Bevacizumab

Ketika ATH:
L01XC07

Ciri.

Bevacizumab - rekombinantnыe giperhimernыe (manusiawi, dekat dengan manusia) antibodi monoklonalynыe IgG1, yang mengikat secara selektif untuk menghambat dan aktivitas biologis faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) in vitro dan hidup. Bevacizumab mengandung daerah kerangka manusia dengan saling melengkapi menentukan daerah dari giperhimernogo antibodi murine, mengikat bahwa untuk VEGF. Bevacizumab diproduksi oleh teknologi DNA rekombinan dalam sebuah sistem untuk ekspresi, disajikan oleh Cina Hamster Ovarium.

Cairan transparan atau sedikit opalescent, berwarna coklat muda atau. Berat molekul sekitar 149 kDa.

Aksi farmakologi.
Antitumor.

Aplikasi.

Kanker Metastaticheskiy kolorektalynыy: sebagai terapi lini pertama dalam kombinasi dengan kemoterapi berdasarkan turunan dari fluoropyrimidine.

Kontraindikasi.

Hipersensitivitas, Metastasis SSP, gagal ginjal dan / atau hati, masa kanak-kanak (keamanan dan efektivitas pada anak-anak dan remaja, dan pada pasien dengan ginjal dan / atau gangguan hati belum diteliti).

Pembatasan berlaku.

Hipertensi arteri, tromboemboli arteri, lebih tua dari 65 tahun; penyembuhan luka, pendarahan, perforasi saluran cerna.

Kehamilan dan menyusui.

Penelitian pada hewan (Kelinci) ditampilkan, bahwa dosis bevacizumab, dekat dengan dosis untuk manusia (dalam hal mg / kg), Dia menunjukkan teratogenik. Efek yang diamati meliputi: penurunan berat badan dan janin perempuan, Peningkatan angka rezorbtsiy fetalynыh, peningkatan frekuensi kerusakan tertentu dan rangka janin. Efek samping pada janin diamati pada semua dosis diuji.

Angiogenesis merupakan langkah penting dalam perkembangan janin dan penghambatan angiogenesis karena pengenalan bevacizumab menunjukkan efek buruk pada kehamilan.

Penggunaan bevacizumab pada wanita hamil dan wanita, tidak menggunakan kontrasepsi yang memadai, mungkin, jika efek terapi melebihi potensi risiko pada janin. Tidak ada studi yang memadai dan terkendali dengan baik pada wanita hamil belum diadakan.

Pasien, prekrativshie bevatsizumabom pengobatan, akan menginstruksikan tentang kontak yang terlalu lama setelah terapi (T_1/2 tentang 20 hari-hari) dan efek yang mungkin pada perkembangan janin. Pria dan wanita usia subur selama pengobatan dengan bevacizumab dan setidaknya 6 bulan setelah akhir pengobatan harus menggunakan metode kontrasepsi yang dapat diandalkan.

Kategori tindakan menghasilkan FDA - C. (Studi reproduksi pada hewan telah menunjukkan efek buruk pada janin, dan studi yang memadai dan terkendali dengan baik pada wanita hamil belum diadakan, Namun, potensi manfaat, terkait dengan obat dalam hamil, mungkin membenarkan penggunaannya, terlepas dari risiko yang mungkin.)

Diketahui, apakah bevacizumab diekskresikan dalam ASI dari wanita. Sebagai IgG1 manusia disekresi ke dalam ASI, Potensi penyerapan dan kemungkinan efek buruk pada janin setelah injeksi. Menyusui tidak dianjurkan untuk setidaknya 6 bulan setelah akhir bevacizumab.

Efek samping.

Efek samping yang paling serius, diamati pada pasien, bevacizumab: perforasi saluran cerna, kesulitan dalam penyembuhan luka, pendarahan, tromboemboli arteri, Krisis gipertenzivnye, Sindrom reversibel leykoentsefalopatichesky, neutropenia dan infeksi, sindrom nefrotik, gagal jantung kongestif (cm. Kewaspadaan).

Pasien, bevacizumab, yang paling umum diamati: kelemahan, rasa sakit berbagai lokalisasi, termasuk. abdominalьnaя, sakit kepala, hipertensi arteri, diare, mual, muntah, anoreksia, stomatitis, sembelit, infeksi saluran pernapasan atas, mimisan, nafas yg sulit, dermatitis eksfoliatif, proteinuria.

