Tacrolimus (Codice ATC L04AD02)

Quando ATH:
L04AD02

Azione farmacologica

Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), responsabile accumulo intracellulare del farmaco. Complesso FKVR12-Tacrolimus in particolare e competitivo взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Sopprime la formazione di linfociti citotossici, che, soprattutto, отвечают за отторжение трансплантата, riduce l'attivazione delle cellule t, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, così come la formazione di linfochine (quali interleuchina-2, e 3 и гамма-интерферон), espressione del recettore dell'interleuchina-2.

Farmacocinetica

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции, уменьшает AUC на 27% и Cmax на 50%, повышает TСmax на 173%. Bile non influisce le rimozioni. TCmax — 1–3 ч. In alcuni pazienti il farmaco viene assorbito continuativamente per un lungo periodo, raggiungendo il profilo di assorbimento relativo liscio. TCss — 3 дня после перорального применения 0,3 мг/кг/сут пациентами с трансплантатом печени. Наблюдается выраженная корреляция между AUC и Cmin в крови при достижении Сss. Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций — 20:1. Contatto proteine ​​- 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Ampiamente distribuito nel corpo. Объем распределения в плазме — 1300 l, в цельной крови — 47,6 l. La clearance totale (по концентрациям в цельной крови) — в среднем 2,25 l /; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки — 4,1 l/h e 6,7 l/h rispettivamente. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 volte superiore, che in pazienti adulti con fegato trapianto. В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 metaboliti, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью. T1/2 из цельной крови — около 43 no; у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени — 11,7 e h 12,4 h, rispettivamente,, у взрослых пациентов с трансплантатом почки — 15,6 no. После в/в и перорального введения в основном выводится с калом, 2% escreto nelle urine. Di Meno 1% escreto immodificato.

Testimonianza

Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, rene e cuore, incl. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Controindicazioni

Ipersensibilità (incl. к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (FNL-60)).

Dosaggio regime

Внутрь и в/в. Dose prese singolarmente, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови.

Dentro: la dose giornaliera è divisa in 2 ammissione (al mattino e alla sera). Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo la loro estrazione dalla confezione blister, натощак или за 1 ч до или через 2–3 ч после приема пищи, intero inghiottito, con un po 'di liquido (preferibilmente acqua) или при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Не рекомендуется вводить струйно! È consigliabile utilizzare soluzioni solo trasparente e incolore. B / gocciolamento (5 мг/мл разводят 5% o di destrosio 0,9% Soluzione NaCl). Концентрация инфузионного раствора должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч — 20–500 мл.

Trapianto arrosto

Первичная иммуносупрессия у взрослых: перорально — 0,1–0,2 мг/кг/сут. Применение препарата следует начать через 12 h dopo l'operazione. Se le condizioni del paziente non permettono di prendere il farmaco all'interno, в/в инфузионно — 0,01–0,05 мг/кг/сут в течение 24 no. Первичная иммуносупрессия у детей: перорально — 0,3 mg / kg / die. Se le condizioni del paziente non permettono di prendere il farmaco all'interno, в/в инфузионно — 0,05 mg / kg / die per 24 no.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, che può richiedere la correzione della dose. Детям обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Trapianto di rene

Первичная иммуносупрессия у взрослых: pazienti, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител) перорально — 0,3 mg / kg / die. Терапию препаратом следует начать примерно через 24 h dopo l'operazione.

Pazienti, получающим базисную терапию внутрь — 0,2 mg / kg / die. Se le condizioni del paziente non permettono di prendere il farmaco all'interno, в/в капельно — 0,05–0,1 мг/кг/сут в течение 24 no.

Первичная иммуносупрессия у детей: до проведения операции — внутрь по 0,15 mg / kg. После операции — в/в капельно 0,075–0,1 мг/кг/сут в течение 24 ч с переходом на пероральный прием 0,3 mg / kg / die.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, che può richiedere la correzione della dose. Dose prese singolarmente, в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. Se i segni clinici di rigetto sono evidenti, Si dovrebbe pensare di cambiare il regime della terapia immunosopressiva.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Реакция отторжения трансплантата сердца

Первоначальная терапия реакции отторжения: перорально — 0,3 mg / kg / die. Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 mg / kg / die per 24 no.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы; при ХПН не требуется коррекции дозы, Tuttavia, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (incl. la concentrazione di creatinina nel siero, КК и диурез).

