Advagraf: petunjuk penggunaan obat, struktur, Kontraindikasi

Bahan aktif: Tacrolimus
Ketika ATH: L04AD02
CCF: Obat imunosupresif
ICD-10 kode (kesaksian): Z94
Pabrikan: Astellas Pharma EROPA B.V. (Belanda)

Advagraf: bentuk sediaan, komposisi dan kemasan

Kapsul dari tindakan berkepanjangan gelatin keras, Ukuran №5, Sampul warna kuning terang dengan prasasti tinta merah “0.5 mg”, Jeruk hull dengan logotype perusahaan dan “647”; isi kapsul – bubuk putih.

Eksipien: gipromelloza, etil selulosa, laktosa monohidrat, magnesium stearat.

Bahan dari kulit kapsul: Titanium dioksida (E171), pewarna besi oksida kuning (E172), oksida besi pewarna merah (E172), agar-agar, sodium lauryl.
Komposisi tinta (Opacode S-1-15083): farmasi glaze 45% (Lak solusi dalam etanol), lesitin kedelai, simethicone, oksida besi pewarna merah (E172), giproloza.

10 PC. – lepuh (5) – aluminium paket (1) – bungkus kardus.

Kapsul dari tindakan berkepanjangan gelatin keras, Ukuran №4, Topi putih dengan prasasti tinta merah “1 mg”, Jeruk hull dengan logotype perusahaan dan “677”; isi kapsul – bubuk putih.

Eksipien: gipromelloza, etil selulosa, laktosa monohidrat, magnesium stearat.

Bahan dari kulit kapsul: Titanium dioksida (E171), pewarna besi oksida kuning (E172), oksida besi pewarna merah (E172), agar-agar, sodium lauryl.
Komposisi tinta (Opacode S-1-15083): farmasi glaze 45% (Lak solusi dalam etanol), lesitin kedelai, simethicone, oksida besi pewarna merah (E172), giproloza.

10 PC. – lepuh (5) – aluminium paket (1) – bungkus kardus.

Kapsul dari tindakan berkepanjangan gelatin keras, Ukuran №0, sampul keabu-abuan-merah dengan prasasti tinta merah “5 mg”, Jeruk hull dengan logotype perusahaan dan “687”; isi kapsul – bubuk putih.

Eksipien: gipromelloza, etil selulosa, laktosa monohidrat, magnesium stearat.

Bahan dari kulit kapsul: Titanium dioksida (E171), pewarna besi oksida kuning (E172), oksida besi pewarna merah (E172), agar-agar, sodium lauryl.
Komposisi tinta (Opacode S-1-15083): farmasi glaze 45% (Lak solusi dalam etanol), lesitin kedelai, simethicone, oksida besi pewarna merah (E172), giproloza.

10 PC. – lepuh (5) – aluminium paket (1) – bungkus kardus.

Advagraf: efek farmakologis

Obat imunosupresif. Efek tingkat molekuler dan akumulasi Tacrolimus adalah karena mengikat dengan citozol′nym protein (FKBP 12).
Kompleks FKBP 12 – Tacrolimus khusus dan kompetitif ingibiruet kal′cinevrin, menyediakan kal′cijzavisimoe menghalangi sel t transmisi sinyal dan mencegah transkripsi gen limfokinnyh seri diskrit.

Tacrolimus-kuat immunosuppressant. Dalam percobaan Tacrolimus secara in vitro dan in vivo jelas mengurangi pembentukan sitotoksik limfosit, yang memainkan peran kunci dalam transplantasi reaksi penolakan. Tacrolimus menghambat pembentukan lymphokines (interleukin-2, Interleukin-3, Γ-interferon), pengaktifan sel t, ekspresi IL-2 reseptor, juga tergantung pada proliferasi sel penolong dalam sel.

Advagraf: farmakokinetik

Penyerapan

Mapan, bahwa tubuh manusia Tacrolimus cepat diserap dari saluran pencernaan. Bentuk tindakan-farmasi berkepanjangan kapsul, menyediakan penyerapan tahan lama Tacrolimus dalam saluran pencernaan. Rata-rata waktu untuk mencapai dengan_.max adalah tentang 2 tidak. Penyerapan Tacrolimus bervariasi (pemindahan variabilitas dalam pasien dewasa – 6-43%). Tacrolimus ketersediaanhayati rata-rata 20-25%. Bioavailabilitas, dan tingkat dan tingkat penyerapan saat menerima Tacrolimus dengan makanan berkurang. Sifat aliran empedu tidak mempengaruhi penyerapan obat.

