Ritonavir
Bahan aktif: Ritonavir
Ketika ATH: J05AE03
CCF: Viricide, aktif terhadap HIV
ICD-10 kode (kesaksian): B24
Ketika CSF: 09.01.04.02
Pabrikan: LABORATORIUM ABBOTT Ltd. (Inggris Raya)
FARMASI UNTUK M, KOMPOSISI DAN KEMASAN
Kapsul lunak agar-agar, putih, dengan tinta cetak hitam merek dagang perusahaan Abbott, “100” dan “DS”; isi kapsul – cairan transparan.
| 1 topi. | |
| ritonavir | 100 mg |
Eksipien: etanol, butylhydroksytoluol, asam oleat, polyoxyl 35 Minyak jarak, air.
Komposisi kapsul shell: agar-agar, sorbitol (berisi sorbitol anhidrat dan manitol), gliserin, Air yang dimurnikan, Titanium dioksida, trigliserida srednetsepochnye, lesitin, Tinta hitam.
84 PC. – botol plastik (1) – bungkus kardus.
84 PC. – botol plastik (4) – bungkus kardus.
Aksi farmakologi
Obat antivirus untuk infeksi HIV.
Ritonavir – aspartil-HIV protease inhibitor-1 dan HIV-2 untuk masuk ke, peptidomimetic aktif. Penghambatan protease HIV mencegah pecahnya gag-pol koneksi poliprotein, yang mengarah pada pembentukan dewasa dan tidak mampu infeksi virus. Ritonavir memiliki afinitas selektif untuk protease HIV dan pameran sedikit aktivitas melawan aspartil protease manusia.
Aktivitas antivirus ritonavir dinilai secara in vitro pada jalur sel limfoid dan limfosit untuk menekan replikasi virus di 50% (Uni Eropa50) berkisar dari 0.0038 untuk 0.153 micromole tergantung pada isolat HIV-1. Nilai rata-rata Uni Eropa50 Itu 0.022 mmol. Dalam MT4 sel menunjukkan efek additivoe ritonavir dalam kombinasi dengan AZT (ZDV) atau DDI (DDI) HIV-1.
Studi cytotoxicity ritonavir dalam beberapa baris sel menunjukkan, konsentrasi yang lebih 20 micromole ritonavir menghambat pertumbuhan sel-sel normal dalam 50%, titik O. Terapi indeks secara in vitro untuk ritonavir adalah tidak kurang dari 1000.
Isolat HIV-1, tahan terhadap ritonavir, in vitro yang diidentifikasi. Genotipičeskij analisis isolat menunjukkan kehadiran mutasi pada gen protease HIV, yang menyebabkan penggantian spceifičeskim asam amino kodonah 84 (isoleusin untuk valin), 82 (valin untuk fenilalanin), 71 (alanin untuk valin) dan 46 (metionin untuk isoleusin). Genotipičeskij dan analisis fenotipik isolat, Diperoleh dalam penelitian klinis (Tahap I / II), ditampilkan, bahwa mutasi pada protease HIV terjadi secara bertahap dan dalam urutan tertentu. Mutasi-mutasi awal, timbul dari ketentuan-ketentuan 82 (valin di alanin fenilalanin), 54 (isoleusin untuk valin), 71 (alanin untuk valin Treonina) dan 36 (isoleusin untuk leusin), Selanjutnya, disertai dengan kombinasi dari mutasi pada 5 posisi asam amino. Telah ditemukan, bahwa kehadiran mutasi 82 perlu, tetapi tidak cukup untuk membentuk sebuah perlawanan fenotipik. Fenotipik perlawanan didefinisikan sebagai penurunan sensitivitas dari virus di ≥ 5 kali dibandingkan dengan tingkat dasar secara in vitro. Signifikansi klinis fenotipik dan genotipik perubahan, pengobatan ritonavir tidak diinstal.
Kemungkinan cross-resistance antara protease inhibitor tidak sepenuhnya diselidiki. Diketahui, ritonavir perawatan akan mempengaruhi aktivitas secara bersamaan atau kemudian ditunjuk oleh protease inhibitor. Serial isolat HIV, diterima dari 6 pasien selama pengobatan dengan ritonavir, dalam vitro menunjukkan mengurangi kepekaan terhadap ritonavir dalam ketiadaan simultan pengurangan kepekaan terhadap sakvinaviru dibandingkan dengan isolat sumber terkait. Namun, isolat dari 2 dari ini 6 pasien menunjukkan 8 x dikurangi kepekaan terhadap indinaviru secara in vitro. Isolat dari 2 dari 5 pasien, belajar tentang keberadaan cross-resistance amprenaviru dan nelfinaviru, menunjukkan mengurangi kerentanan terhadap nelfinaviru (12-14-45-fold), dan tidak ada yang ditemukan mengurangi kepekaan terhadap amprenaviru. Cross-Resistance antara ritonavir dan Inhibitor transkriptase tidak mungkin, karena target enzim yang berbeda. In vitro satu isolat, tahan terhadap AZT, tetap sepenuhnya sensitif terhadap ritonavir.
Farmakokinetik
Pharmacokinetics dari ritonavir dozozavisima: Ketika meningkatkan dosis ritonavir meningkat nilai AUC dan C.max plasma.
