Advagraf: istruzioni per l'uso del medicinale, struttura, Controindicazioni

Materiale attivo: Tacrolimus
Quando ATH: L04AD02
CCF: Farmaci immunosoppressori
ICD-10 codici (testimonianza): Z94
Fabbricante: Astellas Pharma Europe B.V. (Paesi Bassi)

Advagraf: forma di dosaggio, composizione e confezionamento

Capsule di azione prolungata gelatina dura, misura n. 5, copertina in colore giallo chiaro con scritta in inchiostro rosso “0.5 mg”, custodia arancione con logo aziendale e “647”; contenuto di capsule – polvere bianca.

Eccipienti: gipromelloza, etilcellulosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato.

Ingredienti dell'involucro della capsula: Biossido di titanio (E171), dye ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro colorante rosso (E172), gelatina, sodio lauril.
Composizione inchiostro (Opacode S-1-15083): smalto farmaceutico 45% (soluzione di gommalacca in etanolo), lecitina di soia, simeticone, ossido di ferro colorante rosso (E172), giproloza.

10 PC. – vesciche (5) – sacchetti di alluminio (1) – confezioni di cartone.

Capsule di azione prolungata gelatina dura, formato №4, coperchio bianco con scritta rossa “1 mg”, custodia arancione con logo aziendale e “677”; contenuto di capsule – polvere bianca.

Eccipienti: gipromelloza, etilcellulosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato.

Ingredienti dell'involucro della capsula: Biossido di titanio (E171), dye ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro colorante rosso (E172), gelatina, sodio lauril.
Composizione inchiostro (Opacode S-1-15083): smalto farmaceutico 45% (soluzione di gommalacca in etanolo), lecitina di soia, simeticone, ossido di ferro colorante rosso (E172), giproloza.

10 PC. – vesciche (5) – sacchetti di alluminio (1) – confezioni di cartone.

Capsule di azione prolungata gelatina dura, formato №0, cappuccio rosso-grigiastro con scritta in inchiostro rosso “5 mg”, custodia arancione con logo aziendale e “687”; contenuto di capsule – polvere bianca.

Eccipienti: gipromelloza, etilcellulosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato.

Ingredienti dell'involucro della capsula: Biossido di titanio (E171), dye ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro colorante rosso (E172), gelatina, sodio lauril.
Composizione inchiostro (Opacode S-1-15083): smalto farmaceutico 45% (soluzione di gommalacca in etanolo), lecitina di soia, simeticone, ossido di ferro colorante rosso (E172), giproloza.

10 PC. – vesciche (5) – sacchetti di alluminio (1) – confezioni di cartone.

Advagraf: effetto farmacologico

Farmaci immunosoppressori. A livello molecolare, gli effetti e l'accumulo intracellulare di tacrolimus sono dovuti al legame con la proteina citosolica (FKBP 12).
Complesso FKBP 12 – tacrolimus inibisce in modo specifico e competitivo la calcineurina, fornendo il blocco dipendente dal calcio delle vie di segnalazione delle cellule T e prevenendo la trascrizione di una gamma discreta di geni linfochini.

Il tacrolimus è un immunosoppressore altamente attivo. Negli esperimenti in vitro e in vivo, tacrolimus ha ridotto chiaramente la formazione di linfociti citotossici, che svolgono un ruolo chiave nella reazione di rigetto dell'innesto. Tacrolimus inibisce la produzione di linfochine (interleuchina-2, interleuchina-3, γ-interferone), Attivazione delle cellule T., espressione del recettore dell'interleuchina-2, così come la proliferazione delle cellule B dipendente da T-helper.

Advagraf: farmacocinetica

Assorbimento

Stabilito, che nel corpo umano il tacrolimus viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Capsule a rilascio prolungato - forma di dosaggio, fornendo assorbimento a lungo termine di tacrolimus nel tratto gastrointestinale. Tempo medio per raggiungere С_max è di circa 2 no. L'assorbimento di tacrolimus è variabile (variabilità dell'assorbimento nei pazienti adulti – 6-43%). La biodisponibilità di tacrolimus è in media 20-25%. La biodisponibilità, così come la velocità e l'entità dell'assorbimento di tacrolimus quando assunto contemporaneamente al cibo sono ridotte. La natura della secrezione biliare non influisce sull'assorbimento del farmaco.

Distribuzione

Dopo aver raggiunto C_ss tacrolimus quando prende Advagraf^® c'è un'alta correlazione tra AUC e minima (C₀) concentrazioni ematiche di tacrolimus. Pertanto, il monitoraggio del minimo (DA₀) la concentrazione di tacrolimus nel sangue consente di giudicare l'esposizione sistemica del farmaco. La distribuzione di tacrolimus nel corpo umano dopo somministrazione endovenosa è bifasica.. Nella circolazione sistemica, tacrolimus si lega bene ai globuli rossi.. Il rapporto tra le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero e nel plasma è di circa 20:1. Percentuale significativa di tacrolimus plasmatico (> 98.8%) è associato alle proteine ​​plasmatiche (siero albumina, un₁-glicoproteina acida) posizione.

Tacrolimus è ampiamente distribuito nel corpo. Stazionario V_D tenendo conto delle concentrazioni plasmatiche è circa 1300 l (in soggetti sani). Lo stesso indicatore, sangue intero, in media uguale 47.6 l.

