Lapatiniʙ

Ketika ATH:
L01XE07

Aksi farmakologi

Agen antitumor, reversibel, inhibitor selektif tyrosine kinase intraseluler. Terkait dengan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (epidermis pertumbuhan reseptor faktor – EGFR / ErbB1 и pertumbuhan epidermal manusia reseptor faktor – HER2 + / neu / ЕrbВ2 +). Ini berbeda dari inhibitor tyrosine kinase lainnya bystroobratimyh disosiasi lambat dengan ErbB1- dan reseptor ErbV2 (periode disosiasi 50% ligan dari kompleks ligan-reseptor sekitar 300 m).

Selain sendiri dalam kegiatan vitro telah menunjukkan aktivitas aditif dari lapatinib dan 5-fluorouracil (aktivnыy capecitabine metabolit) bila digunakan dalam kombinasi untuk baris sel tumor empat. Efek penghambatan dievaluasi untuk sel-trastuzumab diperlakukan. Lapatinib menunjukkan aktivitas yang signifikan dalam baris sel tumor diabadikan media, mengandung trastuzumab, yang menunjukkan tidak ada resistensi silang antara dua ligan HER2 + / neu / erbB2 +.

Menurut lapatinib penelitian adalah obat aktif, bila diberikan sebagai monoterapi pada pasien dengan kanker payudara metastatik. Hasil penelitian menunjukkan, bahwa penggunaan kombinasi lapatinib dengan capecitabine untuk pengobatan pasien dengan kanker payudara lanjut erbB2-positif meningkatkan waktu untuk kemajuan, dan secara signifikan, dan secara signifikan mengurangi risiko pengembangan penyakit.

Itu mengidentifikasi kecenderungan meningkatkan kelangsungan hidup, dan mengurangi risiko kematian.

Farmakokinetik

Penyerapan setelah pemberian oral tidak lengkap dan variabel. Koefisien variabilitas AUC adalah dari 50 untuk 100%. Didefinisikan dalam sirkulasi sistemik pada rata-rata 0.25 tidak (jarak 0-1.5 tidak). Cmax tercapai setelah sekitar 4 jam setelah pemberian lapatinib.

Cssmax dalam kesetimbangan dengan asupan harian dosis 1250 rata-rata mg 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) g × h / ml.

Bioavailabilitas lapatinib tergantung pada asupan makanan. Paparan sistemik lapatinib meningkat ketika mengambil obat pada waktu yang sama makanan. AUC meningkat 3 dan 4 kali, Cmax tentang 2.5 dan 3 kali lebih tinggi ketika diambil dengan makanan rendah lemak atau tinggi, masing-masing.

Lapatinib memiliki tingkat tinggi mengikat (lebih dari 99%) albumin dan-alpha 1-asam glikoprotein plasma.

Lapatinib mengalami metabolisme ekstensif, terutama melalui CYP3A4 dan CYP3A5, sampai batas CYP2C19 dan CYP2C8 yang lebih rendah untuk membentuk berbagai metabolit oksigen.

Dalam lapatinib vitro pada konsentrasi yang relevan secara klinis menghambat CYP2C8 CYP3Ai. Lapatinib menghambat sedikit berikut enzim hati mikrosomal: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 dan CYP2D6.

T1 / 2 meningkat dosis-dependen saat menerima dosis tunggal. Keadaan kesetimbangan dicapai setelah 6-7 penerimaan hari, T1 / 2 di negara ekuilibrium adalah 24 tidak.

Kesimpulan utama usus halus – rata-rata 27% dalam bentuk tidak berubah, kurang 2% dosis diekskresikan oleh ginjal tidak berubah dan sebagai metabolit.

Hal ini tidak mungkin efek dari gangguan ginjal pada farmakokinetik lapatinib.

Farmakokinetik lapatinib telah dipelajari di moderat (7-9 poin pada klasifikasi Child-Pugh, n = 8) dan berat (>9 poin pada klasifikasi Child-Pugh, n = 4) disfungsi hati. Lapatinib AUC setelah dosis tunggal 100 mg bertambah 56% dan 85% masing-masing.

Kesaksian

Distribusi dan / atau metastasis kanker payudara overexpressing ErbB2 +(HER2 +)-reseptor, sebagai bagian dari terapi kombinasi dengan capecitabine, pasien, sebelumnya dirawat dengan, yang termasuk trastuzumab.

Dosis rejimen

Lapatinib digunakan dalam kombinasi dengan capecitabine.

