Bevacizumab

Quando ATH:
L01XC07

Caratteristica.

Bevacizumab - rekombinantnыe giperhimernыe (umanizzato, vicino alla umana) anticorpi IgG1 monoklonalynыe, che selettivamente legare e di inibire attività biologica del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) in vitro e in vivo. Bevacizumab contenente regioni di supporto umane con la complementarità che determina regioni del giperhimernogo anticorpo murino, che si legano al VEGF. Bevacizumab è prodotto dalla tecnologia del DNA ricombinante in un sistema per l'espressione di, presentato da ovaio di criceto cinese.

Liquido trasparente o lievemente opalescente, marrone incolore o luce. Il peso molecolare di circa 149 kDa.

Azione farmacologica.
Antitumorale.

Applicazione.

Cancro Metastaticheskiy kolorektalynыy: come terapia di prima linea in combinazione con la chemioterapia a base di derivati ​​di fluoropirimidina.

Controindicazioni.

Ipersensibilità, Metastasi al SNC, insufficienza renale e / o del fegato, infanzia (sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti, e nei pazienti con insufficienza renale e / o epatica non è stato studiato).

Si applicano restrizioni.

Ipertensione arteriosa, tromboembolia arteriosa, più vecchio di 65 anni; la guarigione delle ferite, emorragia, perforazione del tratto gastrointestinale.

Gravidanza e allattamento.

Gli studi sugli animali (Conigli) mostrato, che le dosi bevacizumab, vicino alla dose per l'uomo (in termini di mg / kg), Ha mostrato teratogeno. Gli effetti osservati inclusi: la riduzione del peso corporeo e feti di sesso femminile, numeri aumento rezorbtsiy fetalynыh, aumento della frequenza di danni specifica e scheletrico al feto. Gli effetti collaterali dei feti è stata osservata a tutti i dosaggi testati.

L'angiogenesi è un passo importante nello sviluppo del feto e l'inibizione dell'angiogenesi dovuto all'introduzione di bevacizumab mostrato effetti negativi sulla gravidanza.

L'uso di bevacizumab in donne e le donne incinte, non utilizzare adeguati metodi contraccettivi, forse, se l'effetto della terapia superano i potenziali rischi per il feto. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza non hanno ricoperto.

Pazienti, trattamento prekrativshie bevatsizumabom, sono incaricati della sua esposizione prolungata dopo la terapia (T_1/2 di 20 giorni) e possibili effetti sullo sviluppo del feto. Uomini e donne in età fertile durante il trattamento con bevacizumab e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili.

Categoria azioni comportano FDA - C. (Lo studio della riproduzione negli animali ha rivelato effetti negativi sul feto, e studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza non hanno tenuto, Tuttavia, i benefici potenziali, associato a farmaci in gravidanza, può giustificare l'uso, nonostante il possibile rischio.)

Sconosciuto, se il bevacizumab sia escreto nel latte materno di donne. Come IgG1 umana viene escreto nel latte materno, potenziali di assorbimento e di eventuali effetti negativi sul feto dopo l'iniezione. L'allattamento al seno non è raccomandato per almeno 6 mesi dopo la fine di bevacizumab.

Effetti collaterali.

I più gravi effetti collaterali, osservata in pazienti, bevacizumab: perforazione del tratto gastrointestinale, difficoltà nella guarigione delle ferite, emorragia, tromboembolia arteriosa, crisi gipertenzivnye, Sindrome reversibili leykoentsefalopatichesky, neutropenia e infezioni, Sindrome nevrotica, insufficienza cardiaca congestizia (cm. Precauzioni).

Pazienti, bevacizumab, il più comunemente osservato: astenia, il dolore di localizzazione diversa, incl. abdominalьnaя, mal di testa, ipertensione arteriosa, diarrea, nausea, vomito, anoressia, stomatite, costipazione, infezione del tratto respiratorio superiore, sangue dal naso, dispnea, dermatite esfoliativa, proteinuria.

I seguenti dati sono stati ottenuti dal trattamento con bevacizumab 1529 pazienti, Compreso 665 pazienti, ottenere per almeno 6 Mesi, e 199 pazienti, ottenere per almeno 1 anno. Gli studi condotti nel bevacizumab placebo- e le prove con controllo attivo (n = 501 e n = 1028, rispettivamente,).