Distribusi

Setelah mencapai C_ss Saat menerima Tacrolimus Advagrafa^® Ada korelasi tinggi antara AUC dan minimal (C₀) Tacrolimus konsentrasi dalam darah. Oleh karena itu, pemantauan minimum (DARI₀) darah Tacrolimus konsentrasi memungkinkan untuk menghakimi tentang sistem paparan obat. Distribusi Tacrolimus dalam tubuh manusia setelah di/dalam pengenalan memiliki dua fasa alam. Darah sistemik Tacrolimus mengikat dengan eritrosit. Rasio konsentrasi Tacrolimus dalam seluruh darah dan plasma untuk tentang 20:1. Sebagian besar Tacrolimus plasma (> 98.8%) dikaitkan dengan protein plasma (serum albumin, Sebuah₁-glikoprotein asam) posisi untuk.

Tacrolimus didistribusikan secara luas dalam tubuh. Stasioner V_D mempertimbangkan konsentrasi dalam plasma adalah tentang 1300 l (pada orang sehat). Indikator yang sama, dihitung dalam seluruh darah, sama dengan rata-rata 47.6 l.

Metabolisme

Tacrolimus aktif dimetabolisme di hati, terutama, dengan bantuan izofermenta menghambat CYP3A4. Metabolisme Tacrolimus intensif di dinding usus. Kami telah mengidentifikasi beberapa metabolit Tacrolimus. Dalam percobaan in vitro, itu menunjukkan, itu hanya salah satu metabolit memiliki aktivitas imunosupresif, dekat dengan aktivitas Tacrolimus. Lainnya metabolit berbeda kegiatan imunosupresif lemah atau ketiadaan. Darah sistemik yang ditemukan hanya salah satu metabolit Tacrolimus dalam konsentrasi rendah. Demikian, Farmakologi kegiatan persiapan independen dari metabolit.

Pengeluaran

Tacrolimus adalah zat dengan rendah ground clearance. Pada orang sehat clearance total rata-rata, dihitung berdasarkan konsentrasi di seluruh darah, – 2.25 l /. Pada pasien dewasa setelah transplantasi hati, Ginjal dan hati clearance nilai sebesar 4.1 l /, 6.7 l / jam 3.9 l / jam, masing-masing. Hematokrit rendah dan Hipoproteinemia meningkatkan terkait faksi Tacrolimus, mempercepat kliring Tacrolimus. Kortikosteroid, digunakan dalam transplantasi, dapat juga meningkatkan intensitas metabolisme dan mempercepat kliring Tacrolimus.

T_1/2 Tacrolimus panjang dan berombak. Dalam sehat orang rata-rata T_1/2 seluruh darah adalah sekitar 43 tidak.

Berikut di/dalam dan oral administrasi ¹⁴Berlabel C Tacrolimus sebagian besar radioaktivitas terdeteksi dalam tinja. Tentang 2% radioaktivitas direkam dalam urin. Kencing dan tinja approx. 1% Tacrolimus didefinisikan sebagai. Karenanya, Tacrolimus sebelum kembali hampir sepenuhnya dimetabolisme. Peternakan utama adalah empedu.

Advagraf: kesaksian

-Pencegahan dan pengobatan hati Allograft penolakan, ginjal pada pasien dewasa;

-perawatan Allograft penolakan, tahan terhadap rezim standar immunosupressivna terapi untuk pasien dewasa.

Advagraf: regimen dosis

Advagraf^® -oral Tacrolimus formulir pendaftaran 1 waktu / hari. Terapi obat Advagraf^® memerlukan pemantauan yang teliti oleh staf, sesuai dengan kualifikasi dan memiliki pada pembuangan peralatan yang diperlukan. Obat ini dapat menetapkan hanya dokter, dengan pengalaman immunosupressivna terapi pada pasien dengan transplantasi organ.

Transfer tidak terkendali pasien dari satu obat Tacrolimus lain (termasuk peralihan dari konvensional kapsul untuk berkepanjangan kapsul) ini tidak aman. Ini dapat mengakibatkan penolakan korupsi atau meningkatkan frekuensi efek samping, termasuk hypo- atau giperimmunosupressiû, secara klinis penting perbedaan dalam eksposisi dari Tacrolimus. Pasien harus mengambil salah satu bentuk obat dengan Tacrolimus sesuai dengan dosis yang dianjurkan. Perubahan dalam dosis bentuk atau dosis harus dilaksanakan hanya di bawah pengawasan seorang spesialis di bidang transplantasi. Setelah melakukan transfer, Anda harus melaksanakan pemantauan yang teliti Tacrolimus konsentrasi dalam darah dan menyesuaikan dosis untuk menjaga eksposur Tacrolimus sistemik di tingkat yang memadai.

