ДАКОГЕН

Materiale attivo: Decitabine
Quando ATH: L01B
CCF: Farmaco antitumorale. Antimetaʙolit
ICD-10 codici (testimonianza): D46
Quando CSF: 22.02.03
Fabbricante: JOHNSON & JOHNSON LTD (Russia)

FARMACEUTICO FORM, COMPOSIZIONE E IMBALLAGGIO

Valium per soluzione per infusione в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

Eccipienti: Potassio fosfato monobasico, Idrossido di sodio.

Bottiglie di volume di vetro incolore 20 ml (1) – confezioni di cartone.

Azione farmacologica

Farmaco antitumorale, antimetaʙolit. Decitabine – nucleosidico naturale analogico 2′-deossicitidina, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. E 'stato dimostrato, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Demetilazione DNA ripristina espressione del gene. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, Può essere espresso nell'induzione differenziazione, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, quando la cellula esce dal ciclo di sintesi del DNA e ciclo cellulare indotta isolamento e blocco mitotico.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, sollievo risposte immunitarie, L'induzione di apoptosi, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Decitabina agisce nella fase S del ciclo cellulare. Le cellule da solo dovrebbe raggiungere fase S, per mostrare il massimo effetto di decitabine.

Farmacocinetica

Assorbimento

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² durante 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средняя C_max nel plasma è 0.459±0.100 мкг/мл, l'AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 o 30 mg / m²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

Distribuzione

v_D децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Metabolismo

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Studi metabolici in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Detrazione

Di Meno 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² durante 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Среднее T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Testimonianza

— миелодиспластический синдром всех типов.

Dosaggio regime

Первый цикл лечения

La dose raccomandata è di 15 mg / m² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h per 3 giorni. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 settimane. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, come terapeutico effetto persiste.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Se il recupero dei parametri ematologici (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Sun., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

— для восстановления требуется более 6, ma meno di 8 Sun.: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Sun., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² ogni 8 no (33 mg / m²/d, Dose kursovaya – 99 mg / m²);

— для восстановления требуется более 8, ma meno di 10 Sun.: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Sun., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² ogni 8 no (33 mg / m²/d, Dose kursovaya – 99 mg / m²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, a seconda delle indicazioni cliniche.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) содержание сывороточного креатинина >177 mmol / l; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) infezione acuta, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

I pazienti anziani препарат назначают в той же дозе, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.

В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% cloruro di sodio, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, di 15 мин после этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% cloruro di sodio, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Effetto collaterale

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 fase, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 fase. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Tavola. Gli effetti collaterali più frequenti, наблюдавшиеся у ≥ 10% pazienti, получавших Дакоген во 2 e 3 фазах клинических исследований

Controindicazioni

- Gravidanza;

- Allattamento;

— повышенная чувствительность к децитабину.

DA cautela применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Gravidanza e allattamento

Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (l'allattamento al seno).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

Le donne in età riproduttiva в период лечения Дакогеном, e партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, e, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.

В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, significativa riduzione degli spermatozoi, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

Sconosciuto, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, Se necessario, l'uso durante l'allattamento dovrebbe decidere la questione della cessazione dell'allattamento al seno.

Avvertenze

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / l, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / l.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, necessario monitorare gli effetti terapeutici e tossici, но по возможности реже, ad esempio,, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Utilizzare in Pediatria

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Overdose

Sintomi: введение препарата в высоких дозах (ad esempio,, 300 mg / m²/ giornaliera per 3 giorni, циклами по 6 settimane) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Pazienti, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Trattamento: Non esiste un antidoto specifico. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Interazioni con altri farmaci

Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, tk. K_m (Costante Michaelis) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.

Si può prevedere, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Conosciuto, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ l) e complicanze tromboemboliche, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/l) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

Condizioni di fornitura di farmacie

Il farmaco viene rilasciato sotto la prescrizione.

Condizioni e termini

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Data di scadenza - 3 anno.