Darunavir
Ketika ATH:
J05AE10
Aksi farmakologi
Viricide, HIV protease inhibitor 1 jenis ( HIV -1). Obat selektif menghambat pembelahan Gag polyproteins – Terinfeksi HIV pol virus kletkah, mencegah pembentukan penuh partikel virus. Darunavir diurai oleh tegas mengikat HIV -1 (KD 4.5 x 10-12 M). Darunavir-tahan mutasi, Menantang perlawanan terhadap protease inhibitor. Darunavir tidak menghalangi salah 13 sel belajar protease manusia.
Farmakokinetik
Pharmacokinetic sifat darunavira, digunakan dalam kombinasi dengan ritonavir, belajar di sehat relawan dan pasien terinfeksi HIV.
Penyerapan
Setelah asupan cepat diserap dari darunavir pencernaan. Darunavira Cmax dalam plasma hadapan dosis rendah ritonavir dicapai melalui 2.5-4.0 tidak. Konsumsi darunavira ketersediaanhayati mutlak dalam dosis tunggal 800 mg adalah tentang 37% dan tumbuh menjadi sekitar 82% hadapan ritonavir (100 mg 2 kali / hari). Efek keseluruhan ritonavir adalah farmakokineticeski sekitar 14 x perbesaran darunavira konsentrasi dalam plasma setelah asupan tunggal dari 600 mg darunavira dalam kombinasi dengan ritonavir (100 mg 2 kali / hari).
Prandial relatif ketersediaanhayati darunavira depan ritonavir dosis rendah adalah 30% di bawah, daripada ketika diambil selama makan.
Karenanya, darunavira tablet harus diambil dengan ritonavir selama makan. Sifat makanan tidak mempengaruhi darunavira konsentrasi dalam plasma. Darunavira konsentrasi dalam plasma yang lebih tinggi pada pasien, HIV-1, dari pada orang sehat. Perbedaan ini dapat dijelaskan oleh konsentrasi yang lebih tinggi dari asam-α1 glikoprotein pada pasien, HIV-1. Akibatnya, sejumlah besar darunavira dikaitkan dengan asam-α1 glikoprotein, plasma dan, dengan demikian, meningkatkan konsentrasi dalam plasma darunavira.
Distribusi
Mengikat Darunavira protein plasma (terutama dengan α1-asam glikoproteinom) adalah tentang 95%.
Metabolisme
Darunavir secara intensif dimetabolisme di hati zitohroma P450 izofermentami, hampir secara eksklusif izofermentom menghambat CYP3A4. Ritonavir menghambat CYP3A CYP di hati dan, dengan demikian, secara signifikan meningkatkan konsentrasi plasma darunavira. Dalam percobaan secara in vitro pada hati manusia Ca2 + telah ditunjukkan, darunavir yang terutama mengalami metabolisme oksidatif.
Penelitian, di mana sehat relawan mengambil 14 c-darunavir, ditemukan, bahwa sebagian besar radioaktivitas dalam plasma setelah masuk tunggal 400 mg darunavira dan 100 mg ritonavir tidak berubah berbagi menyumbang darunavira. Orang telah mengidentifikasi setidaknya 3 metabolit oksidatif darunavira; aktivitas melawan HIV wild-jenis kurang dari 1/10 dari darunavira.
Deduksi
Setelah satu penerimaan 14 c-darunavira dosis 400 dosis mg dan ritonavir 100 tentang mg 79.5% dan 13.9% radioaktivitas ditemukan pada kotoran dan urin, masing-masing. Berbagi menyumbang tentang darunavira diedit 41.2% dan 7.7% radioaktivitas dalam tinja dan urin, masing-masing. T1/2 akhir adalah tentang darunavira 15 h ketika itu diterima dalam kombinasi dengan ritonavir. Clearance darunavira di/dalam dosis 150 mg berjumlah 32.8 l/h tanpa ritonavir dan 5.91 l/h di hadapan ritonavir dosis rendah.
Farmakokinetik dalam situasi klinis khusus
Studi pharmacokinetics dari darunavira dalam kombinasi dengan ritonavir pada anak-anak yang belum selesai, dan oleh karena itu, saat ini tersedia data cukup untuk merekomendasikan dosis satu atau lain. Populasi PK analisis pada pasien terinfeksi HIV menunjukkan kurangnya parameter farmakokineticeskih perbedaan yang signifikan dalam kelompok usia darunavira 18-75 tahun. Dalam analisis ini dimasukkan 12 Pasien terinfeksi HIV 65 dan lebih tua. Populasi PK analisis mengungkapkan sedikit lebih tinggi (16.8%) konsentrasi darunavira pada wanita terinfeksi HIV, daripada laki-laki yang terinfeksi HIV. Perbedaan ini tidak signifikan klinis. Menunjukkan hasil dari sebuah studi menggunakan 14 c-darunavira dalam kombinasi dengan ritonavir, Ada apa 7.7% darunavira dosis dialokasikan dengan urin dalam bentuk yang dimodifikasi.