Dosis awal, ditunjukkan di bawah, harus dipandang sebagai rekomendasi hanya. Di awal Advagraf periode pasca bedah^® biasanya digunakan dalam kombinasi dengan immunodepressantami lainnya. Dosis dapat bervariasi tergantung pada modus terapi imunosupresif. Pemilihan dosis Advagraf^® harus didasarkan, terutama, evaluasi klinis risiko pengecualian dan produk portabel pribadi, serta pemantauan data pada tingkat Tacrolimus dalam darah.

Dengan munculnya tanda-tanda klinis penolakan harus mempertimbangkan kebutuhan koreksi modus immunosupressivna terapi. Pasien stabil, diterjemahkan dengan obat Prograf^® (dua kali sehari-hari penerimaan) pada Advagraf^® (sambutan harian tunggal), dengan total dosis harian 1:1 (mg:mg), Sistem paparan Tacrolimus (AUC_0-24) dalam kerja obat Advagraf^® Itu sekitar 10 % dibandingkan dengan obat Prograf^®. Hubungan antara tingkat minimal Tacrolimus (DARI₂₄) dan sistemik paparan obat Advagraf^® sama, seperti dalam aplikasi obat Prograf^®. Ketika Anda bergerak (konversi) dengan obat Prograf^® pada Advagraf^® Anda harus mengukur tingkat minimum Tacrolimus seperti sebelum konversi dari satu obat lain, dan selama dua minggu. Pada dosis ini Advagraf^® harus disesuaikan dengan tujuan mencapai suatu sistem serupa obat paparan Prograf Tacrolimus^®.

Pada pasien setelah transplantasi ginjal dan hati de novo AUC_0-24 Tacrolimus pada hari pertama obat Advagraf^® adalah sesuai pada 30% dan 50% lebih rendah dibandingkan dengan setara dosis obat Prograf^®.

4-hari pameran Dewan Tacrolimus, dievaluasi dengan₀, dalam menerapkan obat Prograf^® dan obat Advagraf^® pada pasien setelah transplantasi hati dan ginjal adalah identik. Untuk memastikan paparan memadai Tacrolimus dalam mengobati obat Advagraf^® selama dua minggu pertama setelah transplantasi dianjurkan reguler dan berhati-hati pemantauan minimum (DARI₀) Tacrolimus konsentrasi dalam darah. Tidak perlu. Tacrolimus adalah zat dengan rendah ground clearance, untuk mencapai keseimbangan konsentrasi setelah koreksi dosis Advagraf^® mungkin memakan waktu beberapa hari.

Pasien, Siapa yang tidak mengambil obat di dalam segera setelah transplantasi, Tacrolimus dapat dimasukkan di/dalam (Prohraf^® 5 mg / ml, konsentrat untuk infus) dosis, tentang 1/5 direkomendasikan dosis oral untuk kesaksian ini.

Modus aplikasi

Dosis harian oral obat Advagraf^® Disarankan bahwa Anda mengambil di pagi hari 1 waktu / hari. Kapsul berkepanjangan tindakan dilakukan segera setelah mengeluarkan mereka dari lepuh. Pasien harus memperingatkan keberadaan desiccant paket (tas dengan silika gel), yang tidak dimaksudkan untuk menerima. Dianjurkan bahwa Anda minum kapsul cair (lebih disukai, air). Untuk memaksimalkan penyerapan Advagraf^® Dianjurkan untuk mengambil pada perut kosong: untuk 1 jam sebelum atau setelah 2-3 h postprandial. Terjawab dosis harus dilakukan sesegera mungkin, sebaiknya pada hari yang sama; tidak mengambil dosis ganda pagi berikutnya.

Durasi dosis

Untuk mencegah penolakan transplantasi status imunosupresi harus didukung terus-menerus; Karena itu, Durasi terapi ini tidak terbatas.

Rekomendasi untuk dosing

Transplantasi ginjal

Pencegahan penolakan transplantasi

Terapi Advagraf oral^® harus dimulai dengan dosis harian 0.2-0.3 mg / kg berat badan, 1 waktu / hari (pagi). Obat impor harus dimulai selama 24 jam setelah transplantasi.

