Kaspofungin
Quando ATH:
J02AX04
Caratteristica.
Composti lipopeptide semisintetico (exinokandin), sintetizzato dal prodotto della fermentazione Gravel lozoyensis. Caspofungin acetato - igroscopico bianco o la polvere quasi bianca; facilmente solubile in acqua, metanolo, leggermente solubile in etanolo; pH di soluzioni acquose di acetato di caspofungin è circa 6,6; peso molecolare 1213,41.
Azione farmacologica.
Antifungini.
Applicazione.
La terapia empirica in pazienti con neutropenia febbrile in sospetta infezione fungina, candidiasi invasiva (incl. kandidemija) nei pazienti con neutropenia o senza, aspergillosi invasiva (pazienti, refrattario ad altre terapie o neperenosyaschih), candidosi esofagea, candidiasi orofaringea.
Controindicazioni.
Ipersensibilità.
Si applicano restrizioni.
La combinazione con ciclosporina, insufficienza epatica moderata (da 7 a 9 punti sul Child-Pugh), Minore 18 anni (la sicurezza e l'efficacia nei bambini non hanno individuato).
Gravidanza e allattamento.
Animali (ratti, Conigli) caspofungin attraversa la barriera placentare ed è determinato dai feti plasmatici di animali gravidi. E 'dimostrato di essere embriotossico nei ratti e conigli (incl. ossificazione incompleta del cranio e del tronco, aumentando la frequenza di occorrenza di costole cervicali nei ratti). Nei conigli, c'era aumento della frequenza di ossificazione incompleta di astragalo / calcagno. Caspofungin anche causato un aumento del riassorbimento in ratti e conigli, e periimplantatsionnye perdita di ratti. Questi effetti sono stati osservati a dosi, esposizione causando, simile a quella dei pazienti, dosato 70 mg.
L'esperienza clinica nell'utilizzo del farmaco in donne in gravidanza non è, sono stati condotti studi adeguati e ben controllati. Caspofungin non deve essere somministrato a donne in gravidanza, salvo casi, quando l'uso del farmaco è essenziale.
Categoria azioni comportano FDA - C. (Lo studio della riproduzione negli animali ha rivelato effetti negativi sul feto, e studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza non hanno tenuto, Tuttavia, i benefici potenziali, associato a farmaci in gravidanza, può giustificare l'uso, nonostante il possibile rischio.)
Se necessario, l'appuntamento durante l'allattamento deve smettere di allattare (caspofungin penetra nel latte di ratti in allattamento, dati sulla penetrazione del latte materno di una donna).
Effetti collaterali.
Sintomi istamina mediata segnalati, come eruzioni cutanee (≥2%), gonfiore del viso, prurito, sentendo il calore, broncospasmo; casi di anafilassi noto dopo la somministrazione di caspofungin.
Negli studi clinici durante la terapia empirica in pazienti con neutropenia febbrile (randomizzato, in doppio cieco, n = 564), ricezione caspofungin acetato 50 mg / giorno dopo la dose di carico 70 mg (in 73 pazienti, la dose è stata aumentata a 70 mg / giorno), Effetti collaterali sono stati osservati in 39% pazienti. In 5% pazienti hanno interrotto la terapia a causa di effetti avversi.
Dal tubo digerente: ≥2% - nausea, vomito, diarrea, aumento degli enzimi epatici (IS, ORO, Fosfatasi alcalina), aumentando la concentrazione di bilirubina diretta e totale; dolore addominale (1,4%).
Con il sistema genito-urinario: aumento della creatinina sierica (1,2%).
Sistema cardio-vascolare e di sangue (emopoiesi, emostasi): arrossamento del viso (1,8%), tachicardia (1,4%), aumento della pressione sanguigna (1,1%).
Reazioni allergiche: ≥2% - eruzioni cutanee.
Altro: ≥2% - brividi, ipertermia, aumento della sudorazione, mal di testa, affanno, kaliopenia, gipomagniemiya; mal di schiena (0,7%), tachipnea (0,4%).
In un doppio cieco randomizzato di fase III in pazienti con candidiasi invasiva (n = 114), ricezione caspofungin acetato 50 mg / giorno dopo la dose di carico 70 mg, Effetti collaterali sono stati osservati in 28,9% casi.
Dal tubo digerente: ≥2% - diarrea, vomito, aumento degli enzimi epatici (ORO, Fosfatasi alcalina), aumentando la concentrazione di bilirubina diretta e totale; nausea (1,8%), itterizia (0,9%), aumento della AST (1,9%), aumento della azotemia (1,9%).
Con il sistema genito-urinario: ≥2% - aumento della creatinina sierica; insufficienza renale (0,9%).
Sistema cardio-vascolare e di sangue (emopoiesi, emostasi): ≥2% - flebiti / tromboflebite; tachicardia (1,8%), aumento della pressione sanguigna (1,8%), gipotenziya (0,9%), anemia (diminuzione dell'emoglobina - 0,9% e dell'ematocrito - 0,9%).
Reazioni allergiche: eruzione cutanea (0,9%).
Altro: ≥2% - brividi, ipertermia; tremore (1,8%), livelli sierici di potassio aumentare / diminuire (9,9/0,9%), Sudorazione (0,9%).
La sicurezza e l'efficacia di caspofungin acetato in pazienti con esofagea e / o candidosi orofaringea è stata valutata in diversi studi.
In studi clinici controllati in pazienti con esofagea e / o candidosi orofaringea, ricezione caspofungin acetato 50 mg / giorno (Studio di Fase III, n = 83) o 50/70 mg / giorno (studio di fase II, n = 80/65), Sono stati rilevati i seguenti effetti indesiderati.