Metabolismo

Il tacrolimus viene metabolizzato attivamente nel fegato, principalmente, utilizzando l'isoenzima CYP3A4. Il metabolismo del tacrolimus si verifica in modo intensivo nella parete intestinale. Diversi metaboliti del tacrolimus identificati. Negli esperimenti è stato dimostrato in vitro, che solo uno dei metaboliti ha attività immunosoppressiva, vicino all'attività del tacrolimus. Altri metaboliti hanno mostrato poca o nessuna attività immunosoppressiva. Solo uno dei metaboliti di tacrolimus si trova nella circolazione sistemica a basse concentrazioni. Quindi, l'attività farmacologica del farmaco è praticamente indipendente dai metaboliti.

Escrezione

Il tacrolimus è una sostanza a bassa clearance. Nelle persone sane, la clearance totale media, calcolato dalle concentrazioni nel sangue intero, – 2.25 l /. In pazienti adulti dopo trapianto di fegato, i valori di clearance renale e cardiaca erano 4.1 l /, 6.7 l/h e 3.9 l/h rispettivamente. Un basso ematocrito e ipoproteinemia contribuiscono ad un aumento della frazione di tacrolimus non legata, accelerando la clearance del tacrolimus. Corticosteroidi, utilizzato nei trapianti, può anche aumentare il tasso metabolico e accelerare la clearance del tacrolimus.

T_1/2 tacrolimus è di lunga durata e variabile. Nelle persone sane, il T medio_1/2 nel sangue intero è approssimativamente 43 no.

Dopo IV e somministrazione orale ¹⁴Il tacrolimus marcato con C la maggior parte della radioattività è stata trovata nelle feci. Di 2% la radioattività è stata registrata nelle urine. Nelle urine e nelle feci circa 1% tacrolimus è stato determinato invariato. Da qui, Il tacrolimus è stato quasi completamente metabolizzato prima dell'eliminazione. La principale via di escrezione era la bile.

Advagraf: testimonianza

- prevenzione e trattamento del rigetto di allotrapianto di fegato, reni in pazienti adulti;

- trattamento del rigetto dell'allotrapianto, resistente ai regimi standard di terapia immunosoppressiva nei pazienti adulti.

Advagraf: regime di dosaggio

Advagraf^® - forma orale di tacrolimus per la somministrazione 1 ora / giorno. Terapia con Advagraf^® richiede una stretta supervisione da parte del personale, adeguatamente qualificato e dotato delle attrezzature necessarie. Questo farmaco può essere prescritto solo dai medici., esperto nella terapia immunosoppressiva in pazienti con trapianto di organi.

Trasferimento incontrollato di pazienti da un farmaco a base di tacrolimus a un altro (compreso il passaggio da capsule convenzionali a capsule a rilascio prolungato) non è sicuro. Questo può portare al rigetto dell'innesto o ad una maggiore incidenza di effetti collaterali, compresa l'ipo- o iperimmunosoppressione, a causa di differenze clinicamente significative nell'esposizione a tacrolimus. Il paziente deve assumere una delle forme di dosaggio di tacrolimus secondo il regime posologico raccomandato. La modifica della forma di dosaggio o del regime di dosaggio deve essere effettuata solo sotto la supervisione di uno specialista nel campo del trapianto. Dopo il trasferimento, è necessario svolgere attento monitoraggio della concentrazione di Tacrolimus nel sangue e aggiustare la dose per mantenere l'esposizione sistemica di Tacrolimus a un livello adeguato.

Dosi iniziali, di seguito illustrato, deve essere considerato solo come guida. Nel primo periodo postoperatorio Advagraf^® di solito usato in combinazione con altri immunosoppressori. La dose può variare a seconda del regime immunosoppressivo. Selezione di una dose di Advagraf^® dovrebbe essere basato, soprattutto, la valutazione clinica del rischio di esclusione e prodotti portatili personali, così come il monitoraggio dati sui livelli di Tacrolimus nel sangue.

Con la comparsa dei segni clinici di rigetto dovrebbe considerare la necessità di terapia immunosupressivna modalità di correzione. I pazienti stabili, tradotto con droga Prograf^® (due volte di ricezione giornaliera) il Advagraf^® (una singola ricezione giornaliera), con dose giornaliera totale 1:1 (mg:mg), Sistema di esposizione del tacrolimus (AUC_0-24) nell'occupazione della droga Advagraf^® Era circa 10 % confrontato con la droga Prograf^®. La relazione tra i livelli minimi di Tacrolimus (DA₂₄) e l'esposizione sistemica del farmaco Advagraf^® era lo stesso, come l'applicazione del farmaco Prograf^®. Quando si sposta (conversione) con droga Prograf^® il Advagraf^® È necessario misurare i livelli minimi di Tacrolimus come prima della conversione da una droga a altra, e le prossime due settimane. A questo dosaggio Advagraf^® deve essere regolata al fine di realizzare un sistema simile al farmaco Prograf Tacrolimus esposizione^®.

In pazienti dopo trapianto di reni e fegato del de novo AUC_0-24 Tacrolimus, il primo giorno del farmaco Advagraf^® era di conseguenza sui 30% e 50% inferiore rispetto a dosi equivalenti del farmaco Prograf^®.

