BIVALOS

Bahan aktif: Strontium ranelate
Ketika ATH: M05BX03
CCF: Persiapan, влияющий на метаболизм костной ткани, применяемый при остеопорозе в постменопаузе
ICD-10 kode (kesaksian): M81.0, M81.1
Ketika CSF: 16.04.05
PPabrikan: Laboratorium Servier (Prancis)

Bentuk Dosis, komposisi dan kemasan

Bubuk untuk suspensi oral Warna kuning.

Eksipien: Aspartam (Е951), maltodekstrin, manitol.

2 g – bedak wangi (7) – bungkus kardus.
2 g – bedak wangi (14) – bungkus kardus.
2 g – bedak wangi (28) – bungkus kardus.
2 g – bedak wangi (56) – bungkus kardus.
2 g – bedak wangi (84) – bungkus kardus.
2 g – bedak wangi (100) – bungkus kardus.

Aksi farmakologi

Persiapan, влияющий на метаболизм костной ткани.

Dalam penelitian in vitro menunjukkan, что стронция ранелат стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных применение стронция ранелата приводило к увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате этого улучшались механические свойства кости.

В костной ткани человека основное количество стронция ранелата абсорбировалось на поверхности кристаллов гидроксиаппатита и лишь в незначительной степени замещало кальций в этих кристаллах в новообразованной кости. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллизации костной ткани. По данным биопсии гребня подвздошной кости, полученной в клинических исследованиях III фазы в разные по длительности периоды (untuk 60 bulan) лечения стронция ранелатом в дозе 2 g / hari, какого-либо неблагоприятного влияния на качество костной ткани или минерализацию установлено не было.

Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенная, по данным рентгенографии, абсорбция стронция по сравнению с кальцием, приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется путем двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Полученные к настоящему моменту данные указывают на то, что эти факторы составляют примерно 50% измеренного увеличения индекса МПКТ через 3 года лечения препаратом Бивалос^® dosis 2 g / hari. Эту особенность следует учитывать при интерпретации изменения индекса МПКТ в ходе лечения препаратом Бивалос^®. В клинических исследованиях III фазы, подтвердивших способность препарата Бивалос^® уменьшать вероятность переломов, измеренное среднее значение МПКТ возрастало по сравнению с исходным уровнем (pada pasien, получавших Бивалос^®) для поясничных позвонков приблизительно на 4% di tahun, а для головки бедренной кости на 2% di tahun, и достигало через 3 tahun 13-15% dan 5-6% masing-masing (по данным различных исследований).

В клинических исследованиях III фазы, начиная с третьего месяца до завершения наблюдения в течение 3 tahun, уровни биохимических маркеров образования кости (ЩФ костной ткани и С-терминальный пропептид проколлагена I типа) возрастали по сравнению с плацебо, при этом уровни маркеров резорбции костной ткани (С-телопептидные поперечные мостики в сыворотке и N-телопептидные поперечные мостики в моче) снижались.

Для стронция ранелата вторичным эффектом, по отношению к основным фармакологическим свойствам, является небольшое уменьшение сывороточных концентраций кальция и паратгормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности общей ЩФ, что однако не сопровождается какими-либо клиническими неблагоприятными последствиями.

Клиническая эффективность

Остеопороз диагностируется при снижении значения МПКТ в позвонках или головке бедренной кости на >2.5 стандартных отклонения от среднего значения для популяций здоровых молодых лиц. Многие факторы риска способствуют развитию постменопаузного остеопороза. Diantara mereka – сниженная масса кости, сниженная МПКТ, раннее наступление менопаузы, статус табакокурения в анамнезе и семейная отягощенность по остеопорозу. Одним из наиболее клинически значимых проявлений остеопороза является развитие переломов. Риск перелома возрастает при увеличении числа факторов риска.

Лечение постменопаузного остеопороза

Программа изучения влияния препарата Бивалос^® на склонность к развитию переломов включала проведение двух плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы (SOTI и TROPOS).

В исследовании SOTI участвовало 1649 wanita pascamenopause (umur rata-rata 70 tahun), имевших документально подтвержденный остеопороз (низкий индекс МПКТ и частые переломы позвонков). В исследовании TROPOS наблюдалось 5091 wanita pascamenopause (umur rata-rata 77 tahun), имевших остеопороз (низкий индекс МПКТ бедренной кости и переломы костей в анамнезе более чем у половины участников исследования). Общая популяция в исследованиях SOTI и TROPOS включала 1556 женщин с остеопорозом в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование (23.1% всей обследованной популяции). Дополнительно к терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут или плацебо, больные в обоих исследованиях получали пищевые добавки кальция и витамина D в подобранных дозах.

