TAYVERB

Bahan aktif: Lapatiniʙ
Ketika ATH: L01XE07
CCF: Obat antikanker. Inhibitor protein tyrosine kinase
ICD-10 kode (kesaksian): C50
Ketika CSF: 22.06
Pabrikan: GlaxoSmithKline Trading Company (Rusia)

Bentuk Dosis, komposisi dan kemasan

Pil, -Film yang dilapisi Warna kuning, lonjong, lenticular, satu sisi tablet halus, pada prasasti yang lain “GS XJG”.

Eksipien: selulosa mikrokristalin, povidone K30, natrium pati karboksimetil (Tipe A), magnesium stearat.

Komposisi film coating: É pewarna kuning (gipromelloza, Titanium dioksida, oksida besi merah (E172), oksida besi kuning (E172), makrogol 400, polisorbat 80).

10 PC. – lepuh (7) – bungkus kardus (2) – Kemasan.

Aksi farmakologi

Obat antikanker. Reversibel, inhibitor selektif tyrosine kinase intraseluler, berkomunikasi dengan faktor pertumbuhan epidermal reseptor (faktor pertumbuhan Epidermal reseptor – EGFR / ErbB1 и pertumbuhan epidermal manusia reseptor faktor – HER2 + / neu / ЕrbВ2 +). Ini berbeda dari inhibitor tyrosine kinase lainnya bystroobratimyh disosiasi lambat dengan ErbB1- dan reseptor ErbV2 (periode disosiasi 50% ligan dari kompleks ligan-reseptor sekitar 300 m).

Selain sendiri dalam kegiatan vitro telah menunjukkan aktivitas aditif dari lapatinib dan 5-fluorouracil (aktivnыy capecitabine metabolit) bila digunakan dalam kombinasi untuk baris sel tumor empat. Efek penghambatan dievaluasi untuk sel-trastuzumab diperlakukan. Lapatinib menunjukkan aktivitas yang signifikan dalam baris sel tumor diabadikan media, mengandung trastuzumab, yang menunjukkan tidak ada resistensi silang antara dua ligan HER2 + / neu / erbB2 +.

Studi in vitro telah menunjukkan, lapatinib itu adalah substrat untuk vektor BCRP (payudara Kanker perlawanan protein, payudara Kanker perlawanan protein) – ABCGI (ATP mengikat kaset subfamili G1, ATP mengikat kaset transporter G1), Glikoprotein P dan AVSV1 (ATP mengikat kaset subfamili B1, ATP mengikat kaset transporter, B1). Juga, lapatinib secara in vitro yang disediakan ingibiruty efek pada operator data. Signifikans klinis dari efek tersebut dan pengaruh farmakokinetiku obat lain, serta persiapan, memiliki aktivitas antitumor, masih belum diketahui.

Efikasi dan keamanan klinis

Menurut lapatinib penelitian adalah obat aktif, bila diberikan sebagai monoterapi pada pasien dengan kanker payudara metastatik. Hasil penelitian menunjukkan, bahwa penggunaan kombinasi lapatinib dengan capecitabine untuk pengobatan pasien dengan kanker payudara lanjut erbB2-positif meningkatkan waktu untuk kemajuan, dan secara signifikan, dan secara signifikan mengurangi risiko pengembangan penyakit.

Itu mengidentifikasi kecenderungan meningkatkan kelangsungan hidup, dan mengurangi risiko kematian.

Farmakokinetik

Penyerapan

Penyerapan setelah pemberian oral tidak lengkap dan variabel. Koefisien variabilitas AUC adalah dari 50 untuk 100%. Didefinisikan dalam sirkulasi sistemik pada rata-rata 0.25 tidak (jarak 0-1.5 tidak). DARI_makh Ini mencapai sekitar 4 jam setelah pemberian lapatinib.

C_ss^.max dalam keseimbangan dengan dosis harian 1250 rata-rata mg 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) g × h / ml.