Dal tubo digerente: ≥2% - dolori addominali, nausea, diarrea, vomito, aumento degli enzimi epatici (ORO, IS, Fosfatasi alcalina), ipoalbuminemia.
Sistema cardio-vascolare e di sangue (emopoiesi, emostasi): ≥2% - Anemia (diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito).
Reazioni allergiche: arrossamento e l'eritema (1,2-1,5%).
Altro: ≥2% - brividi, ipertermia, complicazioni venose postinfuzionnye, flebit / tromboflebit, mal di testa, ipoalbuminemia, kaliopenia; Si è anche notato (a ritmi diversi nei vari studi) cambiamenti nei parametri di laboratorio, incl. aumentando la concentrazione di bilirubina diretta, ipocalcemia, aumento della azotemia, aumento della creatinina sierica, ipoproteinemia, eozinofilija, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, aumento tromboplastina parziale e PV, leucocituria, proteinuria.
Nello studio in aperto in pazienti con aspergillosi invasiva (n = 69), ricezione caspofungin acetato (1 giorno 70 mg / giorno, poi 50 mg / giorno), I seguenti effetti indesiderati osservati: 2,9% - Ipertermia, complicazioni venose postinfuzionnye, nausea, vomito, arrossamento del viso, aumento della AP, kaliopenia; eozinofilija (3,2%), aumento delle proteine urinarie (4,2%), mikrogematuriâ (2,2%); raramente osservato edema polmonare, sindrome da distress respiratorio, e infiltrati radiografici.
Nel periodo post-marketing sono stati caratterizzati da i seguenti eventi avversi:
Dal tubo digerente: Rari casi di disfunzione epatica clinicamente significativa.
Sistema cardiovascolare: edema periferico.
Altro: ipercalcemia.
Cooperazione.
Acetato Caspofungin non è un inibitore di un enzima del citocromo P450 (CYP), e non è un induttore del metabolismo di altri farmaci, опосредованного CYP3A4. Caspofungin non è un substrato per gli enzimi P-glicoproteina e rappresenta un buon substrato per gli enzimi del citocromo P450.
La farmacocinetica caspofungin non influenzano itraconazolo, Amfotericina B, Micofenolato Mofetile, Nelfinavir, tacrolimus. Caspofungin non ha alcun effetto sui parametri farmacocinetici di itraconazolo, Amfotericina B, rifampicina, o metabolita attivo del micofenolato mofetile.
Caspofungin riduce il tasso di concentrazione di 12 ore (C12 no) nella risurrezione di tacrolimus 26%. Pazienti, ricevere entrambi i farmaci, Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione di tacrolimus nel sangue e, se necessario, correzione del dosaggio.
Con l'uso simultaneo di caspofungin e ciclosporina possibile transitoria (scompare dopo sospensione del farmaco) aumentando la concentrazione di AST e ALT (non più, di 3 volte rispetto al limite superiore della norma), così come aumento dell'AUC di circa caspofungin 35% senza modificare la concentrazione di ciclosporina. La nomina congiunta di questi farmaci (fino a 290 d) Non ci sono stati eventi avversi gravi dal fegato. La co-somministrazione di caspofungin e ciclosporina può essere giustificato, se i potenziali benefici di un tale scopo maggiore del rischio potenziale.
Rifampicina può o accelerare, e rallentare la distribuzione di caspofungin. La nomina congiunta di rifampicina e caspofungin per 14 giorni osservato transitorio aumento della concentrazione plasmatica di caspofungin nel 1 ° giorno (della AUC di circa 60%). Allo stesso tempo, questo effetto non è stato osservato inibendo, quando l'appuntamento ha avuto luogo contro caspofungin detenute per 14 giorni di monoterapia con rifampicina, allo stesso tempo sullo sfondo dell'effetto induttore sostenibile rifampicina notato una lieve riduzione della AUC e concentrazione di caspofungin dal termine dell'infusione, una concentrazione soglia - circa 30%.
L'uso concomitante di caspofungin con gli induttori della clearance della droga (efavirenz, Nevirapina, fenitoina, Desametasone, Carbamazepina) può risultare in una riduzione clinicamente significativa della concentrazione di caspofungin. I dati disponibili suggeriscono che, quello indotto da questi farmaci diminuire la concentrazione di caspofungin accadendo presto dovuta all'accelerazione dell'eliminazione, piuttosto che il metabolismo. Pertanto, l'uso concomitante di caspofungin con efavirenz, nelfinavirom, nevirapina, rifampicina, deksametazonom, fenitoina o carbamazepina dovrebbero prendere in considerazione la possibilità di aumentare la dose giornaliera di caspofungin a quotidiano 70 mg.
Overdose.
I dati sul no overdose. Negli studi clinici, è stato ben tollerato la dose massima testata - una singola dose di una volta 210 mg (6 Volontari sani). È stato anche dimostrato buona tollerabilità quando somministrato ad una dose giornaliera di 100 mg per 21 giorno (15 Volontari sani). In overdose caspofungin dialisi non viene effettuata.
Dosaggio e amministrazione.
B /, per lenta I / Infusion (≥1) 1 una volta al giorno. Se la terapia empirica, adulto: 1 giorno dose somministrata singolo carico 70 mg, nei giorni 2 ° e successivi - on 50 mg al giorno. La durata dipende dalla efficacia clinica e microbiologica. La terapia empirica deve essere effettuata alla piena risoluzione di neutropenia. Alla conferma di una infezione fungina, i pazienti devono ricevere il farmaco almeno 14 Notti, la terapia farmacologica deve essere continuata per almeno 7 Il giorno dopo la scomparsa delle manifestazioni cliniche come una infezione fungina, e neutropenia. Forse un aumento della dose giornaliera di 70 mg, se la dose 50 mg è stato ben tollerato, ma non dà l'effetto clinico desiderato.