В исследовании SOTI препарат Бивалос^® уменьшал относительный риск развития новых переломов позвоночника на 41% melalui 3 года терапии (meja 1). Данный эффект становился достоверным, начиная с первого года терапии. Аналогичные благоприятные эффекты были продемонстрированы у женщин, имевших на исходном этапе множественные переломы в анамнезе. В отношении клинически проявленных переломов позвонков (определяются как переломы в сочетании с развитием болевого синдрома и/или уменьшением длины тела не менее чем на 1 cm) относительный риск уменьшался на 38%. В этой связи терапия препаратом Бивалос^® достоверно снижала число больных с уменьшением длины тела не менее чем на 1 см в результате переломов, dibandingkan dengan kelompok plasebo. Оценка качества жизни больных проводилась при помощи специальной шкалы QUALIOST и оценки общего восприятия состояния здоровья из общей шкалы SF-36, в результате чего было продемонстрировано благоприятное влияние препарата Бивалос^® dibandingkan dengan plasebo.

Эффективность препарата Бивалос^® в отношении снижения риска развития новых переломов позвонков была подтверждена в исследовании TROPOS, включавшем больных с остеопорозом без склонности к переломам на исходном этапе.

Meja 1. Частота переломов позвонков и величина снижения относительного риска

Объединенный анализ группы больных в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследования SOTI и TROPOS показал, что препарат Бивалос^® снижает относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 32% untuk 3 tahun (частота переломов 19.1% в группе Бивалоса^® dan 26.5% plasebo).

При анализе a-posteriori (основанном на опыте) в объединенной группе больных, участвовавших в исследованиях SOTI и TROPOS, у которых на исходном этапе индекс МПКТ поясничных позвонков и/или головки бедренной кости находился в диапазоне остеопении, и которые не были склонны к частым переломам, однако имели, setidaknya, один дополнительный фактор риска переломов (n=176), препарат Бивалос^® untuk 3 года лечения снижал риск первого перелома позвонков на 72% (частота переломов позвонков составляла 3.6% в группе препарата Бивалос^® dan 12% plasebo).

Анализ a-posteriori, проведенный в подгруппе больных, участвовавших в исследовании TROPOS, представляет собой особый медицинский интерес, поскольку эта категория обследованных больных относилась к группе высокого риска переломов (что определялось по Т-баллам индекса МПКТ головки бедренной кости в пределах ≤3 стандартных отклонений (SD) /диапазон производителя соответствует ≤2.4 SD/ по результатам исследования NHANES III) и была старше 74 tahun (n=1 977), apa 40% pasien, участвовавших в исследовании TROPOS. В данной группе на протяжении 3 лет терапии препарат Бивалос^® уменьшал риск переломов тазобедренного сустава на 36%, dibandingkan dengan kelompok plasebo (meja 2).

Meja 2. Частота переломов тазобедренного сустава и снижение относительного риска у больных с МПКТ ≤2.4 SD (в соответствии с данными NHANES III) в возрасте ≥74 лет

Farmakokinetik

В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержится два атома стабильного стронция и 1 молекула ранеловой кислоты, а также органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость лекарственного средства. Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты оценивалась в группе здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в постменопаузе, а также во время длительного применения препарата в группе женщин в постменопаузе с остеопорозом, включая женщин пожилого возраста. Penyerapan, распределение и связывание ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы. Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности в организме лабораторных животных и человека.

Penyerapan

После приема препарата внутрь в разовой дозе 2 г C_.max kadar plasma dicapai setelah 3-5 tidak. Абсолютная биодоступность стронция составляет 25% (jarak 19-27%). Прием стронция ранелата вместе с кальцием и пищей уменьшает биодоступность стронция примерно на 60-70% по сравнению с показателями биодоступности при приеме препарата через 3 jam setelah makan. Принимая во внимание относительно медленную абсорбцию стронция, не следует принимать пищу и препараты кальция как до, так и после применения препарата Бивалос^®.

Distribusi

Keadaan kesetimbangan dicapai setelah 2 Minggu terapi.

V_D adalah tentang 1 l / kg. Связывание стронция с белками плазмы человека низкое и составляет 25%, при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Измерения концентраций стронция при биопсии подвздошной кости у больных, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут в течение длительного времени (untuk 60 Bulan), menunjukkan, что концентрации стронция в костной ткани могут достигать плато примерно через 3 года терапии. Какие-либо данные по элиминации стронция из костной ткани после прекращения терапии отсутствуют.

Metabolisme

Представляя собой двухвалентный катион, стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет изоферменты системы цитохрома Р450.