Pada pasien dengan ginjal manusia farmakokinetiku darunavira tidak belajar, tetapi analisis PK populasi yang menunjukkan tidak adanya perubahan yang berarti farmakokineticeskih parameter darunavira pada pasien dengan cukup akut pelanggaran ginjal (bersihan kreatinin serum 30-60 ml / menit, n = 20). Darunavir adalah dimetabolisme dan diekskresikan terutama oleh hati. Studi pada pasien dengan gangguan fungsi hati tidak dilakukan.
Kesaksian
Pengobatan infeksi HIV di pasien dewasa, sebelumnya diobati dengan obat antiretroviral (dalam terapi kompleks).
Dosis rejimen
Obat ini diambil secara lisan. Darunavir obat selalu harus ditunjuk dalam kombinasi dengan dosis ritonavir 100 mg sebagai sarana, meningkatkan karakteristik pharmacokinetic, obat antiretroviral serta di kombinasi dengan lain.
Dosis yang direkomendasikan untuk orang dewasa adalah darunavira 600 mg 2 kali / hari dalam kombinasi dengan dosis ritonavir 100 mg 2 kali / hari; kombinasi mengambil selama makan. Jenis makanan tidak mempengaruhi penyerapan darunavira. Ritonavir (100 mg 2 kali / hari) berlaku untuk mengoptimalkan farmakokinetik darunavira.
Mungkin, itu lebih meningkatkan dosis darunavira atau ritonavir dapat menyebabkan tambahan klinis yang signifikan peningkatan aktivitas antivirus. Saat ini ada tidak ada data pada penggunaan kombinasi darunavir/ritonavir pada pasien dengan gangguan fungsi hati, Oleh karena itu, rekomendasi khusus untuk rejimen dosis untuk pasien dalam kategori ini tidak didefinisikan.
Pada pasien dengan ginjal manusia koreksi dosis darunavir ritonavir kombinasi tidak diperlukan.
Efek samping
Menentukan frekuensi efek samping: Sering (>10%), sering (>1%, <10%), kadang-kadang (> 0.1% dan <1%). Ketika menghitung frekuensi responsif terhadap efek samping, setidaknya moderat (2 derajat dan lebih), yang memiliki hubungan sebab-akibat mungkin dengan kombinasi pengobatan darunavir ritonavir.
Metabolisme: sering-hipertrigliseridemia; kadang-kadang – anoreksia, hiperkolesterolemia, hiperlipidemia, diabetes, mengurangi nafsu makan, kegemukan, lemak redistribusi, giponatriemiya, polidipsia. Kombinasi terapi antiretroviral juga dapat memicu resistensi insulin, Hiperglikemia dan giperlaktatemiû. Gabungan aitiretrovirusnaâ terapi menggunakan protease inhibitor pasien terinfeksi HIV dapat disertai dengan redistribusi lemak tubuh (lipodistrofi), hilangnya lemak subkutan perifer dan wajah, peningkatan jumlah intraabdominal′nogo dan lemak, Hipertrofi payudara dan akumulasi lemak di bagian belakang leher.
Dari sistem saraf pusat dan perifer: sering - sakit kepala; kadang-kadang – kebingungan, disorientasi, sifat lekas marah, ketidakstabilan emosional, mimpi buruk, alarm, perifericheskaya neuropati, gipesteziya, gangguan memori, parestesia, kantuk, tranzitornaya serangan ishemicheskaya.
Dari sistem pencernaan: sering – diare, muntah, mual, sakit perut, sembelit; kadang-kadang – perut kembung, distensi abdomen, mulut kering, pencernaan yg terganggu.
Pada bagian dari organ pendengaran: kadang-kadang pusing.
Sistem kardiovaskular: infark miokard, takikardia, hipertensi arteri.
Sistem pernapasan: kadang-kadang – sesak napas, batuk, Ikotech.
Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: kadang-kadang – arthralgia, nyeri pada tungkai, mialgia, osteopenia, osteoporosis. Pasien, menerima protease inhibitor, terutama dalam kombinasi dengan Inhibitor transkriptase, bebas, dapat meningkatkan tingkat CK, timbul Myositis dan jarang – raʙdomioliz.
Dari sistem kemih: kadang-kadang – gagal ginjal akut, nefrolitiasis, poliuria.
Sistem reproduksi: kadang-kadang ginekomastia. Reaksi dermatologis: kadang-kadang – lipoatrofi, keringat malam, eksim, alopecia, hiperhidrosis, ruam makulopapular. Reaksi alergi: kadang-kadang – dermatitis atopik, toksikodermiya, dermatitis obat; dalam beberapa kasus – eritema multiforme, Stevens-Johnson syndrome.