Perforazione del tratto gastrointestinale. L'incidenza di perforazione gastrointestinale negli studi era 0-3,7%. La frequenza di perforazione gastrointestinale, in alcuni casi fatali, nei pazienti con mCRC con bevacizumab o bevacizumab in combinazione con chemioterapia è stato 2,4% rispetto a 0,3% pazienti, chemioterapia da sola.

La difficoltà nella guarigione delle ferite. Incidenza di complicanze post-operatorie, e / o emorragia è stata più elevata nei pazienti con EGFR con la terapia con bevacizumab, rispetto ai pazienti, chemioterapia.

Emorragia. Emorragia grave o fatale, incl. emottisi, sanguinamento nel tratto gastrointestinale, gematemezis, CNS emorragia, sangue dal naso, sanguinamento vaginale - incontrati in 5 volte più probabilità nei pazienti, bevacizumab, rispetto ai pazienti, chemioterapia da sola.

Complicanze emorragiche di 3-5 gradi, in conformità con i criteri generali di tossicità del National Cancer Institute (I criteri del National Cancer Institute Common Toxicity - NCI-CTC), osservata in 4,7% pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (Tumori NSCLC) e 5,2% pazienti con mCRC, poluchavshimi bevacizumab, rispetto a 1,1% e 0,7% nei gruppi di controllo.

La frequenza di epistassi era più alta (35% contro 10%) pazienti, bevacizumab in combinazione con IFL, rispetto ai pazienti, chemioterapia da sola IFL e placebo. Questi erano lievi o sanguinamento gravità srednevyrazhennoy (laurea 1) ed erano senza intervento medico. Inoltre, anche facile- o srednevyrazhennymi erano emorragia gastrointestinale (24% contro 6%), sanguinamento delle gengive (2/0%) e sanguinamento vaginale (4/2%).

Tromboembolia arteriosa Ho osservato in 3% casi di pazienti con NSCLC in terapia di combinazione carboplatino più bevacizumab (3,0%) rispetto ai pazienti, ricevuto solo Carboplatino (1,4%). Cinque morti erano in pazienti, trattati con carboplatino più bevacizumab, e uno - in pazienti, ricevuto solo Carboplatino. Questi dati relativi al rischio aumentato di tromboembolia arteriosa bevacizumab nel trattamento di pazienti con NSCLC sono coerenti con i dati nel trattamento di pazienti con mCRC.

La tromboembolia venosa. La frequenza di complicanze tromboemboliche venose grado 3-4 (secondo NCI-CTC) era più alta nei pazienti con EGFR in NSCLC e bevacizumab in combinazione con chemioterapia, rispetto ai pazienti, chemioterapia da sola. Inoltre, nei pazienti con mCRC rischio di complicanze tromboemboliche secondari è stata anche aumentata nei pazienti, ricevere bevacizumab e chemioterapia.

Ipertensione arteriosa. Nei pazienti con mCRC, bevacizumab, vi è stato un aumento dell'incidenza di ipertensione (DA>150/100 mm Hg. Art.), incl. ipertensione grave (DA>200/110 mm Hg. Art.), rispetto ai pazienti, chemioterapia da sola. Tra i pazienti con grave ipertensione in 51% Valori Dad, superiore 110 mm Hg. Art., Essi sono stati associati con SBP meno 200 mm Hg. Articolo. La frequenza di ipertensione 3 e 4 gradi (secondo NCI-CTC) per tutte le sperimentazioni cliniche del bevacizumab è stata 8-18%.