Data berikut diperoleh oleh pengobatan dengan bevacizumab 1529 pasien, termasuk 665 pasien, mendapatkannya untuk setidaknya 6 Bulan, dan 199 pasien, mendapatkannya untuk setidaknya 1 tahun. Studi yang dilakukan di bevacizumab plasebo- dan uji coba aktif dikendalikan (n = 501 dan n = 1028, masing-masing).

Perforasi saluran cerna. Insiden perforasi gastrointestinal dalam studi adalah 0-3,7%. Frekuensi perforasi gastrointestinal, dalam beberapa kasus yang fatal, pada pasien dengan mCRC dengan bevacizumab atau bevacizumab dalam kombinasi dengan kemoterapi adalah 2,4% dibandingkan dengan 0,3% pasien, menerima kemoterapi saja.

Kesulitan dalam penyembuhan luka. Kejadian komplikasi pasca operasi, dan / atau perdarahan lebih tinggi pada pasien dengan EGFR dengan terapi bevacizumab dibandingkan dengan pasien, kemoterapi menerima.

Pendarahan. Parah atau fatal perdarahan, termasuk. hemoptisis, perdarahan di saluran pencernaan, gematemezis, CNS perdarahan, mimisan, perdarahan vagina - bertemu di 5 kali lebih mungkin pada pasien, bevacizumab, dibandingkan pasien, menerima kemoterapi saja.

Komplikasi hemoragik 3-5 derajat, sesuai dengan kriteria umum toksisitas National Cancer Institute (Kriteria National Cancer Institute Umum Toksisitas - NCI-CTC), diamati di 4,7% pasien dengan kanker paru-paru sel kecil (NMRL) dan 5,2% pasien dengan mCRC, poluchavshimi bevacizumab, dibandingkan dengan 1,1% dan 0,7% di kelompok kontrol.

Frekuensi epistaksis lebih tinggi (35% terhadap 10%) pasien, bevacizumab dalam kombinasi dengan IFL, dibandingkan dengan pasien, menerima kemoterapi saja IFL dan plasebo. Ini adalah ringan atau perdarahan keparahan srednevyrazhennoy (derajat 1) dan tanpa intervensi medis. Selain, juga mudah- atau srednevyrazhennymi yang perdarahan gastrointestinal (24% terhadap 6%), gusi berdarah (2/0%) dan perdarahan vagina (4/2%).

Tromboemboli arteri Aku diamati di 3% kasus pasien dengan NSCLC di carboplatin terapi kombinasi bevacizumab ditambah (3,0%) dibandingkan dengan pasien, hanya menerima carboplatin (1,4%). Lima kematian pada pasien yang, diperlakukan dengan carboplatin ditambah bevacizumab, dan satu - pada pasien, hanya menerima carboplatin. Data ini tentang peningkatan risiko tromboemboli arteri bevacizumab dalam pengobatan pasien dengan NSCLC konsisten dengan data dalam pengobatan pasien dengan mCRC.

Tromboemboli vena. Frekuensi vena komplikasi tromboemboli kelas 3-4 (menurut NCI-CTC) lebih tinggi pada pasien dengan EGFR pada NSCLC dan bevacizumab dalam kombinasi dengan kemoterapi, dibandingkan pasien, menerima kemoterapi saja. Selain, pada pasien dengan risiko komplikasi tromboemboli mCRC sekunder juga meningkat pada pasien, menerima bevacizumab dan kemoterapi.

Hipertensi arteri. Pada pasien dengan mCRC, bevacizumab, ada peningkatan insiden hipertensi (DARI>150/100 mm Hg. Seni.), termasuk. hipertensi berat (DARI>200/110 mm Hg. Seni.), dibandingkan dengan pasien, menerima kemoterapi saja. Di antara pasien dengan hipertensi berat di 51% Nilai-nilai ayah, melebihi 110 mm Hg. Seni., Ini dikaitkan dengan nilai-nilai kurang Sad 200 mm Hg. Artikel. Frekuensi hipertensi 3 dan 4 derajat (menurut NCI-CTC) untuk semua uji klinis dari bevacizumab adalah 8-18%.