Dari parameter laboratorium: efek samping 3 dan 4 keparahan pasien, pertama dirawat dengan kombinasi darunavir/ritonavir – peningkatan TG (8.6%), amilazы (6.6%), kolesterol total (4.9%), GGT (3.8%), peningkatan APTT (3.6%), meningkatkan tingkat lipase (3.5%), GOLD (2.4%), BERTINDAK (2.2%) dan penurunan jumlah sel (6.4%), persentase neutrofil (4.7%), total jumlah neutrofil mutlak (4.2%) dan jumlah limfosit (3.8%). Parameter laboratorium lain diamati kurang dari 2% pasien. Lain: kadang-kadang folikulitis, kelemahan, demam, kelelahan, panas dingin, hipertermia, edema perifer.
Pada pasien terinfeksi HIV dengan parah immunodeficiency selama awal kombinasi terapi antiretroviral dapat menghasilkan reaksi inflamasi asimtomatik atau sisa infeksi oportunistik. Pasien terinfeksi HIV dengan virus hepatitis b virus infeksi Co dan/atau hepatitis c.
Kategori ini pasien yang dirawat dengan kombinasi darunavir ritonavir tidak disertai dengan tingkat yang lebih tinggi dari efek samping dan perubahan dalam parameter laboratorium, dibandingkan dengan pasien terinfeksi HIV tanpa HCV infeksi dan/atau hepatitis c.
Farmakokinetik dan darunavira ritonavir poliinficirovannyh memiliki pasien mirip pada pasien dengan HIV monoinfection. Pasien dengan infeksi HIV dianjurkan dalam rangka rutin secara berkala memeriksa untuk mengetahui adanya infeksi virus hepatitis b.
Kontraindikasi
Pengobatan secara bersamaan dengan obat, Clearance yang ditentukan untuk sebagian besar menghambat CYP3A4, dan meningkatkan konsentrasi plasma yang melibatkan efek samping yang serius dan/atau mengancam kehidupan (Terapi indeks) – dengan astemizolom, terfenadine, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, persiapan, yang mengandung alkaloid lpv (ergotamin, digidroergotamin, èrgonovin dan metilèrgonovin);
Anak-anak dan remaja di bawah 18 tahun;
Hipersensitivitas untuk darunaviru dan komponen lain dari obat.
Untuk menerapkan hati-hati pada pasien dengan gangguan fungsi hati, Ketika alergi terhadap sulphonamides.
Kehamilan dan menyusui
Memadai dan baik dikontrol studi tentang keselamatan klininičeskih dalam kehamilan belum darunavira. Darunavir ritonavir kombinasi obat bisa diresepkan untuk wanita hamil hanya, ketika manfaat yang diharapkan dari terapi bagi ibu melebihi potensi risiko pada janin.
Diketahui, Apakah darunavir yang dialokasikan dengan payudara susu pada manusia. Mengingat kemungkinan penularan HIV melalui air susu ibu, Selain risiko efek samping yang serius pada bayi, terkait dengan paparan darunavira, Perempuan yang terinfeksi HIV, menerima obat darunavir, harus menahan diri dari menyusui. Studi percobaan pada hewan telah menunjukkan adanya potensi darunavira atau dampak negatif pada fungsi reproduksi dan fertil′nosg′. Studi pada tikus menunjukkan, darunavir yang dikeluarkan dalam air susu ibu.
Aplikasi untuk pelanggaran fungsi hati
Saat ini ada tidak ada data pada penggunaan kombinasi darunavir/ritonavir pada pasien dengan gangguan fungsi hati, Oleh karena itu, rekomendasi khusus untuk rejimen dosis untuk pasien dalam kategori ini tidak didefinisikan. Kombinasi ini harus digunakan dengan hati-hati.
Aplikasi untuk pelanggaran fungsi ginjal
Pada pasien dengan ginjal manusia koreksi dosis darunavir ritonavir kombinasi tidak diperlukan.
Perhatian
Pasien harus diberitahu, bahwa obat modern antiretroviral tidak menyembuhkan infeksi HIV dan tidak mencegah ketularan HIV. Pasien harus dibuat sadar akan kebutuhan untuk mematuhi tindakan pencegahan yang relevan. Saat ini tersedia data cukup untuk merekomendasikan dosis pasien dewasa darunavir ritonavir, yang sebelumnya belum menerima terapi antiretroviral, dan anak-anak.
Informasi tentang kombinasi pengobatan
Darunavir ritonavir pasien berusia 65 tahun dan lebih tua dibatasi, Anda harus menerapkan dan ketika merawat pasien seperti obat darunavir, karena mereka memiliki lebih umum disfungsi hati dan mereka yang lebih mungkin untuk menderita dari Comorbidities atau menerima terapi yang menyertainya. Mutlak ketersediaanhayati setelah masuk tunggal 600 mg darunavira adalah sekitar 37% dan itu meningkat menjadi sekitar 82% Setelah mengambil darunavira dalam kombinasi dengan 100 mg ritonavir 2 kali / hari. Efek kumulatif dari meningkatkan karakteristik ritonavir darunavira pharmacokinetic meletakkannya sekitar 14 x perbesaran darunavira konsentrasi dalam plasma setelah pemberian dosis tunggal obat (600 mg) dalam kombinasi dengan 100 mg ritonavir 2 kali / hari.