Перевод с терапии циклоспорином: лечение следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (negli adulti e nei bambini).

Effetto collaterale

Spesso (Di più 1/10); spesso (Di più 1/100 Di meno 1/10); не часто (Di più 1/1000 Di meno 1/100); raramente (Di più 1/10000 Di meno 1/1000); raramente (Di meno 1/10000, incl. casi isolati).

Dalla CCC: очень часто — повышение АД, часто — снижение АД, tachicardia, Aritmia, disturbi della conduzione, tromboembolia, išemiâ, angina, malattia vascolare; не часто — изменения на ЭКГ, infarto, SN, shock, ipertrofia del miocardio, arresto cardiaco.

Dal sistema digestivo: очень часто — диарея, nausea, vomito; часто — нарушение функции ЖКТ (incl. dispepsia), повышение активности «печеночных» ферментов, dolore addominale, costipazione, variazione di peso, disturbi dell'appetito, воспаление и язвы слизистой оболочки ЖКТ, itterizia, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря; не часто — асцит, ileo, gepatotoksichnostь, pancreatite; редко — печеночная недостаточность.

Dal lato della emopoiesi: часто — анемия, leucopenia, trombocitopenia, gemorragija, leucocitosi, disturbi della coagulazione del sangue; не часто — угнетение гемопоэза, incl. pancitopenia, tromboticheskaja mikroangiopatia.

Со стороны мочевыделительной функции: очень часто — нарушение функции почек (incl. giperkreatininemiя); часто — поражение ткани почек, insufficienza renale; не часто — протеинурия.

Metabolismo: очень часто — гипергликемия, iperkaliemia, giperglikemiâ; часто — гипомагниемия, iperlipidemia, gipofosfatemiя, kaliopenia, iperuricemia, ipocalcemia, Acidosi, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; не часто — гипопротеинурия, giperfosfatemiя, aumento della amilasi, gipoglikemiâ.

Sulla parte del sistema muscolo-scheletrico: часто — судороги; не часто — миастения, artrite.

Dal sistema nervoso e gli organi sensoriali: очень часто — тремор, mal di testa, insonnia; часто — дизестезия (incl. parestesia), deficit visivo, confusione, depressione, vertigini, eccitazione, neuropatia, convulsioni, atassia, psicosi, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, disturbi della coscienza, labilità emotiva, allucinazioni, perdita dell'udito, aphronia, encefalopatia; не часто — повышение внутричерепного давления, malattie degli occhi, amnesia, Cataratta, disturbi del linguaggio, paralisi, coma, sordità; очень редко — слепота.

Il sistema respiratorio: часто — нарушение дыхания (incl. affanno), versamento pleurico; не часто — ателектаз легких, broncospasmo.

Per la pelle: часто — зуд, alopecia, eruzione cutanea, Sudorazione, acne, fotosensibilità; не часто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Altro: очень часто — локализованная боль (incl. artralgia); часто — жар, edema periferico, astenia, violazione della minzione; не часто — отек гениталий и вагинит у женщин.

Neoplasie: развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, incl. ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Reazioni allergiche e anafilattiche

Развитие вирусных, batterica, грибковых и протозойных заболеваний; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

In rari casi, non c'è stato un sviluppo di ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto ventricolare del cuore, зарегистрированных, как кардиомиопатии, soprattutto, bambini. Факторами риска являются ранее существующее заболевание сердца, l'uso di GCS, ipertensione arteriosa, нарушение функции почек или печени, infezione, gipergidratatsiya, gonfiore.

При случайном в/а или периваскулярном введении может возникать раздражение в месте введения.

При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, rispetto il on / nell'introduzione.

Overdose. Sintomi: tremore, mal di testa, nausea, vomito, infezione, orticaria, letargo, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, aumento di ALT.

Trattamento: sintomatico; после перорального приема — промывание желудка и/или прием адсорбентов (Carbone attivo). Nessun antidoto specifico. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. У отдельных пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. Esperienza clinica di trattamento del sovradosaggio è limitata.