Deduksi

Элиминация стронция является время-дозозависимой. Эффективный T_1/2 стронция составляет примерно 60 tidak. Стронций выводится почками и через кишечник. Плазменный клиренс стронция составляет около 12 ml / menit, klirens ginjal – tentang 7 ml / menit.

Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится почками.

Farmakokinetik dalam situasi klinis khusus

Определяемый клиренс стронция не зависит от возраста.

Pada pasien dengan insufisiensi ginjal ringan sampai moderat keparahan (CC 30-70 ml / menit) клиренс стронция уменьшается по мере того, как снижается КК (снижение примерно на 30% при значениях КК в диапазоне от 30 untuk 70 ml / menit), что приводит к возрастанию концентрации стронция в плазме крови. В клинических исследованиях III фазы примерно у 85% больных КК составлял 30-70 ml / menit, dan sekitar 6% – kurang 30 мл/мин на момент включения в исследование, при этом средний КК составлял около 50 ml / menit. Demikian, какой-либо коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных по фармакокинетике препарата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (CC kurang dari 30 ml / menit) tidak tersedia.

Данных по фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью не имеется. Учитывая фармакокинетические свойства стронция, можно предполагать отсутствие какого-либо неблагоприятного влияния стронция ранелата на функции печени.

Kesaksian

— лечение остеопороза у женщин в периоде постменопаузы с целью снижения риска переломов позвонков и шейки бедра.

Dosis rejimen

Бивалос^® предназначен только для лечения женщин в постменопаузном периоде.

Obat ini diambil secara lisan. Dosis yang dianjurkan adalah 2 g / hari (1 bedak wangi).

Препарат следует принимать только в виде суспензии, получаемой после размешивания порошка в стакане воды. Готовую суспензию следует употреблять внутрь сразу же после приготовления.

В связи с хроническим характером заболевания препарат Бивалос^® принимают в течение длительного времени.

Karena, что молоко и молочные продукты могут снижать абсорбцию стронция ранелата, препарат необходимо принимать в промежутках между приемами пищи, sebaiknya pada waktu tidur, как минимум через 2 jam setelah makan, употребления молока, молочных продуктов и/или пищевых добавок или препаратов кальция.

При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D больным, принимающим Бивалос^®, необходимо дополнительно назначать эти вещества в виде пищевых добавок.

Efek samping

Препарат Бивалос^® изучали в клинических исследованиях с участием приблизительно 8000 orang.

В клинических исследованиях III фазы изучена безопасность препарата при длительном применении в группе женщин с остеопорозом в постменопаузе, при этом доза составляла 2 g / hari (n=3352), plasebo (n=3317), jangka waktu pengobatan – 60 bulan. Средний возраст больных составлял 75 лет на момент включения в исследование, tentang 23% участников были в возрасте от 80 untuk 100 tahun. Общая частота развития побочных явлений при назначении стронция ранелата достоверно не отличалась от плацебо, при этом побочные эффекты препарата были легкими и кратковременными.

Yang paling umum побочными явлениями были тошнота и диарея, которые в основном отмечались в начальной фазе терапии и впоследствии не имели достоверных различий по частоте по сравнению с плацебо. Основной причиной прекращения терапии являлось развитие тошноты (1.3% dan 2.2% в группе плацебо и в группе препарата Бивалос^® masing-masing).

Ниже приведены побочные реакции, для которых в клинических исследованиях III фазы была установлена связь различной степени вероятности с приемом Бивалоса^®.

Частота побочных эффектов Бивалоса^® представлена по сравнению плацебо в виде следующих градаций: Sering (>10%), sering (>1%, <10%), sedang (>0.1%, <1%); jarang (>0.01%, <0.1%); jarang (<0.01%).

CNS: sering – sakit kepala (3.3% dan 2.7%).

В клинических исследованиях III фазы было установлено, bahwa melalui 4 года в группе больных, получавших Бивалос^®, расстройства со стороны нервной системы отмечались более часто по сравнению с плацебо: gangguan kesadaran (2.6% dan 2.1% masing-masing), Hilang ingatan (2.5% dan 2.0%) dan kram (0.4% dan 0.1%).

Dari sistem pencernaan: sering – mual (7.1% dan 4.6%), diare (7% dan 5%), неоформленный стул (1% dan 0.2%).

Reaksi dermatologis: sering – infeksi kulit (2.3% dan 2%), eksim (1.8% dan 1.4%).

При сравнении групп больных младше и старше 80 лет на момент включения в исследования каких-либо достоверных различий по характеру побочных эффектов между группами терапии не отмечалось.