Neutropenia e infezioni. Nel gruppo di pazienti, bevacizumab in combinazione con IFL, rispetto al gruppo di pazienti, IFL sola chemioterapia, l'incidenza di neutropenia era superiore. Così, In uno studio in pazienti con neutropenia EGFR 3 e 4 gradi (secondo la NC-CTC) era 21% pazienti, bevacizumab in combinazione con IFL, mentre con la chemioterapia IFL - 14%. In uno studio in pazienti con NSCLC incidenza della neutropenia 4 laurea in pazienti, trattati con carboplatino più bevacizumab, uguale 26,2%, pazienti, ricevuto solo Carboplatino - 17,2%; incidenza di neutropenia febbrile è stata anche aumentata nel gruppo, carboplatino + bevacizumab poluchavshey (5,4% contro 1,8%). È stato registrato 19 casi (4,5%) infezione neutropenica durante la neutropenia 3 e 4 laurea in terapia con carboplatino più bevacizumab, tre dei quali sono stati letali (Solo durante la terapia con carboplatino - 9 casi (2%), morti erano). Durante la prima 6 cicli di trattamento tasso di infezioni gravi, Compreso, come la polmonite, neutropenia febbrile, infezioni da catetere, era più alta nei pazienti, trattati con carboplatino più bevacizumab: queste infezioni sono state osservate in 58 pazienti (13,6%), Mentre nel gruppo di pazienti, trattati con carboplatino, È stato notato 29 casi (6,6%).

Sindrome di lejkoèncefalopatičeskij reversibile osservate negli studi clinici con frequenza <0,1%, così come negli studi di postmarketingovyh. Possibili disturbi neurologici (incl. mal di testa, sequestri, letargo, confusione, cecità, altre disabilità), grado di ipertensione moderata o grave. Per confermare la presenza della sindrome deve essere leykoentsefalopaticheskogo MRI. L'insorgenza della sindrome sintomi leykoentsefalopaticheskogo stato osservato nel periodo 16 h per 1 un anno dopo l'inizio della terapia bevacizumabom. Nel caso di questa sindrome terapia bevacizumabom deve interrompere e avviare la correzione dell'ipertensione (Se è presente). I sintomi di solito si risolvono nel giro di pochi giorni, sebbene in alcuni pazienti le conseguenze possono essere.

Proteinuria. La frequenza e la gravità della proteinuria sono stati aumentati nei pazienti, bevacizumab, rispetto al controllo. Proteinuria 3 e 4 misura secondo il NCI-CTC (>3,5 g / giorno) in un contesto che coinvolge bevacizumab ammontava a 3%.

Durante gli studi clinici è stato assegnato la sindrome nefrotica sette di 1459 pazienti (0,5%). Un paziente è morto, una dialisi richiesto. Tre pazienti la gravità della proteinuria in diminuzione pochi mesi dopo il sollevamento che coinvolge bevacizumab. Nessuno di questi pazienti dopo cessazione di livello bevacizumabom giornaliera di terapia dell'enfasi di proteine nelle urine non è normalizzato.

Sicurezza bevacizumabom la continuazione del trattamento in pazienti con il mezzo- e sil′novyražennoj non era proteinuria. Nella ricerca più clinica bevacizumabom terapia è stata interrotta quando la proteina livello ≥ 2 g/d e ripresa quando proteinuria <2 g / giorno.

Sono stati segnalati eventi avversi fatali in 2,8% pazienti, IFL sola chemioterapia, e 2,6% pazienti, bevacizumab in combinazione con IFL. Gli eventi avversi, che ha portato alla cancellazione del trattamento, sono stati segnalati in 7,1% pazienti, che ricevono la chemioterapia e IPP RAS 8,7% pazienti, ricevente bevacizumabom di terapia di combinazione e IPP RAS.

In uno studio in pazienti con carcinoma metastatico del colon e del retto sono clinicamente significativa tossicità (secondo NCI-CTC) 3 o 4 gradi è stata osservata presso il 74% pazienti dal gruppo RAS IPP (n = 396) e 87% pazienti dal gruppo, trattati con bevacizumab in combinazione con IPP RAS (n = 392).

Reazioni avverse di qualsiasi grado di gravità, incontrate in pazienti, trattati con bevacizumab in combinazione con IPP RAS o 5-Fu/leucovorin incluso (tra parentesi indicano la frequenza di effetti collaterali 3 e 4 così pesante e vita, osservata nel ≥2% dei casi con bevacizumab in combinazione con IFL):

Sistema cardio-vascolare e di sangue (emopoiesi, emostasi): ipertensione arteriosa (12%), ipotensione, trombosi venosa profonda (9%), complicanze trombotiche addominali (3%), tromboembolia arteriosa (compreso l'infarto miocardico, corsa, attacco ischemico transitorio e altri embolia arteriosa), insufficienza cardiaca congestizia, leucopenia (7%), neutropenia (21%), trombocitopenia, anemia.