Demikian, darunavir obat perlu diambil hanya dalam kombinasi dengan 100 mg ritonavir untuk mengoptimalkan farmakokinetik. Peningkatan dosis tertentu dari ritonavir tidak mengakibatkan peningkatan konsentrasi dalam plasma darunavira yang bermakna, dan sehingga ritonavir dosis tidak dianjurkan untuk meningkatkan. Darunavir tablet mengandung pewarna kuning “matahari terbenam” (E110) dan karena itu dapat menyebabkan reaksi alergi. Darunavir berisi kelompok sulfonamide.
Data klinis konsolidasi, Ketika mengambil darunavir masih tercatat berat kasus ruam, termasuk mnogoformnuû erythemal dan Stevens - Johnson sindrom, dalam beberapa kasus, melaporkan demam dan hati transaminaz.
Jika Anda mengalami ruam berat arus, penerimaan darunavir harus berhenti. Pasien dengan penyakit hati dan dimetabolisme dan ritonavir, Darunavir penghapusan dominan di hati, Oleh karena itu, pada pasien dengan gangguan fungsi hati dapat meningkatkan konsentrasi obat ini dalam plasma. Saat ini ada tidak ada data pada penggunaan kombinasi darunavir/ritonavir pada pasien dengan gangguan fungsi hati, Hal ini karena itu tidak mungkin untuk merumuskan rekomendasi yang konkret pada dosis.
Pada pasien dengan gangguan fungsi hati kombinasi darunavir ritonavir harus digunakan dengan hati-hati. Pada pasien dengan penyakit hati, termasuk hepatitis kronis aktif, selama kombinasi terapi antiretroviral dapat meningkatkan frekuensi hati, dan oleh karena itu diperlukan untuk memantau indikator biokimia sesuai dengan praktek standar. Dalam mengidentifikasi pasien seperti tanda-tanda kerusakan kombinasi pengobatan hati darunavir ritonavir harus menangguhkan atau menghapuskan.
Pasien dengan penyakit ginjal ginjal memainkan peran kecil dalam pengurusan darunavira, Oleh karena itu, pada pasien dengan penyakit ginjal keseluruhan clearance darunavira praktis tidak menurun. Darunavir dan ritonavir memiliki tingkat tinggi mengikat protein plasma, Oleh karena itu, peritonealny Hepatologi atau dialisis tidak memainkan peran penting dalam membuat obat ini dari tubuh. Haemophiliacs ada laporan pada penguatan pendarahan, termasuk berukuran lebih spontan kulit dan hemarthrosis, pada pasien dengan tipe hemofilia dan b, diperlakukan dengan protease inhibitor.
Beberapa pasien ini menerima faktor VIII. Lebih dari setengah dari kasus yang dijelaskan, pengobatan protease inhibitor telah melanjutkan tanpa gangguan atau melanjutkan setelah istirahat sejenak. Disarankan hubungan sebab-akibat antara protease inhibitor pengobatan dan peningkatan perdarahan pada pasien dengan hemofilia, Namun, mekanisme link tersebut tidak diinstal. Hemofilia pasien, menerima kombinasi darunavir/ritonavir, harus diberitahu tentang kemungkinan untuk memperkuat pendarahan. Giperglikemiâ
Pasien, menerima terapi antiretroviral, termasuk protease inhibitor, Menggambarkan kasus diidentifikasi pertama diabetes mellitus, Hiperglikemia atau memburuk tentu diabetes melitus. Beberapa pasien memiliki hiperglikemia parah dan, dalam beberapa kasus yang disertai dengan ketoasidosis. Banyak pasien memiliki penyakit seiring, beberapa di antaranya diperlukan perawatan obat, berkontribusi terhadap perkembangan diabetes atau hiperglikemia.
Redistribusi lemak dan gangguan metabolik kombinasi terapi antiretroviral dapat menyebabkan pasien terinfeksi HIV redistribusi jaringan adiposa (Lipodistrofi). Saat ini ada tidak ada data tentang konsekuensi jangka panjang dari fenomena ini, dan mekanisme dalam banyak cara-cara yang tidak jelas. Hipotesis pada hubungan antara Lipomatosis mendalam diungkapkan dan protease inhibitor, serta antara lipoatrofi dan nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Peningkatan risiko Lipodistrofi terkait dengan faktor-faktor seperti, sebagai usia tua, Terapi antiretroviral jangka panjang dan gangguan metabolik yang berhubungan.