Roasted transplantasi

Pencegahan penolakan transplantasi

Terapi Advagraf oral^® harus dimulai dengan dosis harian 0.1-0.2 mg / kg berat badan, 1 waktu / hari (pagi). Obat impor harus dimulai 12-18 jam setelah transplantasi.

Dosis penyesuaian dalam periode posttransplantacionnyj

Dengan berlalunya waktu setelah ginjal transplantasi atau hati dosis Advagraf^® biasanya lebih rendah. Dalam beberapa kasus itu dimungkinkan untuk membatalkan Imunosupresan terkait, yaitu. transisi ke aciclovir obat Advagraf^®. Perbaikan kondisi pasien dapat mengubah farmakokinetiku Tacrolimus dan memerlukan tambahan penyesuaian untuk dosis obat Advagraf^®.

Pengobatan penolakan transplantasi

Untuk edema penolakan transplantasi, kami menyarankan pendekatan berikut: meningkatkan dosis Tacrolimus, peningkatan kortikosteroid, kursus singkat Mono-terapi/antibodi poliklonal antibodi. Jika Anda mengalami tanda-tanda toksisitas Tacrolimus (misalnya, diungkapkan oleh reaksi yang tidak diinginkan), mungkin memerlukan lebih rendah dosis obat Advagraf^®. Informasi tentang transisi ke siklosporin untuk Advagraf^® terkandung dalam bagian “Konversi (transisi) dengan siklosporin untuk Advagraf^®“.

Transplantasi ginjal dan hati

Jika Anda bermigrasi dari Imunosupresan lain pada Advagraf^® perawatan harus mulai dengan dosis awal, dijelaskan dalam bagian “Pencegahan penolakan transplantasi” Ketika transplantasi ginjal dan hati.

Transplantasi jantung

Ketika beralih ke Advagraf terapi^® di Dewasa, dosis harian oral awal 0.15 mg / kg berat badan, 1 waktu / hari (pagi).

Transplantasi organ lain

Pengalaman klinis dengan obat Advagraf^® untuk pengobatan pasien setelah transplantasi paru-paru, pankreas, usus hilang. Namun, Tacrolimus (Prohraf^®) diterapkan pada pasien dengan transplantasi paru-paru di oral dosis awal 0.1-0.15 mg / kg / hari, setelah transplantasi pankreas dalam dosis oral utama 0.2 mg / kg / hari, setelah transplantasi usus dalam dosis oral awal 0.3 mg / kg / hari.

Konversi (transisi) dengan siklosporin untuk Advagraf^®

Jika Anda bermigrasi dari siklosporin ke Advagraf^® Perhatian harus dilakukan. Pengobatan dengan Advagraf^® untuk memulai sekali konsentrasi siklosporin dalam darah dan kondisi klinis pasien penilaian. Konversi harus dapat ditunda jika ada konsentrasi tinggi siklosporin darah. Dalam prakteknya, melalui mulai terapi takrolimusom 12-24 jam setelah penghentian siklosporin. Setelah pindah ke kontrol konsentrasi siklosporin dalam darah, Karena dapat memperlambat pengeluaran siklosporin.

Konversi (transisi) dengan obat Prograf^® pada Advagraf^®

Jika pasien setelah allografting, mengambil Prograf^® 2 kali / hari, Anda harus menerjemahkan mengambil obat Advagraf^® 1 waktu / hari, rasio dosis harian dalam periode transisi harus 1:1 (mg:mg). Advagraf^® Disarankan bahwa Anda mengambil di pagi hari. Setelah upgrade ke Advagraf^® Ada kebutuhan untuk mengontrol minimum (DARI₀) Tacrolimus konsentrasi dalam darah dan membuat koreksi untuk mempertahankan dosis sistemik Tacrolimus paparan pada tingkat yang sama.

Dosis penyesuaian kategori individu pasien

Di pasien dengan disfungsi hati yang parah untuk menjaga minimal (C₀) darah Tacrolimus konsentrasi dalam kisaran terapeutik direkomendasikan mungkin memerlukan lebih rendah dosis obat Advagraf^®.

Sehingga fungsi ginjal tidak mempengaruhi farmakokinetiku Tacrolimus, perlu menyesuaikan dosis yang hilang. Namun, karena potensi dianjurkan bahwa Anda hati-hati Tacrolimus nefrotoksicski memantau fungsi ginjal (termasuk penentuan kreatinin serum, perhitungan QC dan kontrol urin).

