KORAKSAN

Bahan aktif: Ivabradine
Ketika ATH: C01EB17
CCF: Obat antiangina. Селективный ингибитор If-каналов синусового узла
ICD-10 kode (kesaksian): i20
Ketika CSF: 01.12.06
Pabrikan: Les Laboratoires Servier (Prancis)

Bentuk Dosis, komposisi dan kemasan

Pil, dilapisi oranye-merah muda, Lonjong, lenticular, с насечками с двух боковых сторон и гравировкой на двух сторонах (di satu sisi – logo perusahaan, lain – angka “5”).

Eksipien: laktosa monohidrat, magnesium stearat, pati jagung, maltodekstrin, Koloid silika anhidrat, gipromelloza, Titanium dioksida (E171), makrogol 6000, gliserin, oksida besi kuning (E172), oksida besi merah (E172).

14 PC. – lepuh (1) – bungkus kardus.
14 PC. – lepuh (2) – bungkus kardus.
14 PC. – lepuh (4) – bungkus kardus.

Pil, dilapisi oranye-merah muda, Bersegi tiga, с гравировкой на двух сторонах (di satu sisi – logo perusahaan, lain – число “7.5”).

Eksipien: laktosa monohidrat, magnesium stearat, pati jagung, maltodekstrin, Koloid silika anhidrat, gipromelloza, Titanium dioksida (E171), makrogol 6000, gliserin, oksida besi kuning (E172), oksida besi merah (E172).

14 PC. – lepuh (1) – bungkus kardus.
14 PC. – lepuh (2) – bungkus kardus.
14 PC. – lepuh (4) – bungkus kardus.

Aksi farmakologi

Obat antiangina. Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.

Влияние на сердечную деятельность специфично для синусового узла, не затрагивает время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда. Процессы реполяризации желудочков остаются без изменения.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ihканалами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (misalnya, быстрая смена яркости) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает так называемый феномен изменения световосприятия (katung). Для фотопсии характерно проходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля.

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 mg 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта), что снижает риск развития тяжелой, плохо переносимой брадикардии (HR kurang 40 u. / min).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или процесс реполяризации желудочков. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В специальных исследованиях с участием более 100 пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса 30-45%) было продемонстрировано, что ивабрадин не влияет на сократимость миокарда.

Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была продемонстрирована в 4 double-blind, рандомизированных исследованиях (2 плацебо-контролируемых исследования и 2 сравнительных исследования с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовало 3222 пациента с хронической стабильной стенокардией, yang 2168 получали ивабрадин.

Mapan, что ивабрадин в дозе 5 mg 2 раза/сут оказывал благоприятное влияние на все показатели нагрузочных проб уже через 3-4 Minggu terapi. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 mg 2 kali / hari. Khususnya, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 mg 7.5 mg 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 mg 2 kali / hari, при этом после дополнительного 3-месячного приема ивабрадина в дозе 7.5 mg 2 раза/сут отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 detik. В данном исследовании антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 dan lebih tua. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 mg 7.5 mg 2 раза/сут отмечалась в указанных исследованиях в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм ниже изолинии), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозирования с применением ивабрадина 2 раза/сут позволял обеспечить равную эффективность на протяжении 24 tidak.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 725 пациентов не показало какой-либо дополнительной эффективности ивабрадина при присоединении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (melalui 12 jam setelah konsumsi), в то время как на пике активности (melalui 3-4 jam setelah konsumsi) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана. В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на величину АД и ОПСС было незначительным и клинически не выраженным.

Устойчивое снижение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 tahun (n=713). Никакого влияния на метаболизм глюкозы или липидов при этом не наблюдалось.

Pada pasien dengan diabetes (n=457) ивабрадин демонстрирует эффективность и безопасность, как и у других, сопоставимых по численности, групп пациентов.

Farmakokinetik

Фармакокинетика ивабрадина является линейной при дозах от 0.5 untuk 24 mg.

Ивабрадин очень хорошо растворяется в воде (>10 mg / ml). Молекула ивабрадина представляется собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии (по данным исследований in vivo). Mapan, что у человека основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

Penyerapan

После приема препарата внутрь ивабрадин быстро высвобождается из таблеток, а затем быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ.

C_.max kadar plasma dicapai setelah 1.5 ч после приема внутрь натощак. Bioavailabilitas sekitar 40%, что обусловлено эффектом “pertama lulus” melalui hati.

Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови с 20% untuk 30%. Для уменьшения межиндивидуальной вариабельности препарат рекомендуется принимать во время еды.

Distribusi

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%.V_D adalah tentang 100 l. C_ss^.maxв плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 mg 2 раза/сут составляет приблизительно 22 ng / ml (CV=29%). Rata-rata C_ss dalam plasma adalah 10 ng / ml.