Sistem kardiovaskular: результаты клинических исследований III фазы показали, что ежегодная частота развития венозной тромбоэмболии (VTЭ) melalui 4 года лечения Бивалосом^® adalah sekitar 0.7%, risiko relatif 1.4 (95%, DI 1.0; 2.0), dibandingkan dengan plasebo.

Dari parameter laboratorium: транзиторные острые подъемы уровня КФК мышечно-скелетной фракции более чем в 3 раза выше ВГН отмечались в 1.4% dan 0.6% в группах с назначением стронция ранелата и плацебо соответственно.

В большинстве случаев уровни КФК самостоятельно возвращались к норме при продолжении лечения препаратом Бивалос^® и не требовали какой-либо коррекции терапии.

При постмаркетинговом применении препарата были отмечены следующие побочные эффекты.

Dari sistem pencernaan: неуточненной частоты – muntah, sakit perut, поражение слизистой оболочки полости рта, termasuk. стоматит и изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Reaksi alergi: неуточненной частоты – ruam kulit, gatal, gatal-gatal, Stevens-Johnson syndrome, angioedema, тяжелые реакции гиперчувствительности, termasuk. лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: неуточненной частоты – боль в костях и в мышцах, включая мышечный спазм, Mialgia, артралгию и боль в конечностях.

Kontraindikasi

- Kehamilan;

- Menyusui (menyusui);

— повышенная чувствительность к стронция ранелату и/или другим компонентам препарата.

Kehamilan dan menyusui

Obat ini kontraindikasi pada kehamilan dan menyusui (menyusui).

Какие-либо клинические данные по влиянию стронция ранелата при беременности отсутствуют.

Jika obat ini keliru ditugaskan selama kehamilan, perawatan harus dihentikan segera.

Strontium diekskresikan dalam ASI.

IN penelitian eksperimental на лабораторных животных назначение стронция ранелата в высоких дозах при беременности приводило к развитию обратимых костных деформаций у потомства крыс и кроликов; при изучении токсичности в разные периоды внутриутробного развития у потомства отмечалось развитие аномалий костей и зубов (yaitu. искривление длинных трубчатых костей и волнистость ребер).

Perhatian

В связи с отсутствием данных по безопасности применения стронция ранелата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени препарат не рекомендуется назначать пациентам с КК<30 ml / menit.

У больных с хронической почечной недостаточностью рекомендуется проводить периодическое обследование функции почек. У больных с прогрессирующей почечной недостаточностью тяжелой степени необходимость продолжения лечения препаратом врач решает индивидуально.

С осторожностью следует применять Бивалос^® у пациентов с высоким риском ВТЭ (termasuk. у больных с эпизодами ВТЭ в анамнезе). При лечении больных из группы риска ВТЭ или больных с возможным повышением риска ВТЭ особое внимание следует уделять специфическим признакам и симптомам ВТЭ, serta memberikan memadai pencegahan komplikasi.

Результаты плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы свидетельствуют о том, что лечение препаратом Бивалос^® сопровождается возрастанием ежегодной заболеваемости ВТЭ, termasuk emboli paru. Alasan untuk fenomena ini saat ini tidak diinstal.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (KK dari 30 untuk 70 ml / menit) dosis koreksi tidak diperlukan.

Поскольку стронция ранелат не метаболизируется в организме, какого-либо изменения дозы препарата у больных с печеночной недостаточностью не требуется.

Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки содержания кальция в крови и моче. Dalam hal ini,, для более точной оценки концентраций кальция в крови и моче следует использовать такие методы, sebagai spektrometri Atomic emission dengan induksi-dibatasi plasma atau spektrometri serapan atom.

Препарат Бивалос^® содержит источник фенилаланина, что может привести к нежелательным последствиям у больных фенилкетонурией.

На фоне применения препарата Бивалос^® были отмечены случаи развития тяжелых, в ряде случаев фатальных, реакций гиперчувствительности, termasuk. лекарственной сыпи в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). DRESS-синдром проявляется сыпью, demam, эозинофилией и системными симптомами (такими как аденопатия, hepatitis, интерстициальная нефропатия, интерстициальное заболевание легких). Время от начала приема препарата Бивалос^® до развития данного побочного эффекта, biasanya, adalah 3-6 minggu. В большинстве случаев DRESS-синдром разрешался после отмены препарата и начала кортикостероидной терапии. Процесс разрешения этого побочного эффекта мог быть длительным. Отмечались случаи рецидива DRESS-синдрома при отмене кортикостероидов.

Необходимо информировать пациентов о том, что при появлении сыпи следует немедленно прекратить приема препарата Бивалос^®, не возобновлять терапию и обратиться к врачу. Pasien, прекратившим прием Бивалоса^® из-за развития реакций повышенной чувствительности, не следует возобновлять терапию этим препаратом.