Bioavailabilitas lapatinib tergantung pada asupan makanan. Paparan sistemik lapatinib meningkat ketika mengambil obat pada waktu yang sama makanan. AUC meningkat 3 dan 4 kali, C_.max tentang 2.5 dan 3 kali lebih tinggi ketika diambil dengan makanan rendah lemak atau tinggi, masing-masing.

Distribusi

Lapatinib memiliki tingkat tinggi mengikat (lebih dari 99%) dengan albumin dan plasma darah glikoproteinom asam Alpha-1.

Metabolisme

Lapatinib mengalami metabolisme ekstensif, terutama melalui CYP3A4 dan CYP3A5, sampai batas CYP2C19 dan CYP2C8 yang lebih rendah untuk membentuk berbagai metabolit oksigen.

Dalam lapatinib vitro pada konsentrasi yang relevan secara klinis menghambat CYP2C8 CYP3Ai. Lapatinib menghambat sedikit berikut enzim hati mikrosomal: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 dan CYP2D6.

Pada sukarelawan sehat, menerima ketokonazol (penghambat CYP3A4) dosis 200 mg 2 kali / hari, selama 7 hari-hari, sistem distribusi lapatiniba meningkat sekitar 3.6 kali, T_1/2 – di 1.7 kali.

Pada sukarelawan sehat, menerima carbamazepine (Inducer menghambat CYP3A4) dosis 100 mg 2 kali / hari, selama 3 hari-hari 200 mg 2 kali / hari untuk 17 hari-hari, sistem distribusi menurun lapatiniba 72%.

Deduksi

T_1/2 dozozawisimo meningkat ketika mengambil dosis satu kali. Keadaan kesetimbangan dicapai setelah 6-7 penerimaan hari, T_1/2 keseimbangan adalah 24 tidak.

Kesimpulan utama usus halus – rata-rata 27% dalam bentuk tidak berubah, kurang 2% dosis diekskresikan oleh ginjal tidak berubah dan sebagai metabolit.

Farmakokinetik dalam situasi klinis khusus

Hal ini tidak mungkin efek dari gangguan ginjal pada farmakokinetik lapatinib.

Farmakokinetik lapatinib telah dipelajari di moderat (7-9 poin pada klasifikasi Child-Pugh, n = 8) dan berat (>9 poin pada klasifikasi Child-Pugh, n = 4) disfungsi hati. Lapatinib AUC setelah dosis tunggal 100 mg bertambah 56% dan 85% masing-masing.

Kesaksian

adalah Umum dan/atau metastasis tumor kelenjar susu dengan manusia tissular kallikrein ErbB2 +(HER2 +)-reseptor, sebagai bagian dari terapi kombinasi dengan capecitabine, pasien, sebelumnya dirawat dengan, yang termasuk trastuzumab.

Dosis rejimen

Program pengobatan lapatinibom hanya dapat dilakukan oleh dokter spesialis, dengan pengalaman dalam penggunaan obat antikanker. Lapatinib diambil dalam kombinasi dengan kapecitabinom.

Dosis yang disarankan adalah lapatiniba 1250 mg (5 tab.)/d, tunggal, sehari-hari. Lapatinib diambil sebagai 1 jam sebelum atau setelah 1 h postprandial.

Dosis terjawab dari lapatinib tidak diisi ulang, yaitu. mengambil dosis terjawab, mengurangi interval antara dosis, seharusnya tidak.

Dosis anjuran melibatkan Capecitabine – 2000 mg / m² permukaan tubuh per hari, di 2 penerimaan (setiap 12 tidak), setiap hari dari 1-14 hari, setiap 21 hari. Dianjurkan untuk mengambil Capecitabine selama pengiriman atau selama 30 menit setelah makan.

Pengalaman dengan obat di anak-anak tidak

Tidak ada perbedaan dalam efektivitas, tolerabilitas dan keamanan lapatinib tergantung pada usia (pasien usia lanjut).