Penyerapan
Penyerapan obat prandial meningkatkan oleh 12%. Kapsul prandial kali dosis ritonavir 100, 200, 400, 600, 800 dan 1000 mg, AUC berkisar 3.92 untuk 123 mcg × h/ml, masing-masing, C.max dalam jangkauan 0.416 untuk 12.7 ug / ml. T.max sekitar 2 h ketika mengambil obat pada perut kosong dan 4 jam setelah makan dan dengan meningkatkan dosis obat tetap konstan. Izin ginjal <0.1 l/h dan stabil ketika menerapkan dosis berbeda. Mutlak ketersediaanhayati dari ritonavir tidak diinstal, karena ada tidak ada dosis bentuk untuk menyuntikkan. Pengakuan kali setelah makan kapsul ritonavir dosis 600 mg AUC adalah 121.7 ± 33.4 µg × h/ml.
Setelah masuk berulang penumpukan prandial ritonavir agak kurang, daripada dihitung berdasarkan dosis tunggal, dan tergantung pada waktu pengobatan dan tergantung dosis peningkatan ground clearance (C1/F). Telah ditemukan, bahwa konsentrasi ritonavir menurun sedikit dari waktu ke waktu, mungkin, karena induksi enzim, Namun, stabil menjelang akhir dua minggu.
Css dalam plasma darah dalam dosis obat kerja 600 mg 2 kali / hari tercapai pada akhir 2 minggu, dimana C.max dan sisa konsentrasi dalam plasma (Cpalung) masing-masing 11.2 ug / ml 3.7 ug / ml. Dalam kesetimbangan ini pasien, mengambil 600 mg 2 kali / hari, rata-rata, aku s 8.8 ± 3.2 l /.
Klinis yang signifikan perbedaan AUC dan C.max pria dan wanita yang belum. Statistik dapat diandalkan hubungan antara parameter farmakokinetik ritonavir dan beratnya tidak terdeteksi.
Distribusi
Dalam КажущийсяD ritonavir adalah tentang 0.41 ± 0,25 l/kg setelah dosis tunggal 600 mg. Mengikat ritonavir protein plasma pada manusia adalah tentang 98-99%. Ritonavir berhubungan baik dengan alpha1-Laki-laki asam glikoproteidom, dan albumin serum manusia dengan relatif sama afinitas. Menghubungkan plasma protein adalah terus-menerus dalam kisaran konsentrasi 1-100 ug / ml.
Metabolisme
Ritonavir intensif dimetabolisme melibatkan hati sitokrom P450 system isoenzim, Pada dasarnya, dengan partisipasi dari izofermenta CYP3A pada tingkat lebih rendah CYP2D6. Orang ditemukan 5 metabolit ritonavir. Kepala sekolah adalah oksidatif metabolit dari izopropiltiazola (M-2), aktivitas antivirus yang adalah sama dengan ritonavir. Tapi AUC metabolit m-2 hanya 3% dari obat AUC.
Deduksi
Ekskresi ritonavir datang, terutama, dengan kotoran – tentang 86%. T1/2 Ritonavir 3-5 tidak.
Farmakokinetik dalam situasi klinis khusus
Di anak usia 14 tahun keseimbangan klirens ritonavir konsumsi dosis dari 250 mg / m2 untuk 400 mg / m2 2 kali setiap hari adalah sekitar 1.5-1.7 kali lebih tinggi, dibandingkan pada orang dewasa. Konsentrasi ritonavir dalam darah setelah pemberian dosis dari 350 mg / m2 untuk 400 mg / m2 2 kali / hari pada anak-anak dibandingkan dengan konsentrasi ritonavir orang dewasa, mengambil 600 mg (tentang 330 mg / m2) 2 kali / hari.
Di pasien usia lanjut farmakokinetik ritonavir dalam aplikasi dosis 100 mg dalam kombinasi dengan lopinavir atau dalam dosis tinggi, tetapi tanpa protease inhibitor tidak berbeda pada pasien yang berusia 50-70 tahun dan pasien yang lebih muda.
Saat ini, ada tidak ada data di ritonavir farmakokinetik dalam aplikasi pasien dengan insufisiensi ginjal. Tapi, karena ritonavir aktif mengikat protein, mungkin, Dia akan sangat menaikkan ketika hemodialisis atau peritoneal dialisis.
Di pasien dengan insufisiensi hati ringan dosis koreksi tidak diperlukan, karena ritonavir dosis 400 setelah menerima mg 2 kali / hari berpadanan dengan aktivitas tersebut pada pasien dari kelompok kontrol dalam dosis 500 mg 2 kali / hari. Data yang memadai pada penggunaan ritonavir pada pasien dengan sedang mengalami insufisiensi hati tidak. Gagal hati ringan atau sedang tidak mempengaruhi mengikat ritonavir dengan protein plasma darah.
Kesaksian
-dalam kombinasi terapi untuk infeksi HIV pada orang dewasa dan anak-anak yang lebih tua dari 3 tahun.
Dosis rejimen
Obat tersebut, diambil secara lisan selama makan.
Di Dewasa Dosis yang dianjurkan adalah 600 mg (6 topi.) 2 kali / hari. Bertahap peningkatan dosis Norvir pada periode awal pengobatan dapat meningkatkan penerimaan dari obat.