Survei klinis pasien terinfeksi HIV, menerima obat antiretroviral, Anda harus memperhatikan tanda-tanda fisik lemak redistribusi. Kami merekomendasikan bahwa Anda menentukan konten lipid dan glukosa darah puasa. Pelanggaran dari metabolisme lipid harus diperlakukan obat-obatan yang relevan.
Reaktivasi kekebalan tubuh pada pasien terinfeksi HIV dengan terapi antiretroviral kombinasi awal immunodeficiency parah mungkin muncul respons peradangan tubuh terhadap infeksi oportunistik asimtomatik atau sisa, itu menimbulkan komplikasi klinis atau gejala memburuk. Reaksi seperti biasanya terjadi dalam minggu pertama atau bulan terapi antiretroviral kombinasi. Sebagai contoh CMV retinitis, infeksi umum atau lokal mikobakteriale dan radang paru-paru, disebabkan oleh Pneumocystis carinii. Hal ini diperlukan untuk menentukan tingkat keparahan gejala peradangan dan menerapkan terapi yang sesuai.
Overdosis
Data pada overdosis akut di darunavir obat pekerjaan dalam kombinasi dengan ritonavir pada manusia terbatas. Sehat relawan mengambil sekali sebelum 3200 mg darunavira dalam larutan dan untuk 1600 mg dalam bentuk tablet darunavir dalam kombinasi dengan ritonavir, Sementara efek samping tidak diamati. Pengobatan: spetsificheskiy penangkal diketahui.
Dalam overdosis harus terapi suportif umum dengan Pemantauan indikator fisiologis mendasar. Untuk mengembangkan obat nevsosavšegosâ ditampilkan lavage lambung atau pembersihan enema. Karbon aktif dapat digunakan. Darunavir sangat terkait dengan plasma protein, Oleh karena itu, itu tidak dihapus dalam jumlah yang signifikan.
Interaksi obat
Darunavir dan ritonavir adalah inhibitor izofermenta menghambat CYP3A4. Simultan menggunakan kombinasi darunavir/ritonavir dan persiapan, yang adalah dimetabolisme terutama oleh menghambat CYP3A4 izofermentom, dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi obat ini dalam plasma, apa, gantinya, mungkin menjadi penyebab mereka lebih kuat atau lagi efek terapeutik, dan efek samping. Kombinasi darunavir ritonavir tidak boleh digunakan dalam hubungannya dengan obat-obatan, Clearance yang sebagian besar ditentukan oleh menghambat CYP3A4 dan izofermentom peningkatan konsentrasi dalam plasma yang dapat menyebabkan efek samping yang serius dan/atau mengancam kehidupan (kecil terapeutik indeks).
Seperti obat termasuk Astemizole, terfenadine, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide min dan ergot dan alkaloid (misalnya, ergotamin, digidroergotamin, èrgonovin dan metilèrgonovin). Simultan digunakan dengan lain nukleosida antiretroviral Inhibitor transkriptase Didanosine Ddi direkomendasikan pada perut kosong, dan sehingga dapat 1 jam sebelum atau setelah 2 jam setelah mengambil kombinasi darunavir/ritonavir, Anda mengambil pada waktu makan.
Tenofovir
Hasil studi interaksi antara tenofovir (tenofovir disoproxil fumarat – 300 mg / hari) dan kombinasi dari darunavir ritonavir (300 mg / 100 mg 2 kali / hari) ditampilkan, bahwa konsentrasi tenofovir dalam plasma meningkat 22%. Perubahan ini bukanlah klinis yang signifikan.
Bersama dengan menggunakan tenofovir dan darunavira eksresi kedua obat tidak berubah. Tenofovir tidak berpengaruh klinis yang signifikan pada konsentrasi plasma darunavira.
Dalam kasus penggunaan simultan kombinasi darunavir ritonavir dan tenofovir dosis penyesuaian tidak diperlukan. Inhibitor transkriptase nukleosida lainnya (AZT, zalьcitabin, эmtricitabin, stavudine, lamivudine dan abacavir) berasal terutama ginjal, Oleh karena itu, kemungkinan interaksi mereka dengan kombinasi darunavir/ritonavir diabaikan.
Nucleoside reverse transcriptase inhibitor
Efavirenz
Sebuah studi yang dilakukan pada interaksi antara kombinasi darunavir/ritonavir (300 mg / 100 mg 2 kali / hari) dan èfavirezom (600 mg 1 waktu / hari). Hadapan zfavirenza pengurangan darunavira konsentrasi dalam plasma 13%.
Selain itu, èfavirenza konsentrasi dalam plasma meningkat sebesar 21% Jika itu tumpang tindih dengan kombinasi darunavir/ritonavir. Interaksi ini bukanlah klinis yang signifikan, Oleh karena itu, darunavir ritonavir dan èfavirenz dapat digunakan secara bersamaan tanpa koreksi dosis obat.