Metabolisme

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления в присутствии изофермента CYP3А4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), его часть составляет 40% дозы исходного соединения и характеризуется аналогичными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии CYP3A4.

Ивабрадин обладает низким сродством к CYP3A4, при этом каких-либо признаков индукции или ингибирования фермента не отмечается. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин изменяет метаболизм или концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови. Selain itu, комбинированное применение сильных ингибиторов или индукторов изоферментов системы цитохрома Р450 может значительно повлиять на концентрации ивабрадина в плазме крови.

Deduksi

T_1/2 ивабрадина составляет в среднем приблизительно 2 tidak (70-75% AUC) и эффективный T_1/2 aku s 11 tidak. Jumlah izin – tentang 400 ml / menit, ginjal – tentang 70 ml / menit. Выведение метаболитов и незначительных количеств неизмененного вещества происходит с одинаковой скоростью почками и через ЖКТ. Tentang 4% dari dosis oral diekskresikan dalam urin.

Farmakokinetik dalam situasi klinis khusus

Такие фармакокинетические параметры как AUC и величина С_.max в плазме крови не имели существенных различий у пациентов старше 65 tahun, senior 75 лет и общей популяции.

Влияние почечной недостаточности (при КК от 15 untuk 60 ml / menit) на кинетику ивабрадина минимально.

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-7 menunjuk pada Child-Pugh) AUC ивабрадина и его активного метаболита на 20% lebih baik, чем при нормальной функции печени.

Количество данных для пациентов с умеренной (7-9 menunjuk pada Child-Pugh) печеночной недостаточностью не позволяет сделать заключение о применении ивабрадина у данной группы пациентов. Клинические данные по применению ивабрадина у больных с тяжелой (lebih 9 menunjuk pada Child-Pugh) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S18982 при уровнях дозирования вплоть до 15-20 mg 2 kali / hari. При применении препарата в более высоких дозах замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости с концентрациями ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта плато. Высокий уровень концентрации ивабрадина, которого можно достичь при комбинации препарата с сильными ингибиторами CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС, однако этот риск снижается при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Kesaksian

— лечение стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

Dosis rejimen

Терапия препаратом Кораксан^® рекомендована в качестве альтернативной для симптоматического лечения стабильной стенокардии у больных с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

Таблетки Кораксана^® предназначены для приема внутрь 2 раза/сут утром и вечером во время еды.

Средняя рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан^® aku s 10 mg / hari (1 tab. 5 mg 2 kali / hari). В зависимости от терапевтического эффекта через 3–4 недели применения препарата доза может быть повышена до 15 mg / hari (1 tab. 7.5 mg 2 kali / hari).

Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин или у больного возникают симптомы, terkait dengan bradikardia (seperti pusing, усталость или артериальная гипотензия), необходимо подобрать более низкую дозу препарата. Если при снижении дозы Кораксана^® величина ЧСС не нормализуется и остается на уровне менее 50 u. / min, obat harus dihentikan.

Применение Кораксана^® di pasien 75 dan lebih tua изучалось у ограниченного количества пациентов, поэтому для данной возрастной группы рекомендуется начинать лечение с начальной дозы 2.5 mg (1/2 tab. oleh 5 mg) 2 kali / hari. В дальнейшем возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.

Di пациентов с нарушениями функции почек при CC > 15 ml / menit рекомендуется обычный режим дозирования.

Из-за недостатка клинических данных при CC < 15 ml / menit obat tersebut harus diberikan dengan hati-hati.

Не требуется какого-либо изменения режима дозирования препарата при insufisiensi hati ringan. Следует соблюдать осторожность при insufisiensi hati moderat. Di insufisiensi hati berat прием препарата противопоказан, поскольку у данной группы пациентов исследования не проводились.

Efek samping

При изучении Кораксана^® в клинических исследованиях II-III фазы было обследовано приблизительно 5000 pasien. Кораксан^® получали более 2900 pasien.

Pada bagian dari organ penglihatan: Sering (>1/10) – феномен изменения световосприятия (katung), отмечался у 14.5% пациентов и описывался как проходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Biasanya, подобные явления инициировались резким изменением интенсивности освещения. Terutama, фотопсия появлялась в первые 2 месяца лечения с последующим повторением и имела слабо или умеренно выраженную интенсивность. Появление фотопсии прекращалось как после завершения терапии, Jadi, Umumnya (77.5%), dan selama pelaksanaannya. Hanya 1% penampilan pasien photopsias disebabkan penolakan pengobatan atau mengubah rutinitas sehari-hari yang normal. Sering (>1/100, <1/10) – ketidakjelasan Lihat.

