Darunavir
Quando ATH:
J05AE10
Azione farmacologica
Viricide, Inibitore della proteasi dell'HIV 1 tipo ( HIV -1). Il farmaco in modo selettivo ingibiruet poliproteinov spaccare Gag – POL HIV in infettati вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ -1 (КD 4.5 X 10-12 M). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.
Farmacocinetica
Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Assorbimento
После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2.5-4.0 no. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 800 мг составила около 37% и увеличивалась примерно до 82% in presenza di ritonavir (100 mg 2 volte / die). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 mg 2 volte / die).
При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% sotto, чем при приеме во время еды.
Da qui, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, che nelle persone sane. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α1-кислым гликопротеина плазмы и, con ciò, увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.
Distribuzione
Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α1-кислым гликопротеином) è di circa 95%.
Metabolismo
Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома P450, почти исключительно изоферментом CYP3А4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A в печени и, con ciò, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме. В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму.
Ricerca, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, ha rivelato, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.
Detrazione
После одного приема 14С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 su mg 79.5% e 13.9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41.2% e 7.7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный T1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения в дозе 150 мг составил 32.8 л/ч без ритонавира и 5.91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari
Исследования фармакокинетики дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей еще не завершены, и поэтому в настоящее время имеющихся данных недостаточно для рекомендации той или иной дозы. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 anni. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 e più anziani. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16.8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым. Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, E 7.7% принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизмененном виде.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 ml / min, n = 20). Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.
Testimonianza
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты (nel complesso terapia).
Dosaggio regime
Il farmaco è assunto per via orale. Препарат дарунавир всегда следует назначать в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Для взрослых рекомендуемая доза дарунавира составляет 600 mg 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 mg 2 volte / die; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ritonavir (100 mg 2 volte / die) применяют с целью оптимизации фармакокинетики дарунавира.
Improbabile, что дальнейшее повышение дозы дарунавира или ритонавира может вызывать дополнительное клинически значимое усиление противовирусной активности. В настоящее время нет данных о применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории пациентов не определены.
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.
Effetto collaterale
Частота определения побочных эффектов: Spesso (>10%), spesso (>1%, <10%), a volte (> 0.1% e <1%). При расчете частоты учитывали побочные эффекты по меньшей мере средней тяжести (2 степени и более), которые имели возможную причинную связь с лечением комбинацией дарунавир/ритонавир.
Metabolismo: часто – гипертриглицеридемия; a volte – anoressia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, diabete, сниженный аппетит, obesità, перераспределение жира, giponatriemiya, polidipsia. Комбинированная антиретровирусная терапия может также вызывать инсулинорезистентность, гипергликемию и гиперлактатемию. Комбинированная аитиретровирусная терапия с использованием ингибиторов протеазы ВИЧ-инфицированных пациентов может сопровождаться перераспределением жира в организме (lipodistrofia), которое проявляется утратой периферического и лицевого подкожного жира, aumento del numero di grasso intra-addominale e viscerale, гипертрофией молочных желез и скоплением жира в области задней поверхности шеи.
Dal sistema nervoso centrale e periferico: spesso-mal di testa; a volte – confusione, disorientamento, irritabilità, эмоциональная нестабильность, incubi, allarme, perifericheskaya neuropatia, gipesteziya, disturbi della memoria, parestesia, sonnolenza, tranzitornaya attacco ishemicheskaya.
Dal sistema digestivo: spesso – diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, costipazione; a volte – flatulenza, distensione addominale, bocca asciutta, dispepsia.
Sulla parte dell'organo dell'udito: иногда – головокружение.
Sistema cardiovascolare: infarto miocardico, tachicardia, ipertensione arteriosa.
Il sistema respiratorio: a volte – affanno, tosse, Ikotech.
Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: a volte – artralgia, dolore agli arti, mialgia, остеопения, osteoporosi. Pazienti, получающих ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, может повышаться уровень креатинкиназы, возникать миозит и редко – raʙdomioliz.
Dal sistema urinario: a volte – insufficienza renale acuta, nefrolitiasi, poliuria.