Neutropenia dan infeksi. Pada kelompok pasien, bevacizumab dalam kombinasi dengan IFL, dibandingkan dengan kelompok pasien, Kemoterapi IFL saja, kejadian neutropenia lebih tinggi. Jadi, Dalam sebuah studi pada pasien dengan EGFR neutropenia 3 dan 4 derajat (sesuai dengan NC-CTC) adalah 21% pasien, bevacizumab dalam kombinasi dengan IFL, sedangkan dengan kemoterapi IFL - 14%. Dalam sebuah studi pada pasien dengan NSCLC kejadian neutropenia 4 gelar dalam pasien, diperlakukan dengan carboplatin ditambah bevacizumab, sama 26,2%, pasien, hanya menerima carboplatin - 17,2%; Insiden febrile neutropenia juga meningkat pada kelompok, carboplatin poluchavshey + bevacizumab (5,4% terhadap 1,8%). Telah dicatat 19 kasus (4,5%) infeksi neutropenia selama neutropenia 3 dan 4 gelar dalam terapi dengan carboplatin ditambah bevacizumab, tiga yang mematikan (Hanya selama terapi dengan carboplatin - 9 kasus (2%), tidak ada kematian yang). Selama pertama 6 siklus pengobatan tingkat infeksi serius, termasuk, pneumonia, febrile neutropenia, infeksi yang berhubungan dengan kateter, lebih tinggi pada pasien, diperlakukan dengan carboplatin ditambah bevacizumab: infeksi ini telah diamati di 58 pasien (13,6%), sementara pada pasien, diperlakukan dengan carboplatin, Diamati 29 kasus (6,6%).

Sindrom leykoentsefalopatichesky Reversible Dia diamati dalam uji klinis dengan frekuensi <0,1%, serta dalam studi pasca-pemasaran. Gangguan neurologis mungkin (termasuk. sakit kepala, kejang, kelesuan, kebingungan, kebutaan, gangguan visual lainnya), hipertensi, sedang atau berat keparahan. Untuk mengkonfirmasi adanya sindrom harus leykoentsefalopaticheskogo MRI. Timbulnya sindrom gejala leykoentsefalopaticheskogo tercatat pada periode 16 h untuk 1 tahun setelah dimulainya terapi dengan bevacizumab. Dalam kasus sindrom bevacizumab ini harus dihentikan dan memulai koreksi hipertensi (jika ada). Gejala biasanya menyelesaikan dalam beberapa hari, meskipun pada beberapa pasien konsekuensi mungkin.

Proteinuria. Frekuensi dan tingkat keparahan proteinuria meningkat pada pasien, bevacizumab, dibandingkan dengan kontrol. Proteinuria 3 dan 4 Sejauh menurut NCI-CTC (>3,5 g / hari) terhadap latar belakang dari bevacizumab naik 3%.

Dalam studi klinis, sindrom nefrotik diamati di tujuh 1459 pasien (0,5%). Satu pasien meninggal, satu dialisis dibutuhkan. Dalam tiga pasien keparahan proteinuria menurun setelah beberapa bulan setelah penghentian bevacizumab. Tak satu pun dari pasien ini setelah penghentian tingkat harian bevacizumab ekskresi protein urin tidak dinormalisasi.

Keamanan terus pengobatan dengan bevacizumab pada pasien dengan moderat- dan silnovyrazhennoy proteinuria belum dievaluasi. Dalam kebanyakan uji klinis bevacizumab dihentikan pada tingkat protein ≥2 g / hari, dan dilanjutkan ketika proteinuria <2 g / hari.

Efek samping yang fatal telah dilaporkan di 2,8% pasien, Kemoterapi IFL saja, dan 2,6% pasien, bevacizumab dalam kombinasi dengan IFL. Efek samping, yang menyebabkan pembatalan pengobatan, Telah dilaporkan di 7,1% pasien, Kemoterapi IFL dan 8,7% pasien, menerima bevacizumab dan IFL.

Dalam sebuah studi pada pasien dengan karsinoma metastasis dari kolon dan rektum klinis toksisitas yang signifikan (menurut NCI-CTC) 3 atau 4 Gelar diamati di 74% pasien di IFL (n = 396) dan 87% pasien dari kelompok, menerima bevacizumab dalam kombinasi dengan IFL (n = 392).

Efek samping dari keparahan apapun, umum pada pasien, bevacizumab dalam kombinasi dengan IFL atau 5-fluorouracil / leucovorin termasuk berikut (dalam kurung menunjukkan frekuensi efek samping 3 dan 4 Gelar - parah dan mengancam jiwa, diamati pada ≥2% kasus dengan bevacizumab dalam kombinasi dengan IFL):

Sistem cardio-vascular dan darah (hematopoiesis, hemostasis): hipertensi arteri (12%), hipotensi, deep vein thrombosis (9%), komplikasi trombotik intraabdominal (3%), tromboemboli arteri (termasuk infark miokard, tak, transient ischemic attack dan emboli arteri lainnya), gagal jantung kongestif, leukopenia (7%), neutropenia (21%), trombositopenia, anemia.