Il Tacrolimus Board di esposizione di 4 giorni, valutate con₀, nell'applicare il farmaco Prograf^® e droga Advagraf^® in pazienti dopo trapianto di fegato e reni era identici. Per garantire una adeguata esposizione di Tacrolimus nel trattamento della droga Advagraf^® durante le prime due settimane dopo il trapianto è consigliabile regolare ed attenta osservazione del minimo (DA₀) Concentrazione di tacrolimus nel sangue. Inutilmente. Tacrolimus è una sostanza con spazio al suolo basso, per ottenere concentrazioni di equilibrio dopo dosaggio correzione Advagraf^® potrebbe richiedere un paio di giorni.

Paziente, chi non può assumere il farmaco all'interno subito dopo il trapianto, Tacrolimus può essere immesso / nel (Prograf^® 5 mg / ml, concentrato per infusione) dose, di circa 1/5 la dose orale raccomandata per questa testimonianza.

Modalità di applicazione

Dose giornaliera orale della droga Advagraf^® È consigliabile che si prende al mattino 1 ora / giorno. Azione prolungata capsule viene eseguita subito dopo la loro rimozione dal blister. I pazienti dovrebbero essere avvertiti della presenza di essiccante pacchetto (borsa con gel di silice), che non è inteso per la ricezione. Si raccomanda di bere capsule liquide (preferibilmente, acqua). Per massimizzare l'assorbimento di Advagraf^® Si raccomanda di prendere a stomaco vuoto: per 1 ore prima o dopo 2-3 h postprandiale. Dose dimenticata deve essere assunta appena possibile, preferibilmente il giorno stesso; Non prenda una dose doppia la mattina successiva.

Durata della dose

Per prevenire il rigetto immunosoppressione di stato dovrebbe essere sostenuto costantemente; Di conseguenza,, durata della terapia non è limitata.

Raccomandazioni per il dosaggio

Trapianto di rene

Prevenzione del rigetto del trapianto

Terapia orale di Advagraf^® dovrebbe iniziare con una dose giornaliera di 0.2-0.3 mg / kg di peso corporeo, 1 ora / giorno (mattina). Droga di ammissione deve iniziare durante la 24 ore dopo il trapianto.

Trapianto arrosto

Prevenzione del rigetto del trapianto

Terapia orale di Advagraf^® dovrebbe iniziare con una dose giornaliera di 0.1-0.2 mg / kg di peso corporeo, 1 ora / giorno (mattina). Droga di ammissione deve essere iniziato in 12-18 ore dopo il trapianto.

Aggiustamento della dose nel periodo posttransplantacionnyj

Con il passare del tempo dopo la dose di trapianto o fegato di rene di Advagraf^® solitamente più basso. In alcuni casi è possibile cancellare immunosoppressori correlate, vale a dire. transizione ad aciclovir farmaco Advagraf^®. Miglioramento della condizione del paziente può cambiare farmakokinetiku Tacrolimus e necessitano di ulteriori regolazioni alle dosi del farmaco Advagraf^®.

Trattamento del rigetto del trapianto

All'edema del rigetto del trapianto, consigliamo i seguenti approcci: aumento delle dosi di Tacrolimus, corticosteroidi aumentati, corsi brevi di anticorpi Mono-terapia/policlonali. Se si verificano segni di tossicità di Tacrolimus (ad esempio,, espresso da reazioni indesiderate), possono richiedere dosi più basse del farmaco Advagraf^®. Informazioni sulla transizione al Cyclosporine a Advagraf^® contenute nella sezione “Conversione (transizione) con ciclosporina per Advagraf^®“.

Trapianto di rene e fegato

Se si esegue la migrazione da altri immunosoppressori su Advagraf^® il trattamento deve iniziare con dosi orali iniziali, descritto nelle sezioni “Prevenzione del rigetto del trapianto” Quando trapianto di rene e fegato.

Trapianto di cuore

Quando si passa alla terapia Advagraf^® in Adulto, la dose giornaliera orale 0.15 mg / kg di peso corporeo, 1 ora / giorno (mattina).

Trapianto di altri organi

Esperienza clinica con il farmaco Advagraf^® per il trattamento dei pazienti dopo polmone trapianto, pancreas, l'intestino è manca. Tuttavia, Tacrolimus (Prograf^®) applicato in pazienti con trapianti del polmone nella dose orale iniziale 0.1-0.15 mg / kg / die, dopo il trapianto di pancreas in dose orale primario 0.2 mg / kg / die, dopo il trapianto dell'intestino nella dose orale iniziale 0.3 mg / kg / die.

Conversione (transizione) con ciclosporina per Advagraf^®

Se si esegue la migrazione da ciclosporina ad Advagraf^® Si deve usare cautela. Trattamento con Advagraf^® per avviare una volta la concentrazione di ciclosporina nel sangue e lo stato clinico della valutazione del paziente. La conversione deve essere rimandata se c'è alta concentrazione di sangue di ciclosporina. In pratica, attraverso inizia la terapia takrolimusom 12-24 ore dopo la sospensione della ciclosporina. Dopo essersi trasferito a controllare la concentrazione di ciclosporina nel sangue, Poiché può rallentare la clearance della ciclosporina.