Dosis awal yang minimal 300 mg 2 kali per hari selama 3 hari pertama, lebih meningkatkan dosis 100 mg 2 kali / hari untuk 600 mg 2 kali per hari selama periode waktu, tidak melebihi 2 minggu. Anda tidak harus melanjutkan dosis ritonavir pengobatan 300 mg 2 kali / hari lain 3 hari-hari.
Pasien harus diberitahu tentang reaksi merugikan yang paling sering (gangguan pencernaan moderat dan berat, paresthesia), yang dapat menurunkan selama pengobatan.
Dikombinasikan rejimen dengan dua protease inhibitor HIV
Pengalaman klinis terapi ganda, menyediakan untuk penggunaan terapi dosis ritonavir dalam kombinasi dengan lain protease inhibitor, terbatas. Ketika merencanakan terapi ganda dengan penggunaan ritonavir harus mengambil ke account pharmacokinetic interaksi dan keselamatan data digunakan obat-obatan. Harus mencakup kombinasi dua protease inhibitor dengan yang terkecil salib-tahan.
Bersama dengan menggunakan ritonavir dengan sakvinavirom harus melakukan titrasi berhati-hati dosis, Ketika dosis awal ritonavir yang 300 mg 2 kali / hari.
Jika Anda mendaftar dengan indinavir ritonavir juga harus melakukan titrasi yang hati-hati dosis, memulai pengobatan dengan dosis ritonavir 200 mg 2 kali / hari, secara bertahap meningkatkan selama 2 minggu pada 100 mg 2 kali / hari untuk 400 mg 2 kali / hari.
Di anak-anak 3 tahun ritonavir harus digunakan dalam kombinasi dengan obat-obat antivirus lain.
Dosis yang dianjurkan adalah 350-400 mg / m2 2 kali / hari dan tidak boleh melebihi 600 mg / m2 2 kali / hari. Dosis awal adalah 250 mg / m2, lebih meningkatkan dosis 50 mg / m2 2 kali / hari dengan interval 2-3 hari.
Jika pasien tidak mentolerir dosis harian maksimum karena efek samping, menunjuk ritonavir portabel dosis maksimum dalam kombinasi dengan obat-obat antivirus lain.
Daerah permukaan tubuh (BSA) dihitung dengan rumus: BSA (m2)= akar kuadrat dari (tinggi dalam cm × berat badan (kg))/3600.
Keamanan dan kemanjuran dari ritonavir di anak di bawah 3 tahun tidak terpasang.
Di pasien usia lanjut dosis koreksi tidak diperlukan.
Efek samping
Yang paling sering Dewasa pasien berpengalaman kelelahan, gastrointestinal (mual, diare, muntah, anoreksia, sakit perut, gangguan rasa) dan gangguan neurologis, termasuk okolorotovye dan parestesia perifer.
Efek samping, diamati lebih, dari 2% pasien dalam studi klinis Tahap II, yang hubungannya dengan akuisisi ritonavir mungkin atau tidak diinstal:
Dari sistem saraf pusat dan perifer: kegelisahan, insomnia, pusing, sakit kepala, hyperesthesia, paresthesia, kantuk.
Sistem pernapasan: peningkatan batuk, radang tekak.
Dari sistem pencernaan: mulut kering, pencernaan yg terganggu, sendawa, perut kembung, ulserasi rongga mulut.
Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: mialgia.
Metabolisme: hiperlipidemia, penurunan berat badan.
Reaksi dermatologis: ruam maculo-papular, gatal, ruam kulit, Berkeringat.
Lain: demam, sakit, kelemahan.
Efek samping, diamati kurang, dari 2% pasien dalam studi klinis Tahap II, yang hubungannya dengan akuisisi ritonavir mungkin atau tidak diinstal:
Dari sistem saraf pusat dan perifer: gangguan tidur, amnesia, afazija, ataxia, kejang, dystaxia, sakit saraf, neuropati perifer dan sensorik, kelumpuhan, ageusia, gempa, pelanggaran bidang visual yang, pelanggaran bau, kegelisahan, kebingungan, depresi, ketidakstabilan emosional, euforia, halusinasi, kegugupan, gangguan kepribadian, kelainan berpikir.
Sistem kardiovaskular: palpitasi, keruntuhan, gemorragii, hipotensi, migrain, kelainan vaskular perifer, hipotensi ortostatik, takikardia, infark miokard, sakit dada.
Sistem pernapasan: bronkospasme, nafas yg sulit, mimisan, Ikotech, gipoventilyatsiya, pneumonia interstitial, lesi paru-paru, rhinitis.
Dari sistem pencernaan: pelanggaran kursi, diare dengan darah, cheilitis, radang usus besar, sembelit, disfagia, esophagitis, radang perut, gastroenteritis, gangguan gastrointestinal, perdarahan gastrointestinal, radang gusi, ileitis, kandidiasis mukosa mulut, pankreatitis, Abses periodontal, tenesmus, haus, kholangit, hepatitis, gepatomegaliya, hati, gagal hati.
Dari sistem kemih: dizurija, hematuria, batu di ginjal, nyeri pada ginjal, nokturia, poliuria, pielonefritis, uretrit, peningkatan buang air kecil, retensi urin, gagal ginjal.