Pasien dengan gangguan fungsi ginjal Tidak memerlukan koreksi dosis regimen.

Pada pasien dengan gangguan fungsi hati data kurangnya untuk menghasilkan rekomendasi yang konkret di mode koreksi.

Suspensi menerima lapatiniba atau dosis pengurangan

Pelanggaran dari sistem kardiovaskular

Pengobatan lapatinib harus dihentikan jika gejala menurun meninggalkan fraksi ejeksi ventrikel ke 3 derajat atau lebih (klasifikasi efek samping dari National Cancer Institute), atau dalam kasus pengurangan bawah norma diterima. Pengobatan lapatinib dapat dilanjutkan tidak lebih awal dari 2 minggu dengan dosis yang lebih rendah (1000 mg / hari) dan hanya jika tingkat fraksi ejeksi ventrikel kiri adalah dalam batas normal diterima.

Interstisial Pneumonitis/paru

Pengobatan lapatinib harus dihentikan jika terjadi gejala paru menunjukkan paru interstitial proses pembangunan / pneumonitis 3 derajat atau lebih (klasifikasi efek samping dari National Cancer Institute).

Manifestasi toksisitas obat

Keputusan untuk menghentikan penggunaan atau mengubah dosis obat dapat diambil, Ketika tingkat mengembangkan efek toksik lebih besar dari atau sama dengan 2 tingkat klasifikasi peristiwa merugikan National Cancer Institute. Pengobatan dapat dimulai lagi dengan dosis 1250 mg / hari, Jika tingkat efek toksik menurun 1 gelar dan kurang. Dalam kasus munculnya kembali efek toksik lapatiniba dosis harus dikurangi untuk 1000 mg / hari.

Efek samping

Lapatiniba keamanan harus dievaluasi ketika sendirian, dan ketika dikombinasikan dengan aplikasi kapecitabinom.

Insiden efek samping diklasifikasikan sebagai berikut:: Sering (≥1 / 10), sering (≥1 / 100, <1/10), kadang-kadang (≥1 / 1000, <1/100), jarang (≥1 / 10 000, <1/1000), jarang (<1/10 000), termasuk kasus-kasus individual.

Monoterapi lapatinibom

Dari sistem pencernaan: Sering – anoreksia, diare (yang dapat menyebabkan dehidrasi), mual, muntah; kadang-kadang – giperʙiliruʙinemija, peningkatan ALT, AKU S, Alkaline fosfatase.

Sistem kardiovaskular: sering – penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (90% – gejala). Hal menyelesaikan secara spontan di 60% pasien setelah penarikan obat. Penurunan gejala di fraksi ejeksi ventrikel kiri diamati di 0.1% pasien (nafas yg sulit, gagal jantung, palpitasi).

Sistem pernapasan: kadang-kadang – Proses paru interstitial / pneumonitis.

Reaksi dermatologis: Sering – ruam (termasuk jerawat).

Dari tubuh secara keseluruhan: Sering – kelemahan.

Lapatinib dalam kombinasi dengan kapetsitabinom

Selain di atas dijelaskan, reaksi yang tidak diinginkan berikut diamati pada latar belakang menggunakan gabungan lapatiniba dan melibatkan Capecitabine di atas 5%, dibandingkan dengan kapecitabinom sendiri.

Dari sistem pencernaan: Sering – pencernaan yg terganggu.

Reaksi dermatologis: Sering – xerosis.

Yang diamati dengan frekuensi yang sama dalam kelompok lapatinib + capecitabine dan capecitabine gruppe

Dari sistem pencernaan: Sering – stomatitis, sembelit, sakit perut, giperʙiliruʙinemija.

Reaksi dermatologis: Sering – eritrodizesteziya palmar-plantar.

Dari tubuh secara keseluruhan: Sering – mukozit.

Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: Sering – nyeri di punggung dan tungkai.

CNS: Sering – insomnia; sering – sakit kepala.