Sistem kardiovaskular: sering (>1/100, <1/10) – bradikardia (3.3% pasien, khususnya di pertama 2-3 bulan terapi; di 0.5% пациентов развивалась тяжелая брадикардия с ЧСС ниже или эквивалентной 40 u. / min), AV-блокада saya степени, denyut prematur ventrikel; kadang-kadang (>1/1000, <1/100) – denyut jantung, aritmia supraventrikular. Нижеперечисленные состояния, выявленные в процессе клинических исследований, возникали с одинаковой частотой как в группе пациентов, получающих ивабрадин, так и в группе сравнения, что предполагает связь с заболеванием как таковым, а не с приемом ивабрадина: sinus aritmia, angina tidak stabil, memburuknya angina, fibrilasi atrium, iskemia miokard, инфаркт миокарда и желудочковая тахикардия.

Dari sistem pencernaan: kadang-kadang (>1/1000, <1/100) – mual, sembelit, diare.

Dari tubuh secara keseluruhan: sering (>1/100, <1/10) – sakit kepala (khususnya di bulan pertama pengobatan), pusing, kemungkinan berhubungan dengan bradikardia; kadang-kadang (>1/1000, <1/100) – головокружение, sesak napas, kram otot.

Dari parameter laboratorium: kadang-kadang(>1/1000, <1/100) – гиперурикемия, eozinofilija, повышение уровня креатинина в плазме крови.

Kontraindikasi

— ЧСС в покое ниже 60 u. / min (sebelum pengobatan);

- Syok kardiogenik;

- Infark miokard akut;

- Hipotensi berat (sistolik BP bawah 90 mmHg. и диастолическое АД ниже 50 mmHg.);

- Gangguan hati berat (lebih 9 menunjuk pada Child-Pugh);

- SSS;

- Sinoatrialynaya blokade;

— хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA (karena kurangnya data klinis yang cukup);

— наличие искусственного водителя ритма;

- Angina tidak stabil;

— AV-блокада III степени;

— одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (ketoconazole, itrakonazol), антибиотиками из группы макролидов (klaritromisin, эритромицин для приема внутрь, dzhozamitsin, telitromisin), PI (Nelfinavir, ritonavir) dan nefazodone;

— повышенная чувствительность к ивабрадину или любому компоненту препарата.

Kehamilan dan menyusui

Кораксан^® kontraindikasi selama kehamilan. На данный момент отсутствуют какие-либо данные, относящиеся к применению Кораксана^® pada ibu hamil. IN eksperimental penelitian на репродуктивную функцию у животных были продемонстрированы эмбриотоксичные и тератогенные эффекты препарата. Потенциальный риск влияния на репродуктивную функцию у человека не установлен.

IN eksperimental penelitian ditemukan, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В этой связи применение Кораксана^® laktasi (menyusui) kontraindikasi.

Perhatian

Кораксан^® не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий. Его эффективность падает на фоне развития тахиаритмии (misalnya, ventrikel atau takikardia supraventricular).

Кораксан^® не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (fibrilasi atrium) или другими типами аритмий, связанных с функцией синусового узла.

При терапии Кораксаном^® рекомендуется проводить регулярный контроль состояния пациента на предмет развития фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (misalnya, при осложненной стенокардии, menyatakan detak jantung, Aritmia) следует регулярно контролировать ЭКГ.

Кораксан^® не рекомендуют назначать пациентам с АV-блокадой II степени.

Применение Кораксана^® совместно с блокаторами кальциевых каналов, замедляющих ЧСС (верапамил или дилтиазем), не рекомендовано.

При применении Кораксана^® с нитратами, блокаторами кальциевых каналов — производными дигидропиридинового ряда (такими как амлодипин) никакого влияния на безопасность и эффективность терапии выявлено не было.

Перед назначением Кораксана^® пациент должен быть обследован на наличие хронической сердечной недостаточности. При наличии хронической сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификация NYHA Кораксан^® противопоказан из-за отсутствия достаточных данных об эффективности и безопасности применения препарата. Из-за недостаточного количества обследованных пациентов препарат следует назначать с осторожностью при асимптоматической дисфункции левого желудочка и при хронической сердечной недостаточности II функционального класса по классификации NYHA.

Не рекомендуется назначать препарат сразу после перенесенного инсульта, tk. отсутствуют данные по его применению в данный период.

Кораксан^® действует на функцию сетчатки глаза. В настоящее время нет каких-либо доказательств токсичного действия ивабрадина на сетчатку, и последствия длительного применения Кораксана^® в отношении сетчатки на сегодняшний день не известны. При возникновении не описанных в инструкции нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема Кораксана^®. Препарат следует принимать с осторожностью пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки.