Nevirapine
Hasil studi interaksi antara kombinasi darunavir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2 kali / hari) dan nevirapine (200 mg 2 kali / hari) ditampilkan, darunavira konsentrasi dalam plasma tidak tergantung pada kehadiran nevirapine.
Pada saat yang sama, bersama dengan menggunakan kombinasi darupavir ritonavir nevirapine konsentrasi dalam plasma meningkat 27% (dibandingkan dengan kontrol). Interaksi ini dianggap secara klinis signifikan, Oleh karena itu, kombinasi darunavir/ritonavir dan nevirapine dapat digunakan secara bersamaan tanpa mengubah dosis mereka.
PI
Ritonavir
Secara umum, efek optimasi pharmacokinetics dari darunavira ritonavir muncul di, bahwa darunavira konsentrasi dalam plasma meningkat mengenai 14 kali setelah mengambil dosis tunggal darunavira (600 mg) dan 100 mg ritonavir 2 kali / hari.
Karenanya, penggunaan obat darunavir dalam kombinasi dengan 100 mg ritonavir dengan tujuan untuk meningkatkan karakteristik dari darunavira pharmacokinetic. Kombinasi lopinavir/ritonavir hasil penelitian interaksi antara kombinasi darunavir/ritonavir (300 mg / 100 mg 2 kali / hari) dan kombinasi dari lopinavir ritonavir (400 mg / 100 mg 2 kali / hari) ditampilkan, yang di hadapan kombinasi lopinavir/ritonavir (dengan atau tanpa menggunakan dosis ekstra ritonavir 100 mg) darunavira konsentrasi dalam plasma meningkat sebesar 53%.
Hadapan satu darunavira lopinavir konsentrasi dalam plasma menurun 19%, dan di hadapan kombinasi darunavir ritonavir meningkat 37%. Hal ini tidak dianjurkan untuk menggunakan kombinasi lopinavir ritonavir secara bersamaan dengan darunavirom terlepas dari resepsi dosis tambahan kecil ritonavir.
Saquinavir
Studi interaksi darunavira (400 mg 2 kali / hari), saquinavir (1000 mg 2 kali / hari) dan ritonavir (100 mg 2 kali / hari) ditemukan, bahwa darunavira konsentrasi dalam plasma meningkat 26% hadapan saquinavir dan ritonavir; Selain itu, kombinasi darunavir ritonavir tidak mempengaruhi konsentrasi plasma saquinavir. Hal ini tidak dianjurkan untuk menerapkan saquinavir bersamaan dengan darunavirom setiap kali Anda menggunakan dosis tambahan kecil ritonavir.
Studi interaksi antara kombinasi darunavir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2 kali / hari) dan atazanavir (300 mg 1 waktu / hari) menunjukkan kurangnya perubahan yang berarti dalam konsentrasi plasma darunavira dan atazanavir ketika mereka melamar. Atazanavir dapat digunakan dalam hubungannya dengan kombinasi darunavir/ritonavir.
Indinavir
Studi interaksi antara kombinasi darunavir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2 kali / hari) dan indinavir (800 mg 2 kali / hari) darunavira konsentrasi dalam plasma meningkat sebesar 24% hadapan indinavir dan ritonavir. Hadapan kombinasi darunavir/ritonavir, konsentrasi plasma indinavir meningkat 23%.
Ketika digunakan dalam hubungannya dengan kombinasi dosis darunavir ritonavir indinavir pada pasien, yang tidak bisa mentolerir itu, Anda dapat mengurangi untuk 800 mg 2 kali / hari untuk 600 mg 2 kali / hari.
Protease inhibitor lainnya
Sejauh ini, tidak pernah belajar interaksi antara kombinasi darunavir/ritonavir dan protease inhibitor selain lopinavir, saquinavir, atazanavir dan indinavir, dan karena itu tidak tercantum di sini dengan protease inhibitor tidak dianjurkan pada saat yang sama dengan kombinasi darunavir/ritonavir. Penggunaan simultan lain obat Rifampisin adalah inducer ampuh dari sitokrom P450 sistem isoenzim.
Kombinasi darunavir ritonavir tidak boleh digunakan bersamaan dengan rifampicin, karena, dalam kasus tersebut, mungkin signifikan penurunan konsentrasi plasma darunavira. Akibatnya, kemungkinan hilangnya efek terapeutik obat darunavir. Kombinasi darunavir ritonavir tidak boleh digunakan dalam hubungannya dengan obat-obatan, mengandung ekstrak Hypericum perforatum (Hypericum perforatum), tk. Ini dapat disertai dengan penurunan konsentrasi plasma darunavira, Akibatnya, kemungkinan hilangnya efek terapeutik obat darunavir. Antiaritmia (bepridil, lidokain pemakaian sistemik, quinidine, Amiodarone).