Dari indra: tunanetra, Visi amblyopia dan jelas, .Aloe, diplopia, sakit mata, iritis, ketakutan dipotret, uveitis, perubahan patologis dalam èlektrookulogramme, èlektroretinogramme; sakit telinga, gangguan pendengaran, peningkatan pembentukan kotoran telinga, kebisingan di telinga, pusing.
Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: arthralgia, arthrosis, sakit punggung, Pelanggaran bersama, kejang otot (kejang), kelemahan otot, myositis, nyeri di leher, leher kaku, Apnoea apnoea (kayu jati), gangguan gait.
Pada bagian dari sistem endokrin: diabetes.
Sistem reproduksi: ketidakmampuan, penurunan libido.
Dari sistem hematopoietik: anemia, ecchymosis, leukopenia, limfadenopati, Limfositosis, trombositopenia.
Metabolisme: avitaminoz, kaxeksija, degidratatsiya, pembengkakan, glikosuria, encok, hiperkolesterolemia, edema perifer, redistribusi/akumulasi lemak dalam jaringan.
Reaksi dermatologis: jerawat, dermatitis kontak, xerosis, eksim, pembengkakan wajah, folikulitis, Molluscum Contagiosum, fotosensitifitas, psorias, seborrhea, gatal-gatal, ruam vezikulobulleznaâ.
Lain: reaksi alergi, sakit dada, panas dingin, gejala seperti flu, rasa tidak enak, gipotermiя.
Efek samping, terdaftar dengan pengalaman pemasaran ritonavir:
Dari sistem saraf pusat dan perifer: kejang, yang hubungannya dengan akuisisi ritonavir tidak diinstal.
Sistem kardiovaskular: infark miokard.
Sistem reproduksi: menorragija.
Metabolisme: degidratatsiya, biasanya berhubungan dengan gangguan pencernaan (kadang-kadang disertai oleh gipotenziei arteri, pingsan atau ginjal kegagalan).
Dari parameter laboratorium: menambah/mengurangi glukosa (<1%), sodium, Kalium, klorida, Total kalsium, Magnesium; peningkatan kreatinin (<1%), fosfor anorganik (<1%), Asam urat (2%), bilirubin total (1%), Alkaline fosfatase (1%), BERTINDAK (4%), GOLD (6%), LDH (<1%), trigliserida (7%), GGT (12%), amilazы (2%), CPK (8%); jumlah leukosit (1-16%), jumlah neutrofil (1-3%), jumlah eosinofil (2%), waktu protrombin (1%), APTT (<1%), penurunan hemoglobin (3%), gematokrita (8%), Albumin (<1%), jumlah trombosit (<1%).
Sifat efek samping diamati dari anak-anak ini mirip dengan orang-orang dari pasien dewasa. Muntah, diare dan kulit ruam/alergi adalah satu-satunya yang terkait dengan pendaftaran efek samping obat sedang sampai parah, diamati lebih, dari 2% anak-anak, mengambil ritonavir.
Perubahan berikut di laboratorium parameter 3-4 tingkat diamati lebih, dari 3% anak-anak, ritonavir menerima pengobatan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan Inhibitor transkriptase: neutropenia (9%), peningkatan amilase (7%), trombositopenia (5%), anemia (4%) dan memperbaiki undang-undang(3%).
Kontraindikasi
- Derajat berat dari insufisiensi ginjal;
-simultan aplikasi al′fuzozina, Amiodarone, astemizola, bepridil, cisapride, digidroergotamina, Ergometrine, metilargometrina, ergotamine, ènkainida, flekainida, clozapine, pimozida, propafenone, xinidina, Terfenadine, midazolama, triazolama, vorikonazola, simvastatin, Lovastatin, rifaʙutina, pethidine, piroksikam, dekstropropoksifena, asam fuzidovoj, DIPOTASSIUM klorazepata, estazolama, diazepama, flurazepama, sebagai bupropion, persiapan Hypericum perforatum;
- Anak-anak sampai usia 3 tahun;
-hipersensitivitas terhadap komponen ritonavir dan/atau persiapan.
DARI peringatan obat harus digunakan pada pasien dengan insufisiensi hati moderat, Hepatitis, lain terkait penyakit hati, Ketika Anda meningkatkan enzim hati.
Penggunaan simultan ritonavir dengan antihistamin tertentu, obat penenang, hipnotik, antiarrhythmic obat dapat menyebabkan efek samping berpotensi parah dan/atau mengancam jiwa karena kemungkinan dampak ritonavir pada metabolisme obat-obatan di hati.
Kehamilan dan menyusui
Saat ini, ada tidak ada data yang memadai pada penggunaan ritonavir pada wanita hamil.
Penggunaan obat selama kehamilan hanya mungkin dalam kasus, ketika manfaat dimaksudkan untuk ibu melebihi potensi risiko pada janin.
Terinfeksi HIV perempuan harus tidak menyusui anak-anak mereka, untuk menghindari transmisi infeksi HIV.
Perhatian
Penerimaan ritonavir disertai dengan perubahan dalam trigliserida, kolesterol, GOLD, BERTINDAK, GGT, CKF dan asam urat. Tes laboratorium yang sesuai harus dilakukan sebelumnya untuk terapi ritonavir dan ulangi dengan interval periodik selama itu atau jika gejala atau tanda klinis, timbul selama pengobatan.