В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы и галактозы прием препарата Кораксан^® tidak direkomendasikan.

Из-за недостаточного количества клинических данных Кораксан^® следует назначать с осторожностью пациентам с мягкой и умеренной степенью артериальной гипотензии.

При употреблении грейпфрутового сока на фоне применения Кораксана^® отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 kali. В период терапии ивабрадином прием грейпфрутового сока и препаратов зверобоя продырявленного должен быть сведен до минимума.

Нет доказательств риска развития брадикардии на фоне приема Кораксана^® при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Namun, из-за отсутствия достаточного количества данных при возможности следует отсрочить кардиоверсию, а прием Кораксана^® harus dihentikan 24 jam sebelum acara.

Gunakan di Pediatrics

Препарат Кораксан^® не рекомендуется применять у anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun, поскольку эффективность и безопасность его применения у данной возрастной группы не изучалась.

Efek pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme manajemen

Telah terbukti, что в основном применение Кораксана^® не влияет на способность к управлению автомобилем, но в связи с возможностью появления фотопсии пациенту следует проявлять осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, membutuhkan tingkat tinggi reaksi psikomotorik.

Overdosis

Gejala: тяжелая продолжительная брадикардия, плохо переносимая пациентами.

Pengobatan: тяжелой брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с неблагоприятными изменениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков (Isoprenalin). При необходимости следует рассмотреть возможность временной установки искусственного водителя ритма.

Interaksi obat

При совместном применении с препаратом Кораксан^® obat-obatan, увеличивающих интервал QT (quinidine, Disopiramid, bepridil, sotalol, iʙutilid, Amiodarone, pimozid, ziprasidon, sertindole, mefloxin, galofantrin, pentamidin, cisapride, Eritromisin di /), возможно усиление урежения ЧСС, поэтому при необходимости совместного назначения следует проводить тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы (такие комбинации не рекомендуются).

Ивабрадин метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов изофермента CYP3A4. В то же время ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 вступают во взаимодействие с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Ditemukan, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови повышает риск развития выраженной брадикардии.

Одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450, такими как противогрибковые средства группы азолов (ketoconazole 200 mg 1 waktu / hari), itrakonazol), антибиотики макролиды (klaritromisin, eritromisin lisan, dzhozamitsin /1 g 2 раза/сут/, telitromisin), PI (Nelfinavir, ritonavir), нефазодон повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 waktu (Kombinasi tersebut merupakan kontraindikasi).

Комбинированное применение ивабрадина и средств, урежающих ЧСС, дилтиазема или верапамила хорошо переносилось пациентами и сопровождалось повышением концентрации ивабрадина в 2-3 kali, при этом дополнительное урежение ЧСС составляло примерно 5 u. / min (kombinasi ini tidak dianjurkan).

Одновременное применение Кораксана^® и ингибиторов CYP3A4 умеренного действия (misalnya, flukonazola) может привести к значительному урежению ЧСС (прием Кораксана^® harus dimulai dengan dosis 2.5 mg 2 kali / hari, а при ЧСС менее 60 уд./мин необходим тщательный врачебный контроль.

induktor CYP3A4, такие как рифампицин, barbiturat, fenitoin, dan persiapan herbal, mengandung St John Wort (Hypericum perforatum), при совместном применении с Кораксаном^® могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать применения препарата в более высокой дозе.

При совместном применении было продемонстрировано отсутствие клинически выраженного эффекта на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина следующих лекарственных средств: inhibitor pompa proton (omeprazole, lansoprazole), ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (sildenafil), inhibitor HMG-CoA reduktase inhibitor (simvastatin), calcium channel blockers – производных дигидропиридинового ряда (amlodipine, lasidipin), digoxin dan warfarin. Menampilkan, что ивабрадин не оказывает клинически выраженного эффекта на фармакокинетику симвастатина, amlodipina, lasidipin, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В пилотном исследовании III фазы применение указанных ниже лекарственных средств не имело специальных ограничений, в связи с чем они могут назначаться в комбинации с ивабрадином без особых мер предосторожности: ACE inhibitor, angiotensin II antagonis reseptor, Yg mengeluarkan air kencing, нитраты короткого и пролонгированного действия, HMG-CoA reductase, fibrat, ингибиторы протонового насоса, hypoglycemics lisan, ацетилсалициловая кислота и других антитромботические средства.

Kondisi pasokan apotek

Persiapan tersedia pada resep dokter.

Kondisi dan persyaratan

Obat harus disimpan jauh dari jangkauan anak-anak. Tidak ada kondisi penyimpanan khusus membutuhkan. Umur simpan – 3 tahun. Jangan gunakan setelah tanggal kedaluwarsa, pada paket.