Kombinasi darunavir ritonavir dapat meningkatkan kadar plasma bepridila, lidokain (Ketika pengenalan sistem), quinidine dan amiodarone, tk. dalam metabolisme mereka menghambat CYP3A4 CYP memainkan peran penting. Data antiaritmiki memiliki luas terapeutik yang rendah, Oleh karena itu, jika Anda menerapkan kombinasi darunavir ritonavir dapat meningkatkan atau perpanjangan efek terapeutik dan samping dari antiaritmikov. Kombinasi terapi terdaftar berarti dianjurkan dengan hati-hati dan, mungkin, di bawah pengawasan konsentrasi dalam plasma darah.
Antykoahulyantы
Kombinasi darunavir ritonavir dapat mempengaruhi konsentrasi warfarin dalam plasma.
Bersama-sama dengan penggunaan warfarin dan kombinasi ini dianjurkan untuk memantau INR. Antikonvulsan (fenobarbital, phenytoin, dan carbamazepine).
Fenobarbital, fenitoin dan carbamazepine adalah inducers sitokrom P450. Kombinasi darunavir ritonavir tidak direkomendasikan untuk digunakan dalam kombinasi dengan obat ini, karena dapat menyebabkan penurunan secara klinis signifikan konsentrasi plasma dan darunavira, Karena itu, mengurangi efek terapeutik.
Calcium channel blockers
Kadar plasma blocker saluran kalsium (misalnya, Felodipin, Nifedipine, nicardipine) dapat meningkat ketika Anda mendaftar dengan kombinasi darunavir/ritonavir.
Dalam situasi tersebut, hal ini diperlukan untuk hati-hati memonitor pasien.
Klaritromisin
Studi interaksi antara kombinasi darunavir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2 kali / hari) dan klaritromisin (500 mg 2 kali / hari) ditemukan, konsentrasi dalam plasma meningkat pada == 57%, Sementara konsentrasi tetap tidak berubah darunavira. Pada pasien dengan ginjal manusia yang direkomendasikan dosis rendah ==.
Deksametason
Deksametason ketika memasuki aliran darah yang menginduksi CYP menghambat CYP3A4 di hati dan, Karena itu, mengurangi konsentrasi plasma darunavira. Hal ini dapat mengurangi efek terapeutik darunavira. Sebaiknya hati-hati dalam hal penggunaan simultan deksametason dan darunavira.
Flutikason propionat
Sambil menerapkan inhalasi flutikazon propionata dan kombinasi dari darunavir ritonavir dapat meningkatkan konsentrasi plasma propionata flutikazon. Dianjurkan untuk menggunakan obat-obatan, alternatif fluticasone propionatu, terutama ketika terapi jangka panjang. Obat-obatan dari kelompok statin dalam metabolisme statin, seperti simvastatin dan lovastatin, CYP memainkan peran penting menghambat CYP3A4, oleh karena itu mereka konsentrasi dalam plasma secara signifikan dapat meningkatkan bila diterapkan secara bersamaan dengan kombinasi darunavir/ritonavir.
Mengingat ini, Hal ini tidak dianjurkan untuk menggunakan kombinasi darunavir ritonavir secara bersamaan dengan simvastatinom atau lovastatinom karena peningkatan risiko miopati, termasuk rhabdomyolysis. Studi pada interaksi antara atorvastatin tepat (10 mg 1 waktu / hari) dan kombinasi dari darunavir ritonavir (300 mg / 100 mg 2 kali / hari) ditemukan, dalam situasi ini atorvastatin konsentrasi dalam plasma itu hanya 15% di bawah, daripada dengan monoterapi atorvastatin sesuai (40 mg 1 waktu / hari).
Jika perlu, penerapan simultan atorvastatin dan kombinasi darunavir/ritonavir dianjurkan untuk memulai dengan dosis berbagai atorvastatin 10 mg 1 waktu / hari. Selanjutnya, Anda bisa secara bertahap meningkatkan dosis atorvastatin, Tergantung pada efek klinis terapi. Kombinasi darunavir/ritonavir (600 mg / 100 mg 2 kali / hari) peningkatan konsentrasi Pravastatin dalam plasma setelah pemberian dosis tunggal obat (40 mg) tentang 80%, tapi hanya beberapa pasien. Saat ini, pentingnya klinis interaksi ini tidak diketahui. Untuk mendapatkan informasi lebih lanjut tentang kerjasama ini dan mekanisme yang Pravastatin tidak dianjurkan pada saat yang sama dengan kombinasi darunavir/ritonavir. Histamin H2-receptor antagonis tersebut dan inhibitor pompa protonovogo.
Aplikasi omeprazole (20 mg 1 waktu / hari) atau ranitidinia (150 mg 2 kali / hari) bersamaan dengan kombinasi darunanir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2 kali / hari) tidak memiliki pengaruh pada konsentrasi plasma darunavira. Mengingat ini, kombinasi darunavir ritonavir dapat digunakan dalam hubungannya dengan antagonis histamin H2-reseptor dan inhibitor pompa protonovogo tanpa mengubah dosis dari salah satu obat ini.