Ritonavir perawatan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan sakvinavirom mengarah pada peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi trigliserida dan kolesterol total. Trigliserida dan kolesterol harus dilakukan sebelum memulai pengobatan dengan ritonavir dan pada interval periodik selama itu, harus ditetapkan sesuai terapi dalam kasus pelanggaran indikator-indikator.
Pada pasien dengan hemofilia atau tipe b, pengobatan untuk protease inhibitor, insiden memperkuat pendarahan, termasuk berukuran lebih spontan kulit dan pendidikan gemartroza. Beberapa pasien diangkat sebagai tambahan faktor VIII. Lebih, dari setengah dari kasus yang dijelaskan pengobatan protease inhibitor terus atau kembali. Meskipun link kausal didirikan, mekanisme interaksi tidak diketahui.
Pasien, menerima ARV, Ada redistribusi/akumulasi lemak tubuh dari nya pengendapan di punggung dan leher (“kerbau punuk”), penurunan lemak tubuh dalam menghadapi dan ekstremitas, peningkatan kelenjar susu dan “kušingoidnoj” penampilan.
Sistem kekebalan tubuh pemulihan sindrom yang dijelaskan pada pasien terinfeksi HIV, menerima kombinasi terapi ANTIRETROVIRAL, termasuk ritonavir. Selama fase awal seni pasien dapat memperburuk sebelumnya asimtomatik atau sisa infeksi oportunistik (termasuk. disebabkan oleh Micobacterium Avium, Cytomegalovirus, pneumonia, disebabkan oleh Pneumocystis carinii, TBC), itu mungkin membutuhkan lebih lanjut pengamatan dan perlakuan.
Reaksi alergi telah dijelaskan, termasuk gatal-gatal, ruam kulit yang lemah, bronkospasme dan angioedema. Ada juga laporan kasus-kasus langka anafilaksis, dan Stevens - Johnson sindrom.
Pasien, mengambil ritonavir sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan obat antiretroviral lain, ditemukan 5 x meningkat di hati transaminaz, manifestasi klinis dari penyakit kuning dan hepatitis. Meningkatkan transaminaz pada pasien risiko, dengan hepatitis b atau c. Oleh karena itu, pada pasien dengan penyakit hati, perubahan dalam enzim hati atau hepatitis, ritonavir harus ditunjuk dengan hati-hati.
Ada laporan pelanggaran hati, dan dalam beberapa kasus dengan hasil yang fatal. Terbaru, biasanya, diamati pada pasien, menerima sejumlah besar obat-obatan yang terkait dan/atau memiliki AIDS tahap akhir. Hubungan sebab-akibat dengan mengambil ritonavir tidak diinstal.
Beberapa pasien, menerima terapi ritonavir, Pankreatitis berpengalaman dengan hipertrigliseridemia. Kasus fatal. Pada pasien dengan maju AIDS risiko meningkat trigliserida dan pankreatitis naik. Pankreatitis mestinya menjadi dugaan penyakit jika ada gejala klinis yang khas (mual, muntah, sakit perut) atau perubahan dalam parameter laboratorium (termasuk. peningkatan kadar amilase serum atau lipase). Pasien, mana memiliki tanda-tanda atau gejala, harus diperiksa, dan, Jika diagnosis pankreatitis, Terapi ritonavir harus dihentikan.
Dilaporkan untuk pertama kalinya menyebabkan diabetes, bobot yang ada diabetes melitus dan hiperglikemia pada pasien terinfeksi HIV, menerima terapi di protease inhibitor. Beberapa pasien untuk pengobatan kondisi ini diperlukan janji temu atau koreksi dari dosis insulin atau obat oral hipoglikemik. Dalam beberapa kasus mengembangkan diabetes ketoasidosis. Kadang-kadang hiperglikemia dilanjutkan setelah mengangkat lain protease inhibitor. Hubungan kausal ini fenomena dan terapi, protease inhibitor belum terinstal.
Efek kortikosteroid sistemik, termasuk sindrom kushinga dan penindasan napochechnikov fungsi, telah dijelaskan dengan penunjukan ritonavir dengan menghirup atau intranazal′nym flutikazonom propionat. Perkembangan gejala yang sama ketika digunakan dengan ritonavir lain dihirup KORTIKOSTEROID, kotorыe metaboliziruyutsya mirip dengan flutikazonom (ʙudezonid) Tidak dapat dikecualikan. Hati-hati dalam kasus simultan penggunaan ritonavir dan salah satu tersebut dihirup atau intranazalnah GKS.
Metabolisme inhibitor HMG-CoA reduktase inhibitor (simvastatin, Lovastatin) banyak tergantung pada metabolisme izofermenta CYP3A, Dengan demikian menggunakan simultan ritonavir dengan lovastatinom atau simvastatinom tidak dianjurkan karena peningkatan risiko miopati, termasuk rhabdomyolysis. Ada juga perlu untuk melanjutkan dengan hati-hati dan mengurangi dosis sambil menunjuk atorvastatin, yang dimetabolisme oleh menghambat CYP3A4, pada tingkat yang lebih rendah, izofermentom. Kapan, Jika pasien menunjukkan pengobatan inhibitor HMG-CoA reduktase inhibitor, Dianjurkan bahwa Anda menggunakan Pravastatin atau fluvastatin.