Direkomendasikan dalam dosis lapatinib 1250 mg 1 waktu /, sehari-hari. Lapatinib diambil sebagai 1 jam sebelum atau setelah 1 h postprandial.

Dosis terjawab dari lapatinib tidak diisi ulang, yaitu. mengambil dosis terjawab, mengurangi interval antara dosis, seharusnya tidak.

Pada saat yang sama menerapkan skema khusus untuk capecitabine.

Pengobatan lapatinib harus dihentikan jika gejala menurun meninggalkan fraksi ejeksi ventrikel ke 3 derajat atau lebih (klasifikasi efek samping dari National Cancer Institute), atau dalam kasus pengurangan bawah norma diterima. Pengobatan lapatinib dapat dilanjutkan tidak lebih awal dari 2 minggu dengan dosis yang lebih rendah (1000 mg /) dan hanya jika tingkat fraksi ejeksi ventrikel kiri adalah dalam batas normal diterima.

Pengobatan lapatinib harus dihentikan jika terjadi gejala paru menunjukkan paru interstitial proses pembangunan / pneumonitis 3 derajat atau lebih (klasifikasi efek samping dari National Cancer Institute).

Keputusan untuk mengakhiri aplikasi atau mengubah dosis lapatinib dapat diterima, ketika tingkat efek racun berkembang sesuai 2 derajat dan klasifikasi efek samping dari National Cancer Institute. Dengan mengurangi tingkat efek racun menurun menjadi 1 derajat dan perlakuan yang kurang dapat dilanjutkan dengan dosis 1250 mg / Dalam hal terjadinya berulang efek toksik dari dosis lapatinib harus dikurangi untuk 1000 mg /

Efek samping

Monoterapi lapatinibom

Dari sistem pencernaan: Sering – anoreksia, diare (yang dapat menyebabkan dehidrasi), mual, muntah; kadang-kadang – giperʙiliruʙinemija, peningkatan ALT, AKU S, Alkaline fosfatase.

Sistem kardiovaskular: sering – penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (90% – gejala). Hal menyelesaikan secara spontan di 60% pasien setelah penarikan obat. Penurunan gejala di fraksi ejeksi ventrikel kiri diamati di 0.1% pasien (nafas yg sulit, gagal jantung, palpitasi).

Sistem pernapasan: kadang-kadang – Proses paru interstitial / pneumonitis.

Reaksi dermatologis: Sering – ruam (termasuk jerawat).

Dari tubuh secara keseluruhan: Sering – kelemahan.

Lapatinib dalam kombinasi dengan kapetsitabinom

Dari sistem pencernaan: Sering – pencernaan yg terganggu.

Reaksi dermatologis: Sering – xerosis.

Yang diamati dengan frekuensi yang sama dalam kelompok lapatinib + capecitabine dan capecitabine gruppe

Dari sistem pencernaan: Sering – stomatitis, sembelit, sakit perut, giperʙiliruʙinemija.

Reaksi dermatologis: Sering – eritrodizesteziya palmar-plantar.

Dari tubuh secara keseluruhan: Sering – mukozit.

Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: Sering – nyeri di punggung dan tungkai.

CNS: Sering – insomnia; sering – sakit kepala.

Kontraindikasi

Kehamilan, laktasi (menyusui), Hipersensitivitas terhadap lapatinib.

Perhatian

Pengobatan lapatinib harus dilakukan hanya di bawah pengawasan spesialis, dengan pengalaman kemoterapi.

Perhatian harus digunakan bila kondisi, yang dapat menyebabkan kegagalan ventrikel kiri, disfungsi hati sedang atau berat (7 dan lebih titik pada Child-Pugh).

Pertimbangan harus diberikan informasi mengenai kontraindikasi dan keselamatan capecitabine dalam penggunaan dikombinasikan dengan lapatinib.

Sebelum pengobatan diperlukan untuk menilai tingkat fraksi ejeksi ventrikel kiri. Selama perawatan harus memantau tingkat fraksi ejeksi ventrikel kiri, untuk mencegah pengurangan indeks ini di bawah nilai yang diijinkan. Pengobatan lapatinib harus dihentikan pada kasus penurunan fraksi ejeksi untuk 3 derajat atau lebih, atau dalam kasus pengurangan bawah norma diterima. Pengobatan lapatinib dapat dilanjutkan tidak lebih awal dari 2 minggu dengan dosis yang lebih rendah (1000 mg / hanya jika tingkat fraksi ejeksi ventrikel kiri adalah dalam batas normal diterima). Penurunan permanen di fraksi ejeksi ventrikel kiri untuk 9 minggu pengobatan, biasanya, Membatasi durasi terapi.