Kontraindikasi

- Kehamilan;

- Menyusui (menyusui);

-hipersensitivitas untuk lapatinibu atau komponen lain obat.

Harus mengambil ke account informasi tentang kontraindikasi yang ada dan keamanan obat Capecitabine, Jika dia diangkat dalam kombinasi dengan lapatinibom.

DARI peringatan harus diresepkan untuk kondisi, yang dapat menyebabkan kegagalan ventrikel kiri, disfungsi hati sedang atau berat (7 dan lebih titik pada Child-Pugh).

Kehamilan dan menyusui

Ada kasus dikenal lapatiniba selama kehamilan.

Wanita usia subur harus memperingatkan tentang penggunaan kontrasepsi yang memadai, dan, gangguan kehamilan selama pengobatan lapatinibom. Ketika digunakan dalam dosis, beracun untuk ibu, Lapatinib bukanlah teratogenik properti dalam studi di hamil tikus dan kelinci tapi, dalam waktu yang bersamaan, penyebab dari gangguan perkembangan beberapa.

Perempuan dan laki-laki selama terapi lapatinibom dan untuk setidaknya 3 bulan setelah kebutuhan untuk menggunakan dapat diandalkan metode kontrasepsi.

Diketahui, Apakah lapatinib dalam air susu ibu. Selama terapi lapatinibom untuk berhenti menyusui karena kemungkinan terjadinya kejadian buruk tertentu u bayi.

Perhatian

Pengobatan lapatinib harus dilakukan hanya di bawah pengawasan spesialis, dengan pengalaman kemoterapi.

Sebelum perawatan, hal ini diperlukan untuk menentukan tingkat fraksi ejeksi ventrikel kiri. Pemantauan fraksi ejeksi ventrikel kiri harus dilanjutkan selama pengobatan lapatinibom, untuk mencegah penurunan di bawah batas nilai-nilai yang dapat diterima. Lapatinibom perawatan harus dihentikan jika terjadi pengurangan fraksi ejeksi 3 derajat atau lebih, atau dalam kasus pengurangan bawah norma diterima. Pengobatan lapatinib dapat dilanjutkan tidak lebih awal dari 2 minggu dengan dosis yang lebih rendah (1000 mg/hari dan hanya jika tingkat fraksi ejeksi ventrikel kiri adalah dalam batas-batas yang dapat diterima aturan). Penurunan permanen di fraksi ejeksi ventrikel kiri untuk 9 minggu pengobatan, biasanya, Membatasi durasi terapi.

Ada laporan kasus paru interstisial pnevmonita dan proses sehubungan dengan akuisisi lapatiniba. Pasien harus dipantau untuk terjadinya paru gejala, menunjukkan perkembangan interstitial paru proses / pneumonitis.

Direkomendasikan janji obat-obatan protivodiarejnyh ketika Anda pertama kali mengembangkan gejala. Jika diare berat mungkin memerlukan pengangkatan elektrolit dan cairan untuk mencegah dehidrasi (PO / di), penghentian atau pembatalan produk lapatiniba penerimaan.

Penerapan lapatiniba disertai dengan gepatotoksičnost′û, yang jarang dapat parah. Fungsi hati (tingkat aminotransferase, bilirubin dan AP) harus dikendalikan sebelum memulai pengobatan, kemudian bulanan, baik pada indikasi klinis. Lapatinibom perawatan harus dihentikan jika parah hati; pasien Tajverbom kembali pengobatan tersebut tidak diberikan. Ada kasus hepatotoksisitas dalam penunjukan tirosin kinase inhibitor.

Efek pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme manajemen

Mekanisme kerja dari lapatinib menunjukkan tidak berpengaruh pada kemampuan untuk berkonsentrasi. Namun, harus memperhitungkan kondisi klinis keseluruhan pasien dan kemungkinan perkembangan efek samping ketika menilai kemampuan untuk mengendarai mobil dan mengoperasikan mesin, membutuhkan respon cepat.