Conversione (transizione) con droga Prograf^® il Advagraf^®

Se i pazienti dopo l'allotrapianto, assunzione di Prograf^® 2 volte / die, È necessario convertire in prendendo il farmaco Advagraf^® 1 ora / giorno, il rapporto di dosi giornaliere nel periodo di transizione dovrebbe essere 1:1 (mg:mg). Advagraf^® È consigliabile che si prende al mattino. Dopo l'aggiornamento a Advagraf^® C'è la necessità di controllare il minimo (DA₀) Concentrazione di tacrolimus nel sangue e di apportare correzioni per mantenere la dose sistemica Tacrolimus esposizione allo stesso livello.

Aggiustamento della dose delle singole categorie di pazienti

In pazienti con grave disfunzione epatica per mantenere la minima (C₀) sangue concentrazione di Tacrolimus nel range terapeutico raccomandato può richiedere dosi più basse del farmaco Advagraf^®.

Così come funzione del rene non influisce il farmakokinetiku Tacrolimus, è necessario regolare le dosi è mancante. Tuttavia, a causa del potenziale è consigliabile che si nefrotoksicski di Tacrolimus monitorare attentamente la funzione del rene (compresa la determinazione della creatinina sierica, calcolo del controllo di qualità e controllo delle urine).

Pazienti neri di raggiungere il minimo stesso (C₀) sangue concentrazione di Tacrolimus può richiedere dosi più elevate del farmaco, rispetto ai pazienti bianchi.

Per informazioni su come, che uomini e donne richiedono diverse dosi del farmaco per raggiungere minimo uguale (C₀) concentrazione di Tacrolimus di anima non.

Per informazioni su come, cosa pazienti anziani richiedono una dose speciale di Advagraf^®, no.

Raccomandazioni per il monitoraggio terapeutiche concentrazioni nel sangue Tacrolimus

Selezione di dosi dovrebbe essere basata sulla valutazione clinica di esclusione del rischio individuale e prodotti portatili, così come il monitoraggio dati su livelli terapeutici di Tacrolimus nel sangue.

Per selezionare la dose ottimale applicare diversi metodi per determinare la concentrazione di Tacrolimus nel sangue intero. Confronto dei risultati del monitoraggio, Pubblicato in letteratura con il monitoraggio risultati in una clinica privata dovrebbero essere perseguiti, tenuto conto del metodo utilizzato per determinare la concentrazione di Tacrolimus sangue. Nella concentrazione della moderna pratica clinica di Tacrolimus nel sangue sono controllati principalmente utilizzando metodi di immunoassay.

Correlazione tra il valore minimo (DA₀, DA₂₄) concentrazioni e sistema di esposizione (AUC_0-24) Sangue di tacrolimus quando si applicano entrambe le droghe, Advagraf^® e Prograf^®, è lo stesso.

Nel periodo posttransplantacionnyj, c'è un'esigenza di controllo attento del minimo (DA₀, DA₂₄) Concentrazione di tacrolimus nel sangue. La concentrazione minima del farmaco Advagraf^® nel sangue deve essere determinato dopo circa 24 h dopo la somministrazione, prima di prendere la dose successiva. Nelle prime due settimane dopo il trapianto è raccomandato un monitoraggio più frequente della concentrazione minima, poi durante la manutenzione, la terapia è condotto il monitoraggio periodico. Terapeutico concentrazione di Tacrolimus nel sangue deve monitorare attentamente dopo il passaggio dalla droga Prohrafiv^® il Advagraf^®, Quando si regolano le dosi di farmaci, Quando si apportano modifiche nel regime di terapia immunosupressivna o se si applica ai preparati, che possono causare un cambiamento nella concentrazione di Tacrolimus nel sangue. Monitoraggio frequenza della concentrazione di farmaco nel sangue è determinata dalla necessità clinica. Perché Advagraf^® -prodotto con altezza da terra bassa, per raggiungere la concentrazione di equilibrio della dose di Tacrolimus di anima di Advagraf dopo la correzione^® potrebbe richiedere un paio di giorni.

Secondo una ricerca clinica, nella maggior parte dei casi il trattamento con successo con concentrazioni terapeutiche nel sangue Tacrolimus non è sopra 20 ng / ml. Quando nell'interpretazione dei dati sulle concentrazioni terapeutiche nel sangue Tacrolimus dovrebbe prendere in considerazione la condizione clinica del paziente.

Secondo i dati disponibili, nel periodo iniziale di Posttransplant pazienti dopo trapianto del fegato concentrazione terapeutica del farmaco nel sangue è nella gamma 5-20 ng / ml, ma dopo trapianto di rene o cuore - 10-20 ng / ml. Pur sostenendo immunosupressivna terapia in pazienti dopo trapianto del fegato, i reni o cuori della concentrazione del farmaco nel sangue sono solitamente all'interno 5-15 ng / ml.

Advagraf: effetto collaterale

A causa della natura della malattia sottostante e un sacco di farmaci, applicati simultaneamente dopo trapianto, il profilo degli eventi avversi è difficile stabilire precisamente immunosoppressori.