Dari saluran pencernaan: diare (34%), sembelit (4%), sakit perut (8%), muntah, anoreksia, stomatitis, pencernaan yg terganggu, perforasi saluran cerna, penurunan berat badan, mulut kering, radang usus besar, pendarahan dubur, tepat krovotochivosty.

Dari sistem pernapasan: infeksi saluran pernapasan atas, mimisan, sesak napas, perubahan suara, rhinitis.

Untuk kulit: alopecia, xerosis, dermatitis eksfoliatif, livor.

Dari sistem saraf dan organ indera: sakit kepala, pusing, iskemia, serebrovaskular, pelanggaran fungsi visual, dysgeusia.

Lain: kelemahan (10%), sakit (8%), keadaan pingsan (3%), abses, keracunan darah, demam, pendarahan vagina; Reaksi lokal (nyeri di tempat suntikan).

Pelanggaran oleh parameter laboratorium: pelanggaran parameter laboratorium 3 dan 4 derajat, diamati pada pasien, bevacizumab dengan atau tanpa kemoterapi - proteinuria, kaliopenia, hiperkalemia, giponatriemiya, gipofosfatemiя, Hiperglikemia dan peningkatan kadar alkali fosfatase.

Kerja sama.

Studi interaksi obat dengan agen antineoplastik lainnya tidak dilakukan. Pada pasien dengan mCRC, bevacizumab dalam kombinasi dengan IFL, otmecheno peningkatan konsentrasi aktivnogo metabolit irinotecan SN38 33%, dibandingkan dengan pasien, Hanya mendapat IFL (meningkatkan tingkat SN38 komunikasi dengan taking bevacizumab tidak diinstal). Pasien, diperlakukan dengan IFL ditambah bevacizumab, peningkatan yang ditandai dalam frekuensi efek samping, diare dan leukopenia (reaksi obat yang merugikan diketahui dari irinotecan), serta lebih sering dosis pengurangan irinotecan. Dengan perkembangan diare berat, leukopenia atau neutropenia selama bevacizumab dan irinotecan, dosis koreksi irinotecan.

Data yang ada menunjukkan, bevacizumab yang tidak mempengaruhi farmakokinetik fluorourasil, carboplatin, paclitaxel dan doxorubicin.

Jika penggunaan seiring warfarin (Pengobatan trombosis vena) bevacizumab dan meningkatkan frekuensi pendarahan besar yang diamati.

Farmasi kompatibel dengan solusi dekstrosa.

Overdosis.

Gejala: efek samping meningkat. Ketika Anda menetapkan dosis maksimum bevacizumab 20 mg / kg / di beberapa pasien menandai keparahan migrain parah. Spetsificheskiy penangkal diketahui.

Pengobatan: gejala.

Dosis dan Administrasi.

Hanya / Drip; memperkenalkan obat dalam / jet tidak bisa!

Standar rejimen dosis: 5 mg / kg, seperti dalam / infus, protractedly, sekali setiap 14 hari-hari. Dosis awal diberikan selama 90 menit setelah kemoterapi, dosis selanjutnya dapat diberikan sebelum atau setelah kemoterapi. Dengan daya tahan yang baik infus pertama, administrasi kedua dapat dilakukan selama 60 m, Semua infus berikutnya dapat dilakukan selama 30 min disediakan tolerabilitas yang baik dari kedua infus.

Hal ini tidak dianjurkan untuk mengurangi dosis bevacizumab karena efek samping. Jika perlu, pengobatan dengan bevacizumab harus benar-benar atau menghentikan sementara.

Kewaspadaan.

Pengobatan dengan bevacizumab dapat dilakukan hanya di bawah pengawasan dokter, memiliki pengalaman terapi antikanker.