Dal tubo digerente: diarrea (34%), costipazione (4%), dolore addominale (8%), vomito, anoressia, stomatite, dispepsia, perforazione del tratto gastrointestinale, perdita di peso, bocca asciutta, colite, sanguinamento rettale, destra krovotochivosty.

Dal sistema respiratorio: infezione del tratto respiratorio superiore, sangue dal naso, affanno, alterazione della voce, rinite.

Per la pelle: alopecia, xerosi, dermatite esfoliativa, livor.

Dal sistema nervoso e gli organi sensoriali: mal di testa, vertigini, ischemia cerebrovascolare, violazione della funzione visiva, disgeusia.

Altro: astenia (10%), dolore (8%), sincope (3%), ascesso, sepsi, febbre, sanguinamento vaginale; Reazioni locali (dolore al sito di iniezione).

Violazioni di indicatori da laboratorio: violazioni dei parametri di laboratorio 3 e 4 gradi, osservata in pazienti, ricevere bevacizumab con o senza chemioterapia — proteinuria, kaliopenia, iperkaliemia, giponatriemiya, gipofosfatemiя, Iperglicemia e aumento dei livelli di sangue ALP.

Cooperazione.

Studi di interazione farmacologica con altri mezzi di protivoopujolevami non ritenuti. Nei pazienti con mCRC, bevacizumab in combinazione con IFL, aumento osservato nella concentrazione dell'irinotekana di metabolita attivo SN38 su 33%, rispetto ai pazienti, ricevere solo IPP RAS (Livelli di SN38 aumentano la comunicazione con la reception che coinvolgono bevacizumab non è installato). Pazienti, trattati IPP RAS + bevacizumab, osservato un aumento nella frequenza di tali fenomeni indesiderati, come diarrea e leucopenia (reazioni avverse note di irinotecan), così come la riduzione più frequenti irinotecan dosi. Con lo sviluppo di diarrea grave, leucopenia o neutropenia durante la terapia di combinazione con irinotecan e bevacizumabom, una irinotekana dose di correzione.

I dati esistenti suggeriscono, che bevacizumab non influisce sulla farmacocinetica fluorouracile, carboplatino, paclitaxel e doxorubicina.

Se l'uso concomitante di warfarin (Trattamento della trombosi venosa) e che coinvolgono Bevacizumab per aumentare la frequenza di grave sanguinamento non è contrassegnato..

Farmatsevticeski soluzioni incompatibili di destrosio.

Overdose.

Sintomi: aumento degli effetti collaterali. Quando si assegnano coinvolgendo bevacizumab in dose massima 20 mg/kg/in diversi pazienti hanno notato sintomi dell'emicrania severa. Antidoto Spetsificheskiy sconosciuto.

Trattamento: sintomatico.

Dosaggio e amministrazione.

Solo / Gocciolamento; introducendo la droga/in struino non può essere!

Il regime di dosaggio standard: 5 mg / kg, come in/in infusione, protractedly, una volta ogni 14 giorni. Dose iniziale somministrata durante il 90 minuti dopo chemioterapia, le dosi successive possono essere somministrate prima o dopo la chemioterapia. Con buona resistenza alla prima infusione, la seconda introduzione possa essere condotte 60 m, tutte le infusioni successive possono essere eseguite durante 30 miniere di fornito seconda infusione di buona resistenza.

Sconsigliata la dose più bassa che coinvolgono bevacizumab a causa di eventi avversi. Se le cure necessarie bevacizumabom dovrebbe essere completamente o sospendere.

Precauzioni.

Bevacizumabom trattamento può essere effettuato solo sotto la supervisione di un medico, con esperienza di terapia antitumorale.

Perforazione del tratto gastrointestinale. In pazienti con tumore metastatico del colon o del retto nel trattamento di bevacizumabom in combinazione con la chemioterapia, c'è un aumentato rischio di perforazione dell'apparato digerente. Sperimentato gravi casi di perforazione dell'intestino con infiammazione intra-addominale, incl. e fatale. Nonostante il fatto che l'infiammazione intra-addominale di nesso di causalità, a seguito di ulcere allo stomaco, Necrosi Tumorale, diverticolo o colite, con ricezione bevacizumab non è stata stabilita, occorre prestare cautela nel trattamento di pazienti bevacizumabom con segni di infiammazione intra-addominale. Con lo sviluppo di bevacizumabom perforazione di trattamento deve essere interrotto.