Molte delle reazioni avverse, presentato di seguito, reversibile e/o diminuzione con diminuendo le dosi. All'interno di ogni banda di frequenza reazioni indesiderate sono riportate in ordine decrescente di gravità. Reazioni avverse, classificate per sistemi e organi, elencate di seguito in ordine decrescente di frequenza rilevamento: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 a < 1/10), infrequente (≥ 1/1000 a 1/100), alcuni (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), sconosciuto (per stabilire la frequenza che i dati sono insufficienti).

Sistema cardiovascolare: frequente – Disordini coronarici ischemici, tachicardia, ipertensione arteriosa; frequente – emorragia, Complicazioni emboliche e ischemiche, la circolazione del sangue periferico, ipotensione; infrequente – arresto di aritmia e cardiaco jeludockove, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, ipertrofia dei ventricoli, supraventrikuliarnae aritmia, cardiopalmus, ECG anormale, ritmo cardiaco anomalo, FREQUENZA cardiaca e frequenza cardiaca, infarto, trombosi venosa profonda degli arti, shock; alcuni – versamento pericardico; molto raro – indicatori ecocardiografici anormali.

Dal sistema ematopoietico: frequente – anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi; infrequente – pancitopenia, neutropenia; alcuni – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya Porpora.

Dal sistema di coagulazione del sangue: infrequente – coagulopatia, scostamenti in termini di diagramma di coagulazione, alcuni – gipoprotrombinemii.

CNS: molto frequente – tremore, mal di testa, insonnia; frequente – grippaggi jepileptoidnye, disturbi della coscienza, parestesia e dizestezii, neuropatia periferica, vertigini, lettere di violazione, ansia, confusione e disorientamento, depressione, abbattimento, disturbi emotivi, incubi, allucinazioni, disordini mentali; infrequente – coma, Emorragia di CNS e circolazione cerebrale, paralisi e paresi, encefalopatia, disturbi del linguaggio e dell'articolazione, amnesia, disturbi psicotici; alcuni – aumento del tono muscolare; molto raro – miastenia.

Sulla parte dell'organo di visione: frequente – visione offuscata, fotofobia, malattie degli occhi; infrequente – Cataratta; alcuni – cecità.

Sulla parte dell'organo dell'udito: frequente – rumore (suono) nelle orecchie; infrequente – perdita dell'udito; alcuni – sordità neurosensoriale; molto raro – perdita dell'udito .

Il sistema respiratorio: frequente – affanno, disordini polmonari del polmone, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale, rinite; infrequente – insufficienza respiratoria, disturbi dell'apparato respiratorio, asma; alcuni – sindrome da distress respiratorio acuto.

Dal sistema digestivo: molto frequente – diarrea, nausea; frequente – malattie infiammatorie del tratto gastrointestinale, perforazione e ulcere gastrointestinali, sanguinamento gastrointestinale, stomatite e pitting mucosa orale, ascite, vomito, dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, costipazione, flatulenza, sensazioni di gonfiore e gonfiore addominale, perdita di feci, sintomi di violazioni da parte dell'apparato digerente; infrequente – ileo paralitico (ileo paralitico), peritonite, pancreatite acuta e cronica, aumentando il livello di amilasi nel sangue, malattia da reflusso gastroesofageo, violazione della funzione di evacuazione dello stomaco; alcuni – subileo, pseudocisti pancreatica.

Fegato: frequente – aumento degli enzimi epatici, alterazione della funzionalità epatica, colestasi e ittero, la sconfitta delle cellule del fegato e l'epatite, kholangit; alcuni – trombosi dell'arteria epatica, Tromboangioite jendoflebit vene epatiche; molto raro – insufficienza epatica, stenosi del dotto biliare.

Dal sistema urinario: molto frequente – violazione della funzione del rene; frequente – insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oligurija, Sindrome nephron bassa, toksicheskaya nefropatia, urico sindrome, disturbi della vescica urinaria e uretra; infrequente – anurija, sindrome emolitica uremica; molto raro – nefropatia, cistite emorragica.

Le reazioni dermatologiche: frequente – prurito, eruzione cutanea, alopecia, acne, iperidrosi; infrequente – dermatite, fotosensibilità; alcuni – necrolisi epidermica tossica (La sindrome di Lyell); molto raro – Sindrome di Stevens-Johnson.

Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: frequente – artralgia, crampi muscolari, dolore alle estremità, mal di schiena; infrequente – disturbo articolare.

Sulla parte del sistema endocrino: molto frequente – giperglikemiâ, diabete; alcuni – girsutizm.

Metabolismo: molto frequente – iperkaliemia; frequente – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, ipocalcemia, giponatriemiya, gipervolemia, iperuricemia, diminuzione dell'appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, alterazioni elettrolitiche; infrequente – disidratazione, ipoproteinemia, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

Infezioni e infestazioni: Durante la terapia takrolimusom, come altri immunodepressantami, aumenta il rischio di malattie infettive locali o generalizzate (Virale, batterica, fungine, da protozoi). Può peggiorare per precedentemente diagnosticate malattie infettive. Casi di nefropatia, associata con il VC-virus, così come lejkojencefalopatii multifocale progressiva, associata a virus JC, sono stati osservati in terapia immunosoppressiva, compreso la terapia Advagraf^®.