Selama perawatan, pasien harus dipantau untuk gejala deteksi paru, menunjukkan perkembangan interstitial paru proses / pneumonitis.

Pada tanda pertama dari diare direkomendasikan penunjukan obat antidiare. Jika diare berat mungkin memerlukan pengangkatan elektrolit dan cairan untuk mencegah dehidrasi (PO / di), menerima suspensi lapatinib atau pencabutan.

Sebelum pengobatan, kemudian bulanan, atau dengan indikasi klinis harus memantau tes fungsi hati (Kegiatan transaminase, Alkaline fosfatase, bilirubin). Disfungsi hati berat harus menghentikan pengobatan lapatinib, pengobatan ulang tidak dilakukan. Ada kasus hepatotoksisitas dalam penunjukan tirosin kinase inhibitor. Pada pasien dengan gangguan fungsi hati tidak cukup data untuk menghasilkan rekomendasi khusus untuk koreksi rejimen dosis.

Pasien dengan gangguan fungsi ginjal tidak memerlukan koreksi dosis rejimen.

Pengalaman dengan obat tidak memiliki anak

Tidak ada perbedaan dalam efektivitas, tolerabilitas dan keamanan lapatinib tergantung pada usia (pasien usia lanjut).

Efek pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme manajemen

Mekanisme kerja dari lapatinib menunjukkan tidak berpengaruh pada kemampuan untuk berkonsentrasi. Namun, harus memperhitungkan kondisi klinis keseluruhan pasien dan kemungkinan perkembangan efek samping ketika menilai kemampuan untuk mengendarai mobil dan mengoperasikan mesin, membutuhkan respon cepat.

Interaksi obat

Induser CYP3A atau inhibitor dapat mempengaruhi farmakokinetik lapatinib. Dengan penggunaan simultan dari lapatinib dan inhibitor dikenal CYP3A (misalnya, ketoconazole, itrakonazol, jus anggur) Anda harus berhati-hati dan terus memantau kondisi dan kemungkinan klinis reaksi merugikan pasien. Jika perlu, co-administrasi pasien CYP3A4 inhibitor yang kuat diperlukan untuk mengurangi dosis lapatinib 500 mg /, dihitung sebagai, untuk menyesuaikan AUC lapatinib untuk nilai, penggunaan yang tepat dari lapatinib tanpa inhibitor. Tapi, ada lapatinib data klinis pada penyesuaian dosis untuk pasien, menerima inhibitor ampuh CYP3A4. Setelah membatalkan inhibitor kuat, Hanya setelah mengeluarkannya dari tubuh, setelah sekitar 1 minggu lagi harus meningkatkan dosis ke lapatinib direkomendasikan.

Dengan penggunaan simultan dari lapatinib dan inducer dikenal dari CYP3A4 (misalnya, rifampisin, Carbamazepine, fenitoin) dan Anda harus berhati-hati dan terus memantau kondisi dan kemungkinan klinis reaksi merugikan pasien.

Jika perlu, co-administrasi pasien induser CYP3A4 yang kuat dosis lapatinib harus dipilih berdasarkan toleransi, secara bertahap meningkatkan dengan 1250 mg / up 4500 mg / dosis ini dihitung sebagai, untuk menyesuaikan AUC lapatinib untuk nilai, penggunaan yang tepat dari lapatinib tanpa induktor. Namun, tidak ada data klinis pada pasien lapatinib, menerima induser CYP3A4 yang kuat. Setelah penghapusan inducer kuat, Hanya setelah sekitar 2 minggu lagi harus dikurangi dengan dosis yang dianjurkan lapatinib.

Lapatinib menghambat CYP3A4 in vitro dan CYP2C8 pada konsentrasi klinis yang relevan. Perawatan harus diambil saat pengangkatan lapatinib dan obat-obatan dengan berbagai terapi yang sempit, adalah substrat enzim ini. Lapatinib adalah substrat untuk protein transportasi BCRP dan P glikoprotein. Inhibitor dan induser protein ini dapat mengubah tindakan dan / atau distribusi lapatinib.

Hal ini tidak dikecualikan, lapatinib yang dapat mempengaruhi farmakokinetik substrat glikoprotein P (misalnya, digoksina), BCRP (misalnya, Topotecan) dan OATR1V1 (misalnya, rosuvastatin).