La difficoltà nella guarigione delle ferite. Bevacizumab poteva influenzare negativamente la guarigione della ferita. Bevacizumabom trattamento non dovrebbe cominciare per almeno 28 giorni dopo l'intervento chirurgico o fino a completa guarigione delle ferite chirurgiche. Con lo sviluppo di complicanze durante il trattamento, associato a guarire le ferite, bevacizumab dovrebbe annullare temporaneamente fino a complete guarigione delle ferite. Ricevimento, coinvolgendo anche il bevacizumab bisogno temporaneamente interrompere in caso di intervento chirurgico facoltativo.

Emorragia. In pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto il trattamento ha aumentato il rischio di sanguinamento, associata con il tumore. Se il sanguinamento si è verificato durante il trattamento 3 o 4 gravità, bevacizumab dovrebbe essere abolito.

Nei pazienti con diatesi emorragica congenita, la coagulopatia acquisita o ricevere una dose piena di anticoagulanti sopra embolia, prima di assegnare la cautela che coinvolgono bevacizumab.

In pazienti con NSCLC (Quando carcinoma a cellule squamose o posizione centrale vicino la grande adiacente al tumore vasi sanguigni), bevacizumab, registrati 6 sanguinamento grave, 4 di cui erano letali. Lo spurgo ha accaduto improvvisamente e trapelato dal tipo di emottisi massiva. In cinque casi, è stato preceduto dalla formazione di caverne e/o di necrosi del tumore. Raramente sono stati visti sanguinamento e altri tipi di tumori (tumore epatico con lesioni metastatiche del sistema nervoso centrale, Cosce di sarcoma con necrosi).

Tromboembolia arteriosa nella storia o età 65 anni sono associati a un aumentato rischio di tromboembolia arteriosa durante il trattamento bevacizumabom. Quando il trattamento di tali pazienti deve esercitare cautela. Quando deve fermarsi un'embolia arteriosa terapia bevacizumabom.

Ipertensione arteriosa. Pazienti, bevacizumab, vi è stato un aumento dell'incidenza di ipertensione. Dati di sicurezza clinica suggeriscono, che l'incidenza di ipertensione non dipende la dose che coinvolgono bevacizumab. Nessuna informazione sull'impatto di coinvolgere bevacizumab durante l'inizio del trattamento in pazienti con ipertensione arteriosa non controllata. Nel nominare i pazienti che coinvolgono bevacizumab attenzione e continuamente il monitor d.c..

Nei pazienti con ipertensione, che richiedono la terapia farmacologica, È consigliabile che è arrestare temporaneamente il loro bevacizumabom di terapia prima di raggiungere un adeguato controllo inferno. Se non è possibile installare il medical gipertoniceski annuncio e/o sviluppo di monitoraggio kriza ricevimento che coinvolgono bevacizumab deve fermare.

Proteinuria. Rischio di proteinurii elevato in pazienti con ipertensione arteriosa nella storia. Forse, che il proteinuria 1 dipendente dalla dose che coinvolgono bevacizumab. Prima e durante la terapia consigliata bevacizumabom analisi delle urine per proteinuria. Con lo sviluppo di proteinuria 4 gradi (Sindrome nevrotica) bevacizumab deve esere.

Terapia terapia antratziklinami e/o radiazioni nell'area delle gabbie di mucchio nella storia può contribuire allo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia. In pazienti con fattori di rischio dovrebbero essere attenti nella nomina che coinvolgono bevacizumab.

Nella nomina dei pazienti più anziani che coinvolgono bevacizumab 65 anni c'è un aumentato rischio di tromboembolia arteriosa (compreso lo sviluppo del colpo, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico) e leucopenia. Aumento della frequenza di altri effetti collaterali, tra cui perforazione gastrointestinale, violazione della guarigione delle ferite, ipertensione arteriosa, proteinuria, sanguinamento e scompenso cardiaco, associati all'uso di bevacizumab nei pazienti più anziani di coinvolgere, non osservate.

Cooperazione