Sistema riproduttivo: иногда – гинекомастия. Le reazioni dermatologiche: a volte – lipoatrofia, notte sudore, eczema, alopecia, iperidrosi, rash maculopapulare. Reazioni allergiche: a volte – dermatite atopica, toksikodermiya, Dermatite droga; in alcuni casi – eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson.
Dai parametri di laboratorio: effetti collaterali 3 e 4 степени тяжести у пациентов, впервые получавших лечение комбинацией дарунавир/ритонавир – aumento TG (8.6%), amilazы (6.6%), colesterolo totale (4.9%), GGT (3.8%), aumento APTT (3.6%), повышение уровня липазы (3.5%), ORO (2.4%), ATTO (2.2%) и снижение числа лейкоцитов (6.4%), процентного содержания нейтрофилов (4.7%), общего абсолютного числа нейтрофилов (4.2%) и числа лимфоцитов (3.8%). Другие нарушения лабораторных показателей наблюдались менее чем у 2% pazienti. Altro: иногда – фолликулит, astenia, febbre, stanchezza, brividi, ipertermia, edema periferico.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.
У данной категории пациентов лечение комбинацией дарунавир/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменениями лабораторных показателей, по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С.
Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ. Пациентов с ВИЧ-инфекцией рекомендуется в рутинном порядке периодически обследовать на наличие инфекции вирусами гепатита.
Controindicazioni
Trattamento simultaneo con farmaci, клиренс которых в большой степени определяется CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (терапевтический индекс) – con astemizolo, terfenadina, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, preparativi, содержащими алкалоиды спорыньи (ergotamina, digidroergotamin, эргоновин и метилэргоновин);
Bambini e ragazzi sotto 18 anni;
Повышенная чувствительность к дарунавиру и другим компонентам препарата.
Usare con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, при аллергии на сульфонамиды.
Gravidanza e allattamento
Адекватных и строго контролируемых клининических исследований безопасности применения дарунавира при беременности не проводилось. Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, quando il beneficio atteso della terapia per la madre supera il potenziale rischio per il feto.
Sconosciuto, выделяется ли дарунавир с грудным молоком у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено наличия у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильносгь. Studi nei ratti hanno dimostrato, что дарунавир выделяется с грудным молоком.
Domanda di violazioni della funzionalità epatica
В настоящее время нет данных о применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории пациентов не определены. Данную комбинацию следует применять с осторожностью.
Domanda di violazioni della funzione renale
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.
Avvertenze
Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности. Имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для рекомендации дозы дарунавир/ритонавир взрослым пациентам, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, и детям.
Информация о лечении комбинацией
Дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо применять и при лечении таких пациентов препаратом дарунавир, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают сопутствующую терапию. Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 mg di ritonavir 2 volte / die. Суммарный эффект улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 mg) в комбинации со 100 mg di ritonavir 2 volte / die.
Quindi, препарат дарунавир необходимо принимать только в комбинации со 100 мг ритонавира с целью оптимизации фармакокинетики. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать. Таблетки дарунавир содержат желтый краситель “tramonto” (E110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции. Дарунавир содержит сульфонамидную группу.
По сводным клиническим данным, при приеме дарунавир были зафиксированы тяжелые случаи сыпи, включая многоформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях отмечалась лихорадка и подъем уровня печеночных трансаминаз.
При возникновении сыпи тяжелого течения, прием дарунавир необходимо прекратить. Пациенты с заболеваниями печени Дарунавир и ритонавир метаболизируются и элиминируются преимущественно печенью, поэтому у пациентов с нарушениями функции печени могут повышаться концентрации этих препаратов в плазме. В настоящее время нет данных о применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому не представляется возможным сформулировать конкретные рекомендации о дозах.
У пациентов с нарушениями функции печени комбинацию дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью. У пациентов с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может повышаться частота нарушений функции печени, и поэтому необходимо проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией дарунавир/ритонавир следует приостановить или полностью отменить.
Пациенты с заболеваниями почек Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма. Больные гемофилией Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы.
Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений. Giperglikemiâ
Pazienti, получающих антиретровирусную терапию, compresi gli inibitori della proteasi, descrivere i nuovi casi di diabete, Iperglicemia o peggioramento del diabete esistente. Alcuni di questi pazienti avevano grave iperglicemia e, in alcuni casi accompagnata da chetoacidosi. Molti pazienti presentavano comorbidità, alcuni dei quali hanno richiesto terapia con, contribuire allo sviluppo di diabete o iperglicemia.
Перераспределение жира и метаболические нарушения Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, nonché tra lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, come vecchiaia, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями.
При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.
Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. Gli esempi includono zitomegalovirusny pigmentosa, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, causata da Pneumocystis carinii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.
Overdose
Данные об острой передозировке при приеме препарата дарунавир в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавир в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено. Trattamento: antidoto spetsificheskiy sconosciuto.
При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах.
Interazioni con altri farmaci
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, cosa, a sua volta, может быть причиной их более сильного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочных эффектов. Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (малый терапевтический индекс).
К таким препаратам относятся астемизол, terfenadina, midazolam, triazolam, cisapride, пимозид и алкалоиды спорыньи (ad esempio,, ergotamina, digidroergotamin, эргоновин и метилэргоновин). Одновременное применение с другими антиретровирусными препаратами Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Диданозин Диданозин рекомендуется применять натощак, и поэтому его можно принимать за 1 ore prima o dopo 2 ч после приема комбинации дарунавир/ритонавир, которую принимают во время еды.
Tenofovir
Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат – 300 mg / giorno) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 mg/100 mg 2 volte / die) mostrato, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым.
При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме.
При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется. Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (zidovudina, zalьcitabin, эmtricitabin, stavudina, lamivudina e abacavir) выводятся преимущественно почками, поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Efavirenz
Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 mg/100 mg 2 volte / die) и эфавирезом (600 mg 1 ora / giorno). В присутствии зфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%.
D'altra parte, концентрация эфавиренза в плазме крови увеличилась на 21% при его одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, поэтому дарунавир/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.
Nevirapina
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 volte / die) и невирапином (200 mg 2 volte / die) mostrato, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина.
Contemporaneamente, при одновременном применении с комбинацией дарупавир/ритонавир концентрации невирапина в плазме увеличились на 27% (rispetto al controllo). Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.
Inibitori della proteasi
Ritonavir
В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 mg) e 100 mg di ritonavir 2 volte / die.
Da qui, препарат дарунавир необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира с целью улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира. Комбинация лопинавир/ритонавир Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 mg/100 mg 2 volte / die) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 volte / die) mostrato, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 mg) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 53%.
В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с дарунавиром независимо от приема небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Saquinavir
Исследование взаимодействия дарунавира (400 mg 2 volte / die), saquinavir (1000 mg 2 volte / die) и ритонавира (100 mg 2 volte / die) ha rivelato, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; d'altra parte, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с дарунавиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 volte / die) и атазанавиром (300 mg 1 ora / giorno) продемонстрировало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Indinavir
В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 volte / die) и индинавиром (800 mg 2 volte / die) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%.
При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 mg 2 volte / giorno 600 mg 2 volte / die.
Другие ингибиторы протеазы
До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, saquinavir, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Одновременное применение с другими препаратами Рифампицин является сильным индуктором изоферментов системы цитохрома P450.
Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата дарунавир. Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Iperico perforato), tk. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата дарунавир. Antiaritmici fondi (bepridil, лидокаин для системного применения, chinidina, Amiodarone).
Комбинация дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина и амиодарона, tk. в их метаболизме большую роль играет изофермент CYP3A4. Данные антиаритмики имеют малую терапевтическую широту, поэтому при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно усиление или пролонгирование терапевтических и побочных эффектов антиаритмиков. Комбинированную терапию перечисленными средствами рекомендуется проводить с осторожностью и, forse, под контролем концентраций в плазме крови.
Antykoahulyantы
Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме.
При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО. Anticonvulsivi (fenobarbital, fenitoina e carbamazepina).