Berdasarkan hasil penelitian obat interaksi dengan ketoconazole, lain inhibitor poten pada menghambat CYP3A4, dan al′fuzozinom, hadapan ritonavir (600 mg 2 kali / hari), Anda harus mengharapkan peningkatan yang signifikan dalam al′fuzozina dampak. Oleh karena itu, al′fuzozin tidak boleh diberikan bersama-sama dengan ritonavir.
Dilaporkan, yang menggunakan tipranavir ketika dikombinasikan dengan dosis ritonavir 200 mg dibarengi dengan pengembangan hepatitis c manifestasi klinis dan hepatik dekompensasi dengan hasil yang mematikan dalam beberapa kasus. Perhatian khusus harus dilakukan pada pasien dengan seiring kronis hepatitis b atau c, Sejak risiko hepatotoksik tindakan obat ini mereka telah upgrade.
Bersama dengan menggunakan ritonavir meningkatkan konsentrasi plasma DIPOTASSIUM klorazepata, diazepama, estazolama, flurazepama, midazolama dan triazolama, Oleh karena itu, risiko depresi obat penenang dan pernafasan yang berlebihan.
Gunakan di Pediatrics
Di anak-anak 3 tahun ritonavir harus digunakan dalam kombinasi dengan obat-obat antivirus lain.
Efek pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme manajemen
Ritonavir tidak secara khusus diuji dengan dampak yang mungkin pada kemampuan untuk mengendalikan mobil dan bekerja dengan mekanisme. Karena mengantuk dan pusing dikenal efek ritonavir, Ini harus dipertimbangkan ketika mengemudi dan bekerja dengan mekanisme.
Overdosis
Pengamatan overdosis akut pada manusia terbatas.
Gejala: pasien, tuan rumah 1500 ritonavir mg/hari dalam dua hari, hal yang berpengalaman, prekrativšiesâ dengan penurunan dosis. Dalam kasus lain, melaporkan pada pengembangan gagal ginjal, disertai dengan sindrom Eosinofilia.
Pengobatan: untuk melakukan kegiatan dukungan, termasuk pemantauan kinerja penting dan kondisi pasien. Direkomendasikan agar dicuci melalui probe perut dan pengenalan karbon aktif. Tidak ada obat penawar khusus. Karena ritonavir intensif dimetabolisme oleh hati dan sebagian besar berhubungan dengan protein plasma darah, untuk menghapus sejumlah besar obat tidak akan efektif dialisis.
Interaksi obat
Persiapan, adalah inducers dari CYP3A: fenobarbital, Carbamazepine, Deksametason, fenitoin, Rifampisin dan rifabutin, mengakibatkan peningkatan pengeluaran ritonavir, yang mengurangi konsentrasi dalam plasma darah.
Rifampicin menyebabkan penurunan AUC dan C.max Ritonavir, Sementara clarithromycin dan flukonazol meningkatkan nilai untuk parameter di atas, dan SDA dan AZT tidak mempengaruhi mereka. Fluoxetine meningkatkan AUC ritonavir, Tapi C.max tidak memiliki efek.
Ketika Merokok tembakau AUC ritonavir dikurangi 18%.
Ritonavir memiliki afinitas tinggi untuk beberapa izofermentam zitohroma r450, Anda dapat mengurutkan dengan tingkat penyusutan berturut-turut: CYP3A4>SYP2D6>SYP2C9>SYP2C19>>SYP2A6, SYP1A2, SYP2E1.
Terbukti, ritonavir yang dapat meningkatkan aktivitas glûkuronoziltransferazy, itu mungkin membutuhkan peningkatan dosis, biotransformiruûŝihsâ di bawah tindakan dari enzim ini, karena efektivitas mereka sambil menerapkan.
Ada laporan tentang perkembangan reaksi merugikan dari sistem kardiovaskular dan gugup saat pengangkatan ritonavir dengan dizopiramidom, meksiletinom, nefazodone, fluoxetine.
Signifikan secara statistik penurunan (C).max alprazolam (16%) dan efek sedatif bersama dengan menggunakan ritonavir. Anda mungkin mengalami sedikit psikomotor pelanggaran.
Bersama dengan menggunakan ritonavir amprenavir konsentrasi.
Buspirone adalah dimetabolisme terutama oleh menghambat CYP3A4, Oleh karena itu, konsentrasi secara signifikan dapat meningkatkan, Akibatnya direkomendasikan buspirona dosis rendah bersama-sama dengan ritonavir.
Metabolisme secara signifikan menghambat, sebagai hasil dari yang C.max Klaritromisin meningkat 31%, Cmin – di 182% dan AUC dari 77%. Hampir sepenuhnya ditekan pembentukan 14-gidroksiklaritromicina (metabolit utama dari clarithromycin). Karena berbagai lebar terapeutik == tidak perlu mengurangi dosis pada pasien dengan fungsi ginjal. Untuk pasien dengan insufisiensi ginjal dosis harus disesuaikan: di CC 30-60 mL/min clarithromycin dosis harus dikurangi oleh 50%, di CC<30 mL/min clarithromycin dosis harus dikurangi oleh 75%. Dosis == >1 g/d harus tidak ditunjuk dalam kombinasi dengan ritonavir.
