^® совместно с блокаторами кальциевых каналов, FREQUENZA cardiaca lenta (верапамил или дилтиазем), не рекомендовано.

При применении Кораксана^® с нитратами, блокаторами кальциевых каналов — производными дигидропиридинового ряда (такими как амлодипин) никакого влияния на безопасность и эффективность терапии выявлено не было.

Перед назначением Кораксана^® пациент должен быть обследован на наличие хронической сердечной недостаточности. При наличии хронической сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификация NYHA Кораксан^® противопоказан из-за отсутствия достаточных данных об эффективности и безопасности применения препарата. Из-за недостаточного количества обследованных пациентов препарат следует назначать с осторожностью при асимптоматической дисфункции левого желудочка и при хронической сердечной недостаточности II функционального класса по классификации NYHA.

Не рекомендуется назначать препарат сразу после перенесенного инсульта, tk. отсутствуют данные по его применению в данный период.

Кораксан^® действует на функцию сетчатки глаза. В настоящее время нет каких-либо доказательств токсичного действия ивабрадина на сетчатку, и последствия длительного применения Кораксана^® в отношении сетчатки на сегодняшний день не известны. При возникновении не описанных в инструкции нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема Кораксана^®. Препарат следует принимать с осторожностью пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки.

В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы и галактозы прием препарата Кораксан^® non consigliato.

Из-за недостаточного количества клинических данных Кораксан^® следует назначать с осторожностью пациентам с мягкой и умеренной степенью артериальной гипотензии.

При употреблении грейпфрутового сока на фоне применения Кораксана^® отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 volte. В период терапии ивабрадином прием грейпфрутового сока и препаратов зверобоя продырявленного должен быть сведен до минимума.

Нет доказательств риска развития брадикардии на фоне приема Кораксана^® при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Ciò nonostante, из-за отсутствия достаточного количества данных при возможности следует отсрочить кардиоверсию, а прием Кораксана^® deve essere interrotto 24 ч до ее проведения.

Utilizzare in Pediatria

Препарат Кораксан^® не рекомендуется применять у bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni, поскольку эффективность и безопасность его применения у данной возрастной группы не изучалась.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi di gestione

E 'stato dimostrato, что в основном применение Кораксана^® не влияет на способность к управлению автомобилем, но в связи с возможностью появления фотопсии пациенту следует проявлять осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, richiedono un alto tasso di reazioni psicomotori.

Overdose

Sintomi: тяжелая продолжительная брадикардия, плохо переносимая пациентами.

Trattamento: тяжелой брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с неблагоприятными изменениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков (Isoprenalina). При необходимости следует рассмотреть возможность временной установки искусственного водителя ритма.

Interazioni con altri farmaci

При совместном применении с препаратом Кораксан^® farmaci, prolungamento dell'intervallo QT (chinidina, disopiramide, bepridil, sotalolo, iʙutilid, Amiodarone, pimozid, зипрасидон, sertindolo, mefloxin, galofantrin, pentamidina, cisapride, эритромицин в/в), возможно усиление урежения ЧСС, поэтому при необходимости совместного назначения следует проводить тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы (такие комбинации не рекомендуются).

Ивабрадин метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов изофермента CYP3A4. В то же время ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 вступают во взаимодействие с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетические свойства. È stato trovato, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови повышает риск развития выраженной брадикардии.

Одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450, такими как противогрибковые средства группы азолов (ketoconazolo 200 mg 1 ora / giorno), itraconazolo), антибиотики макролиды (claritromicina, эритромицин пероральный, dzhozamitsin /1 g 2 раза/сут/, telitromicina), Inibitori della proteasi dell'HIV (Nelfinavir, ritonavir), нефазодон повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 tempo (такие комбинации противопоказаны).

Комбинированное применение ивабрадина и средств, урежающих ЧСС, дилтиазема или верапамила хорошо переносилось пациентами и сопровождалось повышением концентрации ивабрадина в 2-3 volte, при этом дополнительное урежение ЧСС составляло примерно 5 u. / min (questa combinazione non è raccomandata).

Одновременное применение Кораксана^® и ингибиторов CYP3A4 умеренного действия (ad esempio,, flukonazola) может привести к значительному урежению ЧСС (прием Кораксана^® si inizia con una dose di 2.5 mg 2 volte / die, а при ЧСС менее 60 уд./мин необходим тщательный врачебный контроль.

Индукторы CYP3A4, come la rifampicina, barbiturici, фенитоин и растительные препараты, contenenti erba di San Giovanni (Iperico perforato), при совместном применении с Кораксаном^® могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать применения препарата в более высокой дозе.

При совместном применении было продемонстрировано отсутствие клинически выраженного эффекта на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина следующих лекарственных средств: inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo), ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (sildenafil), HMG-CoA reduttasi (simvastatina), calcio-antagonisti – производных дигидропиридинового ряда (amlodipina, lacidipina), дигоксина и варфарина. Visualizzazione, что ивабрадин не оказывает клинически выраженного эффекта на фармакокинетику симвастатина, amlodipina, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В пилотном исследовании III фазы применение указанных ниже лекарственных средств не имело специальных ограничений, в связи с чем они могут назначаться в комбинации с ивабрадином без особых мер предосторожности: ACE inibitori, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, Diuretico, нитраты короткого и пролонгированного действия, HMG-CoA reduttasi, fibrati, inibitori della pompa protonica, ipoglicemizzanti orali, ацетилсалициловая кислота и других антитромботические средства.

Condizioni di fornitura di farmacie

La preparazione è disponibile su prescrizione medica.

Condizioni e termini

Il farmaco deve essere conservato lontano dalla portata dei bambini. Non sono richieste condizioni particolari di stoccaggio. Data di scadenza – 3 anno. Non utilizzare dopo la data di scadenza, sul pacchetto.