Hitam pasien untuk mencapai minimum sama (C₀) darah Tacrolimus konsentrasi mungkin memerlukan dosis tinggi obat, daripada putih pasien.

Untuk informasi tentang cara, bahwa pria dan wanita memerlukan dosis berbeda pemberian obat untuk mencapai minimal sama (C₀) darah Tacrolimus konsentrasi tidak.

Untuk informasi tentang cara, apa pasien usia lanjut memerlukan dosis khusus Advagraf^®, tidak.

Rekomendasi untuk pemantauan konsentrasi terapeutik dalam darah Tacrolimus

Pemilihan dosis harus didasarkan pada evaluasi klinis risiko pengecualian dan portabel produk, serta pemantauan data pada tingkat Tacrolimus terapeutik dalam darah.

Untuk memilih dosis optimal menerapkan beberapa metode untuk menentukan konsentrasi Tacrolimus seluruh darah. Perbandingan hasil pemantauan, Diterbitkan dalam literatur dengan pemantauan hasil di klinik swasta harus dikejar, mempertimbangkan metode yang digunakan untuk menentukan konsentrasi Tacrolimus darah. Dalam praktek klinis modern konsentrasi Tacrolimus darah dimonitor terutama menggunakan metode immunoassay.

Korelasi antara minimum (DARI₀, DARI₂₄) konsentrasi dan sistem paparan (AUC_0-24) Tacrolimus darah ketika menerapkan kedua obat, Advagraf^® dan Prograf^®, sama.

Di masa posttransplantacionnyj, ada kebutuhan untuk berhati-hati pemantauan minimum (DARI₀, DARI₂₄) Tacrolimus konsentrasi dalam darah. Konsentrasi minimum obat Advagraf^® dalam darah harus ditentukan setelah tentang 24 jam setelah dosis, sebelum mengambil dosis berikutnya. Dalam dua minggu pertama setelah transplantasi dianjurkan pemantauan lebih sering konsentrasi minimum, kemudian selama perawatan terapi adalah pemantauan berkala dilakukan. Konsentrasi Tacrolimus terapeutik dalam darah harus hati-hati memantau setelah beralih dari obat Prohrafiv^® pada Advagraf^®, Ketika menyesuaikan dosis obat, Ketika Anda membuat modifikasi dalam rezim immunosupressivna terapi atau jika Anda mendaftar untuk persiapan, yang dapat menyebabkan perubahan dalam konsentrasi Tacrolimus dalam darah. Pemantauan frekuensi konsentrasi obat dalam darah ditentukan oleh kebutuhan klinis. Karena Advagraf^® -produk dengan rendah ground clearance, untuk mencapai keseimbangan konsentrasi dalam darah Tacrolimus dosis Advagraf setelah koreksi^® mungkin memakan waktu beberapa hari.

Menurut penelitian klinis, dalam kebanyakan kasus pengobatan berhasil dengan konsentrasi terapeutik dalam darah Tacrolimus tidak di atas 20 ng / ml. Ketika menginterpretasikan data pada konsentrasi terapeutik dalam darah Tacrolimus harus memperhitungkan status klinis pasien.

Menurut data yang tersedia, di awal periode Posttransplant pasien setelah transplantasi hati terapeutik konsentrasi obat dalam darah adalah di kisaran 5-20 ng / ml, Tapi setelah transplantasi ginjal atau hati - 10-20 ng / ml. Sementara mendukung terapi immunosupressivna pada pasien setelah transplantasi hati, ginjal atau hati konsentrasi obat dalam darah biasanya berada dalam jarak 5-15 ng / ml.

Advagraf: efek samping

Karena sifat dari penyakit yang mendasari dan banyak obat-obatan, diterapkan secara bersamaan setelah transplantasi, Profil efek samping sulit untuk membangun justru Imunosupresan.

Banyak reaksi merugikan, dibawah ini, reversibel dan/atau penurunan dengan mengurangi dosis. Di setiap pita frekuensi yang tidak diinginkan reaksi yang disajikan dalam rangka penurunan tingkat keparahan. Efek samping, diklasifikasikan oleh organ dan sistem, tercantum di bawah ini dalam rangka penurunan frekuensi deteksi: sangat sering (≥ 1/10), sering (dari ≥ 1/100 untuk < 1/10), jarang (dari ≥ 1/1000 untuk 1/100), beberapa (dari ≥ 1/10 000 untuk < 1/1 000), sangat langka (< 1/10 000), tidak diketahui (untuk menetapkan frekuensi bahwa data tidak mencukupi).