Delavirdine – Obat-obatan inhibitor-metaboliziruemah menghambat CYP3A4. Meningkatkan keseimbangan (C).max dan AUC ritonavir pada 50% dan 75% masing-masing, memerlukan dosis rendah ritonavir. Pada gilirannya, ritonavir tidak mempengaruhi farmakokinetiku delavirdine.
Ritonavir meningkat 145% AUC dezipramina, Oleh karena itu, ketentuan harus dibuat untuk mengurangi dosis dezipramina untuk pasien, mengambil dalam kombinasi dengan ritonavir.
Ritonavir menurunkan keseimbangan (C).max dan AUC didanosine untuk 16% dan 13% masing-masing. Untuk menghindari inkompatibilitas obat-obatan dianjurkan interval tidak kurang dari, dari 2.5 tidak.
Penggunaan simultan ritonavir (300 mg setiap 12 tidak) dan digoksin mengakibatkan peningkatan yang signifikan dalam tingkat digoksin. Perhatian harus dilakukan, berolahraga pemantauan adekuat digoksin dalam plasma.
Kapsul dengan ritonavir terdapat 12% etanol, Oleh karena itu, Anda harus menghindari perpaduan ritonavir dengan disulfiram atau obat, memiliki tindakan disul′firamu, misalnya, metronidazol.
Bersama dengan menggunakan ritonavir peningkatan èfavirenza AUC keseimbangan 21%. Dalam konteks ini, 17% peningkatan AUC dari ritonavir.
Simultan aplikasi flutikazon propionata ritonavir dan mengarah ke peningkatan konsentrasi fluticasone propionat.
Diharapkan, bahwa penggunaan ritonavir dalam kombinasi dengan asam fuzidovoj meningkatkan konsentrasi sebagai asam fuzidovoj, dan ritonavir dalam plasma.
Anda tidak boleh Hypericum perforatum (Hypericum perforatum) dalam kombinasi dengan ritonavir, Sejak konsentrasi ritonavir dalam plasma berkurang karena induksi yang menghambat CYP3A4. Sehingga mengurangi efektivitas terapi dan mengembangkan resistensi ke ritonavir.
Ritonavir menghambat metabolisme indinavir, mengalir dengan keterlibatan CYP3A, dan mengarah ke peningkatan konsentrasi plasma indinavir. Risiko nefrolitiaza dapat ditingkatkan ketika dikombinasikan dengan indinavir ritonavir pada dosis, sama atau melebihi 800 mg 2 kali / hari. Hal ini diperlukan untuk menjaga hidrasi yang adekuat untuk pasien dan melaksanakan pemantauan kondisi mereka.
Penggunaan simultan ritonavir dengan ketoconazole (200 mg / hari) mengakibatkan peningkatan kadar plasma ketoconazole yang ditandai: mean AUC0-24 meningkat 244% dan C.max – di 55%. Rata-rata T1/2 ketoconazole meningkat dengan 2.7 untuk 13.2 tidak. Nilai-nilai berarti AUC0-24 dan C.max ritonavir meningkat 18% dan 10% masing-masing. Ritonavir dosis tidak perlu disesuaikan saat masuk ke ketoconazole, Sementara ≥ ketoconazole dosis 200 mg/hari tidak boleh digunakan dalam kombinasi dengan ritonavir. Dosis yang lebih rendah dari ketoconazole.
Penggunaan simultan ritonavir dengan metadon menyebabkan penurunan konsentrasi metadon. Anda mungkin perlu menambah dosis metadon.
Interaksi antara ritonavir dan nelfinavirom, mungkin, terjadi dengan penghambatan kedua, dan induksi sitokrom P450 sistem isoenzim. Pada saat yang sama dengan peningkatan yang signifikan dalam konsentrasi M8 (metabolit aktif utama dari nelfinavir), konsentrasi nelfinavir meningkat pada tingkat lebih rendah.
Penggunaan simultan ritonavir dengan bentuk-bentuk gabungan estradiol etinil (untuk resepsi di dalamnya, atau dalam bentuk patch) Itu dalam mengurangi rata-rata AUC estradiol etinil pada 32%, sebuah C.max – di 40%. Anda harus meningkatkan dosis kontrasepsi, yang mengandung estradiol etinil, atau menggunakan alternatif metode kontrasepsi.
Penggunaan simultan rifabutin dengan hasil ritonavir dalam beberapa (dari 4 untuk 35 waktu) peningkatan AUC rifabutin dan metabolit nya aktif, 25-o-dezacetil rifabutin masing-masing, Apakah signifikans klinis. Dianjurkan untuk mengurangi dosis rifabutin, setidaknya, di 3/4 dari dosis harian biasa. 300 mg (yaitu. 150 mg sehari atau 3 kali seminggu). Dianjurkan bahwa, jika perlu, lebih lanjut dosis pengurangan.
Penelitian farmakokinetik pada pasien menunjukkan, bahwa penggunaan simultan saquinavir dengan ritonavir saquinavir konsentrasi memperkuat penyebab dalam darah (AUC, 17-Peningkatan 45-fold). Panjang kombinasi terapi pada dosis >400 mg 2 kali sehari masing-masing obat telah disertai dengan peningkatan frekuensi reaksi merugikan. Atau harus menunjuk saquinavir dan ritonavir bersama dengan rifampicin karena risiko tindakan hepatotoksik parah, dinyatakan peningkatan hati transaminaz.