Fenobarbital, фенитоин и карбамазепин являются индукторами ферментов системы цитохрома P450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, Di conseguenza,, уменьшение его терапевтического эффекта.
Calcio-antagonisti
Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (ad esempio,, Felodipine, Nifedipina, nikardipina) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир.
В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.
Claritromicina
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 volte / die) e claritromicina (500 mg 2 volte / die) ha rivelato, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.
Desametasone
Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, Di conseguenza,, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.
Флутиказона пропионат
При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации дарунавир/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Целесообразно применять препараты, альтернативные флутиказона пропионату, soprattutto quando la terapia a lungo termine. Препараты из группы статинов В метаболизме статинов, таких как симвастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Considerando questo, не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с симвастатином или ловастатином из-за повышения риска развития миопатии, inclusa la rabdomiolisi. Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 mg 1 ora / giorno) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 mg/100 mg 2 volte / die) ha rivelato, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% sotto, чем при монотерапии аторвастатином (40 mg 1 ora / giorno).
Se necessario, si consiglia l'uso simultaneo di atorvastatina e una combinazione di darunavir / ritonavir di iniziare con una dose di atorvastatina 10 mg 1 ora / giorno. Poi si può aumentare gradualmente la dose di atorvastatina, concentrandosi su l'effetto clinico della terapia. Combinazione darunavir / ritonavir (600 mg/100 mg 2 volte / die) aumentato la concentrazione della pravastatina nel plasma dopo somministrazione di una singola dose di farmaco (40 mg) di 80%, ma in alcuni pazienti. Attualmente, il significato clinico di questa interazione è sconosciuto. До получения дополнительной информации об этом взаимодействии и его механизмах не рекомендуется применять правастатин одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Антагонисты гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторы протонового насоса.
Применение омепразола (20 mg 1 ora / giorno) или ранитидиниа (150 mg 2 volte / die) одновременно с комбинацией дарунанир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 volte/giorno) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Considerando questo, комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.
Immunosoppressiva (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)
Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме. Ketoconazolo, итраконазол и вориконазол Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме.
D'altra parte, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола, итраконазола и вориконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 mg 2 volte / die) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 volte / die), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% e 42% rispettivamente.
При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 mg. В метаболизме вориконазола помимо CYP3A4 участвуют и другие ферменты, ma, Ciò nonostante, при применении вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир следует учитывать возможность повышения концентрации этого препарата в плазме.
Metadone
В случае применения метадона одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир необходимо проводить мониторинг состояния пациентов для выявления синдрома отмены, свойственного опиатам, поскольку ритонавир индуцирует метаболизм метадона и снижает его концентрацию в плазме. В таких ситуациях можно повышать дозы метадона, исходя из его терапевтического эффекта. Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства Концентрация этинилэстрадиола в плазме может снижаться в результате индукции его метаболизма ритонавиром.
При применении эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир следует использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции. Ингибиторы ФДЭ типа 5 В одном из исследований изучали концентрации сильденафила после приема одной дозы этого препарата (100 mg), а также после приема 25 мг сильденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 volte / die). Концентрации сильденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ типа 5 и комбинации дарунавир/ритонавир.
При необходимости применения дарунавира и ритонавира одновременно с сильденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза сильденафила не должна превышать 25 mg per 48 no, разовая доза варденафила не должна быть более 2.5 mg per 72 no, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 mg per 72 no.
Rifabutina
Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов системы цитохрома P450. Previsto, что применение рифабутина одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир должно вызывать повышение концентраций в плазме рифабутина и снижение концентраций дарунавира. В случае необходимости применять рифабутин одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется принимать рифабутин в дозе 150 mg 1 раз в двое суток.
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
Исследование взаимодействия между пароксетином (20 mg 1 ora / giorno) или сертралином (50 mg 1 ora / giorno) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg/100 mg 2 volte / die) ha rivelato, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина.
D'altra parte, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% e 39% rispettivamente. При необходимости одновременного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, на основании клинической оценки антидепрессивного действия.
Inoltre, pazienti, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.