Sistem kardiovaskular: sering – Iskemik koroner gangguan, takikardia, hipertensi arteri; sering – pendarahan, Komplikasi emboli dan iskemik, sirkulasi darah perifer, hipotensi; jarang – jeludockove aritmia dan jantung penangkapan, gagal jantung, kardiomiopatii, Hipertrofi ventrikel, aritmia supraventrikular, cardiopalmus, abnormal ECG, irama jantung yang abnormal, DENYUT jantung dan denyut jantung, infark, Trombosis vena jauh dari ekstremitas, syok; beberapa – efusi perikardial; sangat langka – abnormal echocardiographic indikator.

Dari sistem hematopoietik: sering – anemia, leukopenia, trombositopenia, leukositosis; jarang – pansitopenia, neutropenia; beberapa – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya purpura.

Dari sistem pembekuan darah: jarang – koagulopati, penyimpangan dalam hal koagulasi diagram, beberapa – gipoprotrombinemii.

CNS: sangat sering – gempa, sakit kepala, insomnia; sering – serangan èpileptoidnye, gangguan kesadaran, hal dan dizestezii, perifericheskie neuropati, pusing, Surat-surat pelanggaran, kegelisahan, kebingungan dan disorientasi, depresi, kekesalan, gangguan emosi, mimpi buruk, halusinasi, gangguan mental; jarang – koma, CNS perdarahan dan serebral sirkulasi, kelumpuhan dan paresis, encephalopathy, pidato gangguan dan artikulasi, amnesia, gangguan psikotik; beberapa – otot meningkat; sangat langka – myasthenia.

Pada bagian dari organ penglihatan: sering – penglihatan kabur, ketakutan dipotret, penyakit mata; jarang – Katarak; beberapa – kebutaan.

Pada bagian dari organ pendengaran: sering – kebisingan (dering) di telinga; jarang – gangguan pendengaran; beberapa – tuli sensorineural; sangat langka – gangguan pendengaran .

Sistem pernapasan: sering – sesak napas, gangguan paru paru, efusi pleura, radang tekak, batuk, hidung tersumbat, rhinitis; jarang – insufisiensi pernapasan, gangguan saluran pernapasan, asma; beberapa – sindrom gangguan pernapasan akut.

Dari sistem pencernaan: sangat sering – diare, mual; sering – penyakit radang saluran pencernaan, ulkus gastrointestinal dan perforasi, perdarahan gastrointestinal, stomatitis dan pitting mukosa oral, asites, muntah, Gastro-intestinal dan perut sakit, pencernaan yg terganggu, sembelit, perut kembung, perasaan kembung dan perut kembung, mencret, gejala pelanggaran pada bagian saluran pencernaan; jarang – ileus paralitik (ileus paralitik), radang selaput perut, pankreatitis akut dan kronis, meningkatkan tingkat amilase dalam darah, gastroesophageal reflux disease, pelanggaran terhadap fungsi evakuasi perut; beberapa – subileus, pseudokista pankreas.

Hati: sering – peningkatan enzim hati, fungsi hati yang abnormal, kolestasis dan penyakit kuning, kekalahan sel hati dan hepatitis, kholangit; beberapa – trombosis arteri hati, thromboangiitis èndoflebit hepatik vena; sangat langka – gagal hati, stenosis saluran empedu.

Dari sistem kemih: sangat sering – pelanggaran terhadap fungsi ginjal; sering – gagal ginjal, gagal ginjal akut, oligurija, Sindrom nefron yang lebih rendah, Nefropati beracun, urat sindrom, gangguan kandung kemih dan uretra; jarang – anurija, sindrom uremik hemolitik; sangat langka – nefropati, hemorrhagic cystitis.

Reaksi dermatologis: sering – gatal, ruam, alopecia, jerawat, hiperhidrosis; jarang – infeksi kulit, fotosensitifitas; beberapa – TEN (Sindrom Lyell); sangat langka – Stevens-Johnson syndrome.

Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: sering – arthralgia, kram otot, nyeri pada ekstremitas, sakit punggung; jarang – penyakit sendi.

Pada bagian dari sistem endokrin: sangat sering – giperglikemiâ, diabetes; beberapa – girsutizm.