Perforasi saluran cerna. Pada pasien dengan kanker metastatik dari usus besar atau rektum dalam pengobatan bevacizumab dalam kombinasi dengan kemoterapi berada pada peningkatan risiko mengembangkan perforasi gastrointestinal. Ada kasus yang parah perforasi gastrointestinal dengan peradangan intra-abdominal, termasuk. dan berakibat fatal. Meskipun hubungan kausal peradangan intra-abdominal, Dihasilkan ulkus, Tumor Necrosis, divertikulum atau kolitis, dengan yang menerima bevacizumab belum ditetapkan, hati-hati harus dilakukan dalam merawat pasien dengan tanda-tanda bevacizumab peradangan intra-abdominal. Dengan perkembangan pengobatan perforasi bevacizumab harus dihentikan.

Kesulitan dalam penyembuhan luka. Bevacizumab dapat mempengaruhi penyembuhan luka. Pengobatan dengan bevacizumab tidak harus dimulai setidaknya 28 hari setelah operasi atau sampai penyembuhan lengkap dari luka operasi. Dengan perkembangan komplikasi selama pengobatan, terkait dengan penyembuhan luka, Bevacizumab diperlukan untuk sementara mengangkat untuk menyelesaikan penyembuhan luka. Penerimaan bevacizumab juga perlu menangguhkan dalam kasus operasi opsional.

Pendarahan. Pada pasien dengan mCRC peningkatan risiko perdarahan, tumor terkait. Jika selama pengobatan ada berdarah 3 atau 4 kerasnya, Bevacizumab harus dihentikan.

Pada pasien dengan perdarahan diatesis bawaan, diakuisisi koagulopati atau menerima dosis penuh antikoagulan pada tromboemboli yang, sebelum pengangkatan bevacizumab harus berhati-hati.

Pada pasien dengan NSCLC (karsinoma sel skuamosa pada atau dekat dengan lokasi pusat tumor yang berdekatan dengan pembuluh darah besar), bevacizumab, terdaftar 6 pendarahan serius, 4 dari yang berakibat fatal. Perdarahan terjadi tiba-tiba dan mengalir dengan jenis hemoptisis masif. Dalam lima kasus, itu didahului oleh pembentukan rongga dan / atau tumor necrosis. Jarang pendarahan yang diamati pada jenis tumor lainnya (hepatoma dengan metastasis SSP, sarkoma paha dengan nekrosis).

Tromboemboli arteri sejarah atau usia di atas 65 tahun terkait dengan peningkatan risiko tromboemboli arteri selama pengobatan dengan bevacizumab. Ketika merawat pasien tersebut harus berhati-hati. Dalam hal tromboemboli arteri bevacizumab harus dihentikan.

Hipertensi arteri. Pasien, bevacizumab, ada peningkatan insiden hipertensi. Data keamanan klinis menunjukkan, bahwa kejadian hipertensi tidak tergantung pada dosis bevacizumab. Tidak ada informasi tentang dampak bevacizumab selama inisiasi pengobatan pada pasien dengan hipertensi yang tidak terkontrol. Ketika Bevacizumab sehingga pasien perlu berhati-hati dan terus-menerus memantau tekanan darah.

Pada pasien dengan hipertensi, membutuhkan terapi obat, dianjurkan untuk menghentikan sementara terapi bevacizumab untuk mencapai kontrol tekanan darah yang memadai. Jika Anda tidak dapat menginstal pemantauan medis tekanan darah dan / atau pengembangan krisis hipertensi harus berhenti menerima bevacizumab.

Proteinuria. Risiko mengembangkan proteinuria meningkat pada pasien dengan riwayat hipertensi. Mungkin, Chto proteinuria 1 tergantung pada dosis bevacizumab. Sebelum dan selama terapi bevacizumab dianjurkan urine untuk proteinuria. Dengan perkembangan proteinuria 4 derajat (sindrom nefrotik) bevacizumab harus dihapuskan.

Terapi dengan anthracyclines dan / atau terapi radiasi ke sel dada dapat berkontribusi pada sejarah perkembangan gagal jantung kongestif. Pasien dengan faktor risiko ini perlu berhati-hati ketika bevacizumab.

Ketika bevacizumab pada pasien yang lebih tua 65 tahun, ada peningkatan risiko tromboemboli arteri (termasuk pengembangan stroke, transient ischemic attack, infark miokard) dan leukopenia. Meningkatkan frekuensi efek samping lainnya, termasuk perforasi gastrointestinal, luka komplikasi penyembuhan, hipertensi, proteinuriyu, perdarahan, dan gagal jantung kongestif, terkait dengan penggunaan bevacizumab pada pasien usia lanjut, tidak diamati.

Kerja sama