Overdosis

Dosis harian maksimum studi adalah 1800 mg.

Lebih sering resepsi obat dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi serum lapatiniba, Oleh karena itu, Anda tidak boleh terjawab dosis, mengurangi interval antara dosis.

Gejala: terdaftar satu pesan masuk 3000 mg lapatiniba untuk 10 hari dan dikembangkan diare 3 luas dan muntah pada hari ke 10. Gejala diselesaikan setelah on/rehidrasi dan terapi.

Pengobatan: Terapi simptomaticheskaya. Hemodialisis tidak efektif. Penawar yang spesifik untuk lapatinibu tidak ada.

Interaksi obat

Induser CYP3A atau inhibitor dapat mempengaruhi farmakokinetik lapatinib. Dengan penggunaan simultan dari lapatinib dan inhibitor dikenal CYP3A (misalnya, ketoconazole, itrakonazol, jus anggur) Anda harus berhati-hati dan terus memantau kondisi dan kemungkinan klinis reaksi merugikan pasien. Jika perlu, co-administrasi pasien CYP3A4 inhibitor yang kuat diperlukan untuk mengurangi dosis lapatinib 500 mg / hari, dihitung sebagai, untuk menyesuaikan AUC lapatinib untuk nilai, penggunaan yang tepat dari lapatinib tanpa inhibitor. Tapi, ada lapatinib data klinis pada penyesuaian dosis untuk pasien, menerima inhibitor ampuh CYP3A4. Setelah membatalkan inhibitor kuat, Hanya setelah mengeluarkannya dari tubuh, setelah sekitar 1 minggu lagi harus meningkatkan dosis ke lapatinib direkomendasikan.

Dengan penggunaan simultan dari lapatinib dan inducer dikenal dari CYP3A4 (misalnya, rifampisin, Carbamazepine, fenitoin) dan Anda harus berhati-hati dan terus memantau kondisi dan kemungkinan klinis reaksi merugikan pasien.

Jika Anda membutuhkan simultan temu pasien inducer kuat dari menghambat CYP3A4 dosis lapatiniba harus mengambil, Berdasarkan portabilitas, secara bertahap meningkatkan dengan 1250 mg / hari untuk 4500 mg / hari. Dosis ini dihitung sebagai, untuk menyesuaikan AUC lapatinib untuk nilai, penggunaan yang tepat dari lapatinib tanpa induktor. Namun, tidak ada data klinis pada pasien lapatinib, menerima induser CYP3A4 yang kuat. Setelah penghapusan inducer kuat, Hanya setelah sekitar 2 minggu lagi harus dikurangi dengan dosis yang dianjurkan lapatinib.

Lapatinib menghambat CYP3A4 in vitro dan CYP2C8 pada konsentrasi klinis yang relevan. Perawatan harus diambil saat pengangkatan lapatinib dan obat-obatan dengan berbagai terapi yang sempit, adalah substrat enzim ini. Lapatinib adalah substrat untuk protein transportasi BCRP dan P glikoprotein. Inhibitor dan induser protein ini dapat mengubah tindakan dan / atau distribusi lapatinib.

Lapatinib menghambat transportasi protein glikoprotein P, BCRP dan OATR1V1 secara in vitro. Signifikansi klinis dari efek itu tidak diselidiki, Tapi itu tidak dikecualikan, lapatinib itu dapat mempengaruhi substrat glikoprotein farmakokinetiku (P) (misalnya, digoksina), BCRP (misalnya, Topotecan) dan OATR1V1 (misalnya, rosuvastatin).

Penggunaan kombinasi lapatiniba dengan kapecitabinom atau trastuzumabom tidak mempengaruhi parameter pharmacokinetic obat-obatan.

Kondisi pasokan apotek

Obat ini dirilis di bawah resep.

Kondisi dan persyaratan

Obat harus disimpan jauh dari jangkauan anak-anak pada atau di atas 30 ° C. Umur simpan – 2 tahun.