Metabolisme: sangat sering – hiperkalemia; sering – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, hipokalsemia, giponatriemiya, gipervolemia, hyperuricemia, nafsu makan menurun, anoreksia, asidosis metabolik, hiperlipidemia, hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia, kelainan elektrolit; jarang – dehidrasi, hypoproteinemia, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

Infeksi dan infestasi: Sementara terapi takrolimusom, seperti immunodepressantami lainnya, meningkatkan risiko penyakit menular lokal atau umum (Virus, bakteri, jamur, protozoa). Dapat memperburuk untuk didiagnosa sebelumnya penyakit menular. Kasus nefropati, terkait dengan VC-virus, serta lejkoèncefalopatii multifokal progresif, terkait dengan JC virus, diamati pada terapi imunosupresif, termasuk terapi Advagraf^®.

Cedera, peracunan, komplikasi prosedur: sering – Disfungsi utama korupsi.

Jinak, ganas dan dikenali Neoplasma: Pasien, menerima terapi immunosupressivnuû, memiliki risiko lebih tinggi tumor ganas. Ketika menerapkan Tacrolimus mencatat penampilan sebagai jinak, dan Neoplasma ganas, termasuk. Virus Epstein-Barr – gangguan limfoproliferatif terkait dan kanker kulit.

Gangguan umum: sering – kelemahan, demam, pembengkakan, rasa sakit dan ketidaknyamanan, meningkatkan tingkat ALP dalam darah, berat badan, memahami suhu tubuh; jarang – beberapa gagal organ, gejala seperti flu, memahami temperatur lingkungan Rabu, perasaan penyempitan di dada, kegelisahan, kerusakan kesehatan, kenaikan tingkat darah laktat dehidrogenase, penurunan berat badan; beberapa – haus, kehilangan keseimbangan (menjatuhkan), sensasi kekakuan di dada, gerakan kesulitan; sangat langka – peningkatan massa jaringan adiposa

Pada bagian dari sistem reproduksi: jarang – Dismenore dan pendarahan rahim. Pengaruh negatif dari Tacrolimus pada Fertilitas pria, dalam hal mengurangi jumlah dan motilitas spermatozoa, ditemukan pada tikus.

Reaksi alergi: pasien, mengambil Tacrolimus, reaksi alergi dan anafilaksis telah diamati.

Advagraf: Kontraindikasi

-hipersensitivitas untuk takrolimusu, makrolidam lain atau salah satu excipients.

Kehamilan dan menyusui

Hasil studi praklinis dan penelitian, dilakukan pada manusia, menunjukkan, obat yang dapat melewati plasenta. Ada laporan dari kelahiran prematur (< 37 minggu), juga kasus spontan razrešivšejsâ giperkaliemii pada bayi baru lahir (8 dari 111 /7.2%/ Newborn). Tidak perlu. keselamatan Tacrolimus pada wanita hamil tidak sudah berdiri cukup, mengambil obat-obatan selama kehamilan hanya dalam ketiadaan alternatif yang lebih aman dan hanya dalam kasus, Ketika manfaat yang dihasilkan dari pengolahan membenarkan potensi risiko pada janin. Dengan tujuan mengidentifikasi potensi efek samping dengan Tacrolimus dianjurkan untuk memantau status bayi baru lahir, Ibu selama kehamilan mengambil Tacrolimus (khususnya, memperhatikan fungsi ginjal).

Menurut pengalaman klinis, Tacrolimus memasuki ASI. Jadi, bagaimana cara mengecualikan merugikan efek Tacrolimus pada bayi yang baru lahir tidak mungkin, perempuan, menerima Advagraf^®, harus menahan diri dari menyusui.

Advagraf: Instruksi khusus

Pengalaman dalam pengobatan pasien, ras non-putih, serta pasien dengan resiko tinggi imunologi (yaitu. Ketika Anda transplantasi, Panel tes menunjukan titer antibodi reaktif tinggi [PRA]) terbatas. Data klinikal pada penggunaan obat Advagraf^® dalam penolakan akut, refrakternom untuk terapi immunodepressantami lain dalam pasien dewasa, tidak.

Saat ini, ada tidak ada data klinis pada penggunaan obat Advagraf^® untuk mencegah penolakan transplantasi dalam transplantasi jantung dan dalam masa kanak-kanak.

Di awal Posttransplant periode harus melakukan pemantauan berkala dari pilihan berikut:: DARI, EKG, Status neurologis dan lihat status, kadar glukosa darah puasa, konsentrasi elektrolit (terutama kalium), indikator fungsi hati dan ginjal, hematologi, coagulogram, tingkat proteinemii. Hadapan klinis yang signifikan perubahan, koreksi terapi imunosupresif.