Lesioni, avvelenamento, complicazioni le procedure: frequente – Disfunzione dell'innesto primario.

Benigno, Neoplasie maligne e non identificabile: Pazienti, terapia immunosupressivnuju, hanno un rischio maggiore di tumori maligni. Quando l'applicazione di Tacrolimus notato aspetto come benigno, e neoplasie maligne, incl. Virus Epstein - Barr – Disordini linfoproliferativi associati e cancro della pelle.

Disturbi generali: frequente – astenia, febbri, gonfiore, dolore e disagio, aumentando il livello di ALP nel sangue, aumento di peso, percepire la temperatura corporea; infrequente – insufficienza multiorgano, sintomi simil-influenzali, percepire la temperatura ambientale mercoledì, una sensazione di costrizione al petto, ansia, deterioramento della salute, innalzamento del livello della deidrogenasi del lattato del sangue, perdita di peso; alcuni – sete, squilibrio (goccia), la sensazione di rigidità nel petto, Difficoltà di movimento; molto raro – l'aumento della massa del tessuto adiposo

Sulla parte del sistema riproduttivo: infrequente – Dismenorrea e sanguinamento uterino. Influenza negativa di Tacrolimus sulla fertilità maschile, in termini di riduzione del numero e la motilità degli spermatozoi, trovato in ratti.

Reazioni allergiche: pazienti, assunzione di Tacrolimus, sono state osservate reazioni allergiche e anafilattiche.

Advagraf: Controindicazioni

-ipersensibilità al takrolimusu, altri makrolidam o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Gravidanza e allattamento

I risultati di studi preclinici e di ricerca, condotti nell'uomo, spettacolo, che il farmaco può essere assorbito attraverso la placenta. Ci sono state segnalazioni di parto prematuro (< 37 settimane), così come casi di giperkaliemii di razreshivshejsja spontanea nei neonati (8 da 111 /7.2%/ Neonato). Inutilmente. sicurezza di Tacrolimus in donne in gravidanza non è stata sufficientemente stabilita, assumere il farmaco durante la gravidanza solo in assenza di un'alternativa più sicura e solo in casi, Quando il beneficio ricevuto dal trattamento giustifica il rischio potenziale per il feto. Con l'obiettivo di identificare potenziali reazioni avverse con Tacrolimus si raccomanda di monitorare lo stato del neonato, cui le madri durante la gravidanza prendere Tacrolimus (in particolare, prestare attenzione alla funzione del rene).

Secondo l'esperienza clinica, Tacrolimus entra nel latte materno. Così come escludere I negativi effetti di Tacrolimus su un appena nato non è possibile, donne, ricezione di Advagraf^®, dovrebbero astenersi dall'allattamento al seno.

Advagraf: Istruzioni speciali

Esperienza nel trattamento di pazienti, non bianco gara, così come i pazienti con alto rischio di immunologica (vale a dire. Quando si trapiantare, Anticorpale reattiva a pannello alta [PRA]) limitato. Dati clinici sull'uso della droga Advagraf^® nel rigetto acuto, refrakternom per l'altra terapia immunodepressantami in pazienti adulti, no.

Attualmente, non esistono dati clinici sull'uso della droga Advagraf^® al fine di prevenire il rigetto nel trapianto di cuore e nell'infanzia.

In primi Posttransplant periodo dovrebbe impegnarsi regolare monitoraggio delle seguenti opzioni:: DA, ECG, La condizione neurologica e visualizzazione stato, livello della glicemia a digiuno, la concentrazione di elettroliti (soprattutto potassio), indicatori della funzione epatica e renale, ematologia, coagulogram, livello proteinemii. In presenza di variazioni clinicamente significative, una correzione della terapia immunosopressiva.

Nell'applicare il farmaco Advagraf^® Si dovrebbero evitare di preparazioni a base di erbe, contenenti erba di San Giovanni (Iperico perforato), così come altri mezzi vegetativi, che può causare una diminuzione della (cambiamento) Concentrazione di tacrolimus nel sangue e avere un impatto negativo sull'effetto clinico del farmaco Advagraf^®.

Quando il sangue diarrea concentrazione di Tacrolimus può variare notevolmente; Quando diarrea richiede un attento monitoraggio delle concentrazioni ematiche di Tacrolimus.

Evitare l'applicazione simultanea di ciclosporina e Tacrolimus, anche attenzione quando si trattano pazienti takrolimusom, che precedentemente aveva ricevuto ciclosporina.

Casi di ipertrofia ventricolare o atrofia delle partizioni del cuore, come riportato su cardiomiopatia, raramente, ma sono stati osservati in pazienti, assunzione di Prograf^®, e così sono possibili quando trattati con Advagraf^®. Nella maggior parte dei casi, l'ipertrofia del miocardio era rovesciabile ed è stata osservata alle concentrazioni (DA₀) sangue Tacrolimus, rispetto a quanto raccomandato. Altri fattori, aumentare il rischio di questo fenomeno indesiderabile, raccontare: l'esistenza di una malattia di cuore priore, l'uso dei corticosteroidi, ipertensione arteriosa, Disfunzione epatica e renale, infezione, gipervolemia, gonfiore. Pazienti, ad alto rischio e che ricevono terapia intensiva immunosupressivnuju, prima e dopo trapianto (attraverso 3 e 9-12 mesi) È necessario effettuare jehokardiograficheskij e monitoraggio ECG. Se le anomalie sono identificate, dovrebbe considerare di abbassare la dose di Advagraf^® o sostituendo il farmaco su altri immunosoppressori.