Gunakan di Pediatrics

Эффективность и безопасность применения препарата Бивалос^® у детей и подростков не изучалась. Не рекомендуется назначать препарат этой категории пациентов.

Efek pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme manajemen

Obat tidak mempengaruhi kemampuan mengemudi dan melakukan pekerjaan, требующей концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Hasil penelitian eksperimental

Доклинические исследования по безопасности, генотоксичности и карциногенного потенциала продемонстрировали отсутствие какой-либо потенциальной опасности применения стронция ранелата у человека.

Длительное пероральное применение стронция ранелата в высоких дозах у лабораторных животных приводило к аномалиям костей и зубов, которые в основном проявлялись спонтанными переломами и замедленной минерализацией костей. Отмеченные эффекты развивались при уровнях стронция в кости в 2-3 kali lebih tinggi, чем уровни стронция в клинической практике, при этом изменения подвергались обратному развитию после прекращения терапии.

Overdosis

Gejala: в клинических исследованиях при изучении длительного применения Бивалоса^® Dosis harian 4 g untuk 25 дней в группе женщин с остеопророзом в постменопаузе продемонстрирована хорошая переносимость препарата. Однократный прием препарата в высоких дозах до 11 г у здоровых молодых мужчин-добровольцев не сопровождался развитием каких-либо специфических симптомов.

В отношении случаев передозировок препарата в ходе клинических исследований (untuk 4 г/сут при максимальной продолжительности 147 d) каких-либо клинически значимых побочных реакций не отмечалось.

Pengobatan: с целью уменьшения абсорбции активного вещества из ЖКТ рекомендуется прием молока или антацидных препаратов. В случае выраженной передозировки (превышении рекомендуемой дозы) необходимо вызвать искусственную рвоту для удаления неабсорбированного активного вещества.

Interaksi obat

Makanan, в частности молоко и молочные продукты, а также лекарственные средства, mengandung kalsium, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70% (между приемами Бивалоса^® и указанных веществ следует соблюдать интервал не менее 2 tidak). Исследование клинического взаимодействия in vivo показало, что применение гидроксидов алюминия и магния как за 2 ч до приема Бивалоса^®, так и одновременно с приемом Бивалоса^®, вызывает незначительное уменьшение абсорбции стронция ранелата (AUC уменьшается на 20-25%), в то время как при приеме антацидного препарата через 2 ч после приема Бивалоса^® уровень абсорбции практически не изменяется. Demikian, антацидные препараты предпочтительно принимать не ранее, dari 2 ч после приема Бивалоса^®. Однако на практике данная схема приема лекарств не является удобной, поскольку препарат Бивалос^® рекомендуется принимать перед сном. В связи с этим допускается одновременный прием антацидных препаратов и препарата Бивалос^®.

Поскольку молекулярные комплексы, содержащие двухвалентные катионы, взаимодействуют на уровне ЖКТ с антибиотиками тетрациклинового и хинолонового ряда, одновременное применение Бивалоса^® и указанных препаратов приводит к снижению абсорбции стронция ранелата (secara bersamaan tidak dianjurkan). С целью предотвращения подобного взаимодействия при назначении антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение препаратом Бивалос^® harus ditunda.

При комбинированном назначении с пищевыми добавками, содержащими витамин D, каких-либо видов взаимодействия установлено не было.

В ходе клинических исследований в целевой популяции больных каких-либо признаков клинически значимого взаимодействия или сопутствующего возрастания уровней стронция в крови при сочетании Бивалоса^® с наиболее часто назначаемыми лекарственными средствами не выявлено. Среди этих препаратов были изучены: NSAID (termasuk asam asetilsalisilat), анилиды (такие как парацетамол), блокаторы гистаминовых Н₂-reseptor, ингибиторы протонового насоса, Yg mengeluarkan air kencing, дигоксин и сердечные гликозиды, органические нитраты и другие вазодилататоры, применяемые при заболеваниях сердца, Calcium channel blockers, beta-blocker, ACE inhibitor, антагонисты рецепторов к ангиотензину, селективные бета₂-adrenomimetiki, antikoagulan oral, ингибиторы агрегации тромбоцитов, statynы, фибраты и производные бензодиазепинового ряда.

Kondisi pasokan apotek

Persiapan tersedia pada resep dokter.

Kondisi dan persyaratan

Daftar B. Tidak ada kondisi penyimpanan khusus membutuhkan. Jauhkan dari jangkauan anak-anak. Umur simpan – 3 tahun. Jangan gunakan melebihi tanggal kedaluwarsa, pada paket.