Imunosupresif (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus)
Kadar plasma siklosporin, Tacrolimus dan sirolimusa dapat meningkatkan dalam hal penggunaan obat ini bersamaan dengan kombinasi darunavir/ritonavir. Dalam situasi ini, dianjurkan bahwa Anda memantau konsentrasi immunosuppressant dalam plasma. Ketokonazol, itraconazole dan voriconazole Ketoconazole, itraconazole dan voriconazole adalah inhibitor ampuh izofermenta menghambat CYP3A4, serta substrat yang. Sistem aplikasi ketoconazole, itraconazole dan vorikonazola bersamaan dengan kombinasi darunavir ritonavir dapat meningkatkan konsentrasi plasma darunavira.
Selain itu, Kombinasi ini dapat meningkatkan kadar plasma ketoconazole, itraconazole dan vorikonazola. Hal ini diperkuat oleh studi interaksi antara ketoconazole (200 mg 2 kali / hari) dan kombinasi dari darunavir ritonavir (400 mg / 100 mg 2 kali / hari), dalam konsentrasi yang ketokonazola dan darunavira bensin 212% dan 42% masing-masing.
Jika Anda harus menggunakan kombinasi darunavir ritonavir secara bersamaan dengan dosis harian ketoconazole atau itrakonazolom agar 200 mg. Dalam metabolisme vorikonazola selain enzim menghambat CYP3A4 lain, tapi, Namun, Bila diterapkan secara bersamaan dengan kombinasi vorikonazola darunavir ritonavir harus memperhitungkan kemungkinan meningkatkan konsentrasi obat dalam plasma.
Metadon
Dalam kasus metadon, secara bersamaan dengan kombinasi darunavir ritonavir pasien harus diawasi untuk mengidentifikasi sindrom, melekat opiat, karena ritonavir menginduksi metabolisme metadon dan mengurangi konsentrasi dalam plasma. Dalam situasi tersebut, Anda dapat meningkatkan dosis metadon, Berdasarkan efek terapeutik. Èstrogenosoderžaŝie kontrasepsi oral estradiol etinil konsentrasi dalam plasma mungkin menurun sebagai akibat induksi metabolisme dari ritonavir.
Ketika menerapkan kontrasepsi oral èstrogenosoderžaŝih bersamaan dengan kombinasi darunavir ritonavir harus menggunakan alternatif atau tambahan metode kontrasepsi. Jenis inhibitor PDE 5 Satu studi diselidiki konsentrasi sil′denafila setelah pemberian dosis tunggal obat (100 mg), juga setelah mengambil 25 mg sil′denafila bersamaan dengan kombinasi darunavir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2 kali / hari). Sil′denafila adalah serupa dalam kedua situasi. Hati-hati harus dilaksanakan sewaktu menggunakan inhibitor jenis PDE 5 dan kombinasi dari darunavir ritonavir.
Jika perlu, menggunakan darunavira dan ritonavir bersamaan dengan sil′denafilom, vardenafilom atau tadalafilom dosis tunggal tidak boleh melebihi sil′denafila 25 mg untuk 48 tidak, dosis tunggal vardenafil tidak boleh lebih 2.5 mg untuk 72 tidak, dosis tunggal cialis tidak boleh melebihi 10 mg untuk 72 tidak.
Rifabutin
Rifabutin adalah inducer dan substrat izofermentov zitohroma P450. Diharapkan, penggunaan rifabutin secara bersamaan dengan kombinasi darunavir ritonavir harus menyebabkan peningkatan kadar plasma rifabutin dan pengurangan darunavira. Jika perlu menerapkan rifabutin bersamaan dengan kombinasi dianjurkan untuk mengambil dosis rifabutin darunavir/ritonavir 150 mg 1 Sekali dalam dua hari.
Selective serotonin reuptake inhibitor
Studi interaksi antara paroxetine (20 mg 1 waktu / hari) atau sertralinom (50 mg 1 waktu / hari) dan kombinasi dari darunavir ritonavir (400 mg / 100 mg 2 kali / hari) ditemukan, darunavira konsentrasi dalam plasma tidak bergantung pada adanya sertraline atau paroxetine.
Selain itu, hadapan kombinasi konsentrasi plasma darunavir ritonavir sertraline dan paroxetine bensin 49% dan 39% masing-masing. Jika Anda membutuhkan simultan aplikasi dengan kombinasi darunavir/ritonavir, Anda harus hati-hati memilih inhibitor reuptake serotonin selektif dosis, Berdasarkan penilaian klinis antidepressive aksi.
Selain, pasien, menerima dosis stabil sertraline atau paroxetine, yang mulai memperlakukan kombinasi darunavir/ritonavir, Hal ini diperlukan untuk memantau tingkat keparahan efek utama antidepresan.