Kami merekomendasikan bahwa Anda menggunakan hati-hati sil′denafil pasien, menerima ritonavir. Bagian Penerima Tamu sil′denafila dalam kombinasi dengan ritonavir menyebabkan signifikan (11-45-fold) peningkatan AUC sil′denafila dalam plasma, dan karenanya meningkatkan risiko efek samping, terkait dengan sil′denafilom (termasuk. hipotensi, pingsan, tunanetra, ereksi berkepanjangan).
Tadalafil dalam kombinasi dengan ritonavir harus digunakan dengan hati-hati, dalam dosis kecil – tidak >10 mg setiap 72 h dengan pemantauan diperkuat pembangunan efek samping.
Vardenafil dalam kombinasi dengan ritonavir harus digunakan dengan hati-hati, dalam dosis kecil – tidak >2.5 mg setiap 72 h dengan pemantauan diperkuat pembangunan efek samping.
Penggunaan simultan ritonavir dengan kombinasi sulfametoksazol trimethoprim disebabkan 20% penurunan AUC sulfametoksazol dan 20% peningkatan AUC trimethoprim. Dosis penyesuaian sulfametoksazol trimethoprim selama terapi ritonavir tidak biasanya diperlukan.
Anda mungkin perlu menambah dosis teofilin, Sejak aplikasi dalam kombinasi dengan ritonavir yang menyebabkan penurunan AUC teofilin di 43%.
Simultan penggunaan ritonavir dan trazodona dapat meningkatkan konsentrasi trazodona. Fenomena tersebut tidak diinginkan, mual, pusing, arteri hipotensi dan pingsan. Hati-hati harus dilaksanakan di janji temu oleh trazodone dalam kombinasi dengan ritonavir: Anda mungkin harus mengurangi dosis oleh trazodone.
Penggunaan simultan ritonavir pada 400 mg setiap 12 h mengurangi vorikonazola AUC dalam kesetimbangan rata-rata 82%. Bersama janji obat ini tidak dianjurkan.
Konsentrasi warfarin dapat bervariasi sambil menerapkan bersama-sama dengan ritonavir. Dianjurkan bahwa Anda memantau indikator darah koagulasi.
Ketika odnovremenom penggunaan ritonavir berkurang C.max dan AUC AZT oleh sekitar 27% dan 25% masing-masing. Namun, perubahan dalam dosis AZT dalam menerapkan dengan ritonavir tidak diperlukan.
Ritonavir menghasilkan peningkatan yang signifikan dalam AUC (≥3 kali) obat-obatan berikut: alfetanil, Amiodarone, atorvastatin, bromocriptine, buspirone, verapamil, Deksametason, diltiazem, indinavir, izradipin, itrakonazol, Carbamazepine, ketoconazole, lidokain, lovastatin, loratadin, Mikonazol, nefazodon, nikardipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, nifedipine, rifabutin, saquinavir, sertraline, simvastatin, sirolimus, tacrolimus, tamoxifen, ad.felodipin rilis, Fentanyl, fluticasone propionat, asam fuzidovaâ, kuinon, cyclosporine, Eritromisin.
Ritonavir mengakibatkan kenaikan moderat dalam AUC (di 1.5-3 kali) persiapan: Amitriptyline, sebagai bupropion, venlafaxine, vynblastyn, vynkrystyn, haloperidol, gidrokodon, desipramine, deksfenfluramin, diazepam, Disopiramid, dronabinol, zolpidem secara, imipramine, klaritromisin, clomipramine, clonazepam, dikaliя klorazepat, maprotiline adalah, mexiletine, Metamfetamin, metoprolol, nortryptylyn, Oksikodon, ondansetron, paclitaxel, paroxetine, penbutolol, perphenazine, pindolol, prednisolon, dekstropropoksyfen, risperidone, tioridazin, trazodone, tramadol, trymypramyn, fluoxetine, flurazepam, klorpromazin, Эstazolam, etoposid, Эtosuksimid.
Ritonavir menghasilkan peningkatan moderat atau mengurangi AUC obat: gliʙurid, glimeprid, glipizide, diklofenak, Ibuprofen, Indometasin, ifosfamid, lansoprazole, lozartan, omeprazole, piroksikam, proguanil, propranolol, tolbutamid, flurbyprofen, siklofosfamid.
Bersama dengan menggunakan ritonavir mungkin penurunan AUC obat: atovahon, hydromorphone, divalpreks, diphenoxylate, Ketoprofen, ketorolac, klozapyn, clofibrate, kodein, lamotrigine, loperamide, Lorazepam, petidin, metadon, metoclopramide, morfin, naproxen, oxazepam, propofol, temazepam, teofilin, fenitoin, etinilestradiol.
Kondisi pasokan apotek
Obat ini dirilis di bawah resep.
Kondisi dan persyaratan
Obat harus disimpan jauh dari jangkauan anak-anak pada suhu 2 ° sampai 8 ° C; Jangan membekukan. Umur simpan – 2 tahun.
Buka botol dapat disimpan tanpa kulkas pada suhu tidak lebih tinggi daripada 25° c 30 hari-hari.