Tacrolimus può causare intervallo QT allungamento, Quando questo tipo di aritmia “piroetta” (tachicardia ventricolare bidirezionale fusiforme) non osservate. Quando trattare i pazienti con diagnosticata sindrome congenita del QT lungo o sospetta tale stato di attenzione.

Pazienti, takrolimusom trattati, lo sviluppo di posttransplantacionnyh disordini linfoproliferativi (PTLZ), associato con il virus di Epstein - Barr. Mentre l'applicazione del prodotto con il rischio di antilimfocitarnymi anticorpo PTLZ sale. Ci sono anche informazioni circa l'aumentato rischio PTLZ in pazienti con il kapsidnym antigene identificato virus Epstein - Barr virus. Pertanto, prima della nomina del farmaco Advagraf^® Questo gruppo di pazienti dovrebbe condurre sierologico presenza sul kapsidnogo dell'antigene del virus Epstein - Barr virus. Durante il trattamento consigliato monitorare attentamente il virus di Epstein - Barr, usando la reazione a catena della polimerasi (PCR). PCR positiva per il virus di Epstein - Barr possono persistere per mesi e non è di per sé prova di PTLZ o di linfoma.

Pazienti, terapia immunosupressivnuju, tra cui Advagraf^®, aumentato rischio di infezioni opportunistiche (causate da batteri, Funghi, virus, Elementare). Tra queste infezioni indicato nefropatia, associata con il VC-virus, così come l'associato con JC virus lejkojencefalopatija multifocale progressiva (PML). Tali infezioni sono spesso associati con profonda soppressione del sistema immunitario e possono portare a esiti gravi o mortali, che devono essere presi in considerazione quando effettuano la diagnosi differenziale in pazienti, con segni di funzione del rene o sintomi neurologici sulla terapia immunosopressiva.

Terapia immunosoppressiva aumenta il rischio di neoplasie maligne. È consigliabile limitare l'insoljaciju e l'irradiazione ultravioletta, indossare indumenti appropriati, utilizzare creme solari con un fattore ad alta protezione.

È noto il rischio di neoplasie secondarie.

Ci sono rapporti sulla ricorrenza della sindrome di encefalopatia posteriore reversibile sulla terapia takrolimusom. Se il paziente, Terapia con Tacrolimus, i sintomi compaiono, caratteristica della sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (mal di testa, disordini mentali, convulsioni e deficit visivo), È necessario tenere il MRIs. Al momento della conferma della diagnosi deve essere implementato un controllo adeguato della pressione arteriosa e convulsioni, così come cessazione immediata di Tacrolimus sistemico. In caso di adozione di tali misure, lo stato completamente reversibili nella maggior parte dei pazienti.

Inutilmente. azione prolungata capsule contengono lattosio, essere prudenti nel prescrivere il farmaco ai pazienti con malattie ereditarie rare, associato con intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi (deficit di lattasi presso alcuni popoli del Nord) o sindrome da malassorbimento di glucosio galattosio.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e meccanismi di gestione

Tacrolimus può causare disturbi neurologici e spotting, specialmente in combinazione della droga Advagraf^® con l'alcol.

Advagraf: overdose

Informazioni su un sovradosaggio sono limitate. È stato segnalato in diversi episodi di overdose accidentale in pazienti, assunzione di Tacrolimus. Sintomi incluso tremore, Mal di testa, nausea, vomito, infezione, krapivnicu, letargico, alto contenuto di azoto ureico nel sangue, creatinina sierica e ALT.

Trattamento: Attualmente non esiste alcun antidoto di takrolimusu a. In caso di sovradosaggio si deve prendere misure standard e condurre il trattamento sintomatico.

Dato l'alto peso molecolare di Tacrolimus, solubilità in acqua scarsa e l'associazione di eritrociti e proteine plasmatiche, dialisi nyeeffyektivyen. Alcuni pazienti con concentrazioni molto alte di Tacrolimus sangue erano efficaci emofiltrazione o diafil'tracija. In caso di sovradosaggio orale può essere efficace lavanda gastrica e/o utilizzo di adsorbenti (ad esempio,, Carbone Attivo), Se queste misure sono prese dopo l'assunzione del farmaco.

Interazioni con altri farmaci

Dopo somministrazione orale di Tacrolimus è citocromo di metabolizmu sistema intestinale CYP3A4. Contemporanea assunzione di farmaci o erbe con la consolidata inibitorie o hanno effetti induttivi il CYP3A4 possono corrispondentemente aumentare o diminuire la concentrazione di Tacrolimus nel sangue. Di conseguenza, per mantenere un'adeguata esposizione permanente di Tacrolimus concentrazione di Tacrolimus monitorare nel sangue e, se necessario, regolare la dose di Advagraf^®.