Avvertenze

Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной в крови: в раннем послеоперационном периоде следует контролировать Cmin такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения Cmin необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема такролимуса, immediatamente prima di applicare la dose successiva. Частота контроля Cmin зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, modalità di correzione potrebbe richiedere un paio di giorni fino a, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными. Cmin следует контролировать 2 volte a settimana durante il primo periodo di posttransplantacionnogo e poi periodicamente durante la terapia di mantenimento. Также необходимо контролировать Cmin после изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с ЛС, che possono influenzare le concentrazioni di Tacrolimus nel sangue intero. I risultati dell'analisi di studi clinici indicano, что успешное лечение достигается при Cmin ниже 20 ng / ml.

В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода Cmin в цельной крови составляли 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл — у пациентов с трансплантатом почки. Da qui, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5–15 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и почки.

Отмечено развитие ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) Disordini linfoproliferativi, что может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. При переводе на терапию такролимусом противопоказана сопутствующая антилимфоцитарная терапия. У EBV-cepoнегативных детей до 2 лет отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (до начала лечения необходимо серологическое определение EBV).

Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Безопасность применения у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать препарат во время беременности, tranne, quando i benefici destinati per la madre supera il potenziale rischio per il feto. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо контролировать АД, ECG, неврологический и офтальмологический статус, концентрацию глюкозы в крови натощак, белков в плазме крови, elettroliti (особенно K+), funzione epatica e renale, emocromo completo, показатели свертывания крови.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, quale, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить путем введения восстановленного концентрата с низкой скоростью или предварительного введения антигистаминных ЛС.

Неиспользованный концентрат для в/в введения в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же утилизировать во избежание его бактериального загрязнения.

Tacrolimus non è compatibile con il PVC (абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой) — трубки, siringhe, назогастральные зонды и др. Dispositivi, использующееся для приготовления и введения концентрата для инфузий или содержимого капсул, зонд не должны содержать поливинилхлорид.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, richiedono alta concentrazione e la velocità delle reazioni psicomotorie (incl. guida).

Interazioni con altri farmaci

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно снижать или повышать концентрацию такролимуса в плазме крови.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (incl. kortizon, Testosterone).

Ввиду высокой степени связывания с белками такролимуса возможно взаимодействие с др. ЛС с высоким сродством к белкам крови (incl. FANS, пероральные антикоагулянты и гипогликемические средства для перорального применения).

Одновременный прием нейро- и нефротиксических ЛС (incl. aminoglikozidy, inibitori della girasi, vancomicina, cotrimossazolo, FANS, ganciclovir, acyclovir) повышает риск развития нейро- e nefrotossicità.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами K+ и калийсберегающими диуретиками (incl. amilorid, triamterene, spironolattone).

Следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии такролимусом (возможно снижение эффективности вакцин).

Повышают концентрацию такролимуса в плазме крови (può richiedere la correzione della dose): ketoconazolo, флюконазол, itraconazolo, clotrimazolo, voriconazolo, nifedipina, nikardipin, Eritromicina, claritromicina, dzhozamitsin, Inibitori della proteasi dell'HIV, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo, BMKK (incl. diltiazem), nefazodone, succo di pompelmo.

Снижают концентрацию такролимуса в плазме крови (può richiedere la correzione della dose): rifampicina, fenitoina, fenobarbital, Hypericum perforatum.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Метилпреднизолон может повышать или снижать концентрацию такролимуса.

Амфотерицин B, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Увеличивает T1/2 циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина).

Ингибируют метаболизм такролимуса: bromocriptina, kortizon, dapsone, ergotamina, gestodene, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, porjetidron, chinidina, tamoxifene, oleandomiцin, verapamil.

Индуцируют метаболизм такролимуса: Carbamazepina, Metamizol, Isoniazide.

Может влиять на метаболизм пероральных контрацептивов (необходимо использовать альтернативные методы контрацепции).

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. PM, изменяющими pH раствора (incl. Acyclovir e ganciclovir), tk. в щелочной среде такролимус не стабилен.