Basato su esperienza clinica, è stato trovato, concentrazione di Tacrolimus che può aumentare in modo significativo i seguenti farmaci del sangue: agenti antifungini (ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo), antibiotici macrolidi (Eritromicina), Inibitori della proteasi dell'HIV (ritonavir). Quando prescrivere questi farmaci con takrolimusom possono richiedere dosi più basse del farmaco Advagraf^®. Gli studi farmacocinetici hanno dimostrato, che l'aumento della concentrazione di Tacrolimus nel sangue è, soprattutto, la conseguenza di aumentare la biodisponibilità orale della droga, causate da inibizione di metabolismo intestinale di Tacrolimus. Inibizione del metabolismo epatico di Tacrolimus svolge un ruolo secondario.

Meno pronunciato interazioni farmacologiche sono state osservate durante l'applicazione di Tacrolimus con clotrimazole, claritromicina, dzhozamicinom, nifedipina, nikardipinom, diltiazemom, verapamil, danazolom, etinilestradiolom, omeprazolo e nefazodonom.

Studi in vitro hanno dimostrati, che potenziali inibitori metabolici, Tacrolimus sono le seguenti sostanze: bromocriptina, kortizon, dapsone, ergotamina, gestodene, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, norjetinodron, chinidina, tamoxifene, (triacetil)oleandomiцin.

Inoltre, evitare di succo di pompelmo per quanto riguarda la possibilità di aumentare il livello di Tacrolimus nel sangue. Lanzoprazol e ciclosporina può potenzialmente inibire il metabolismo di Tacrolimus mediato da CYP3A4 e aumentare la sua concentrazione nel sangue.

Basato su esperienza clinica, è stato trovato, Qual è la concentrazione di Tacrolimus nel sangue possono ridurre drammaticamente i seguenti farmaci: rifampicina, fenitoina, Erba di San Giovanni (Iperico perforato). Nel prescrivere questi farmaci con takrolimusom che potrebbe essere necessario aumentare le dosi del farmaco Advagraf^®.

Sono state osservate interazioni clinicamente significative con fenobarbital.

Corticosteroidi nel sostenere le dosi in genere riduce la concentrazione di Tacrolimus di sangue. Alte dosi di prednisone o metilprednisolone, applicata per il trattamento del rigetto acuto, Puoi aumentare o diminuire il livello di Tacrolimus nel sangue.

Carbamazepina, Metamizol e isoniazide possono ridurre la concentrazione di Tacrolimus nel sangue.

Tacrolimus inibisce il CYP CYP3A4 e mentre l'ammissione può influenzare farmaci, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. T_1/2 Aumenta la ciclosporina insieme con l'uso di takrolimusom. Possono essere osservati anche effetti sinergici/additivo nefrotoksicskie. Per questi motivi, l'ammissione simultanea di ciclosporina e Tacrolimus non è raccomandato, (a) nomina i pazienti Tacrolimus, che in precedenza ha preso ciclosporina, Bisogna fare attenzione.

Tacrolimus aumenta la concentrazione di fenitoina nel sangue.

Inutilmente. Liquidazione di tacrolimus può ridurre contraccettivi ormonali, È importante prestare attenzione nella scelta di contraccettivi.

I dati di interazione di tacrolimus con le statine sono limitati. Osservazioni cliniche suggeriscono che, che insieme a takrolimusom farmacocinetica delle statine non cambia.

Studi sperimentali sugli animali hanno mostrato, che ha il potenziale per ridurre la clearance del Tacrolimus e aumentare T_1/2 Fenobarbital e antipirina.

L'esposizione sistemica può aumentare Tacrolimus prokineticheskie strumenti (metoclopramide, cisapride), cimetidina, idrossido di magnesio e alluminio.

Applicazione simultanea di Tacrolimus con farmaci, possesso di nefro- o dello sviluppo neurologico (ad esempio,, aminoglikozidy, inibitori della girasi, vancomicina, cotrimossazolo, FANS, ganciclovir, acyclovir), può contribuire a questi effetti.

A seguito dell'applicazione congiunta di Tacrolimus con amfoteritinom b e ibuprofene è aumentata nefrotossicità.

Poiché Tacrolimus può promuovere o rafforzare giperkaliemia, Si dovrebbe evitare l'uso di dosi elevate o dioretikov di kalisberegath di potassio (amilorid, triamterene, spironolattone).

Immunosoppressori possono modificare le reazioni del corpo alle vaccinazioni. La vaccinazione durante il trattamento takrolimusom può essere meno efficace. Evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Tacrolimus è attivamente associato a proteine del plasma sanguigno. Dovrebbe prendere in considerazione la possibile interazione competitiva di Tacrolimus con farmaci, che possiede un'elevata affinità alle proteine plasmatiche (FANS, anticoagulanti orali, ipoglicemizzanti orali).

Tacrolimus non è compatibile con il PVC (PVC). Provette, siringhe ed altre attrezzature, utilizzato nella preparazione di sospensioni di Advagraf capsule della droga^®, non devono contenere PVC.

Advagraf: termini di erogazione dalle farmacie

Il farmaco viene rilasciato sotto la prescrizione.

Advagraf: termini e condizioni di conservazione

Il farmaco deve essere conservato lontano dalla portata dei bambini, nella sua confezione originale a temperatura non superiore a 25° c. Data di scadenza – 3 anno, Dopo aver aperto il pacchetto di alluminio – 1 anno.