Dalam menerapkan obat Advagraf^® Anda harus menghindari obat herbal, mengandung St John Wort (Hypericum perforatum), berarti vegetatif lainnya, yang dapat menyebabkan penurunan (perubahan) Tacrolimus konsentrasi dalam darah dan memiliki dampak negatif pada efek klinis obat Advagraf^®.

Ketika darah diare konsentrasi Tacrolimus dapat bervariasi; Kapan diare memerlukan pemantauan yang teliti Tacrolimus darah konsentrasi.

Menghindari aplikasi simultan siklosporin dan Tacrolimus, juga sebagai hati ketika merawat pasien takrolimusom, yang sebelumnya telah menerima cyclosporin.

Kasus hipertrofi ventrikel atau atrofi partisi hati, seperti yang dilaporkan pada cardiomyopathy, jarang, tetapi telah diamati pada pasien, mengambil Prograf^®, dan jadi mungkin ketika diperlakukan dengan Advagraf^®. Dalam kebanyakan kasus, hipertrofi miokard reversibel dan diamati pada konsentrasi (DARI₀) darah Tacrolimus, dari yang direkomendasikan. Faktor-faktor lain, meningkatkan risiko fenomena yang tidak diinginkan, menghubungkan: keberadaan penyakit jantung sebelumnya, penggunaan kortikosteroid, hipertensi arteri, Disfungsi ginjal dan hati, infeksi, gipervolemia, pembengkakan. Pasien, dengan risiko tinggi dan menerima terapi intensif immunosupressivnuû, sebelum dan setelah transplantasi (melalui 3 dan 9-12 bulan) Hal ini diperlukan untuk melaksanakan èhokardiografičeskij dan ECG pemantauan. Jika anomali diidentifikasi, harus mempertimbangkan untuk menurunkan dosis Advagraf^® atau penggantian obat pada immunosuppressant lain.

Tacrolimus dapat menyebabkan interval QT elongasi, Ketika jenis aritmia “putaran” (Fusiformis bidirectional takikardia ventrikel) tidak diamati. Ketika merawat pasien dengan didiagnosis sindrom QT panjang bawaan atau dicurigai seperti keadaan hati-hati.

Pasien, perawatan takrolimusom, pengembangan posttransplantacionnyh limfoproliferatif gangguan (PTLZ), terkait dengan Epstein - Barr virus. Sambil menerapkan produk dengan antilimfocitarnymi antibodi PTLZ risiko naik. Ada juga informasi tentang peningkatan risiko PTLZ pada pasien dengan kapsidnym Antigen diidentifikasi virus Epstein - Barr virus. Oleh karena itu, sebelum pengangkatan obat Advagraf^® Kelompok pasien harus melakukan serological kehadiran di kapsidnogo Antigen virus Epstein - Barr virus. Selama pengobatan disarankan hati-hati pemantauan virus Epstein - Barr menggunakan reaksi berantai polimerase (PCR). PCR positif untuk Epstein - Barr virus dapat bertahan selama bulan dan tidak sendiri bukti PTLZ atau limfoma.

Pasien, menerima terapi immunosupressivnuû, termasuk Advagraf^®, peningkatan risiko infeksi oportunistik (disebabkan oleh bakteri, Jamur, virus, Dasar). Antara infeksi ini ditunjukkan nefropati, terkait dengan VC-virus, juga yang terkait dengan JC virus lejkoèncefalopatiâ multifokal progresif (PML). Infeksi seperti sering dikaitkan dengan mendalam penekanan sistem kekebalan tubuh dan dapat menyebabkan hasil yang parah atau fatal, yang harus diambil ke dalam account ketika melaksanakan diferensial diagnosis pada pasien, dengan tanda-tanda fungsi ginjal atau saraf gejala pada terapi imunosupresif.

Terapi imunosupresif meningkatkan risiko Neoplasma ganas. Dianjurkan untuk membatasi insolâciû dan ultraviolet iradiasi, memakai pakaian yang sesuai, menggunakan tabir surya dengan faktor perlindungan tinggi.

Risiko sekunder kanker tidak diketahui.

Ada laporan mengenai terjadinya sindrom posterior reversibel ensefalopati pada terapi takrolimusom. Jika pasien, Menerima Tacrolimus, gejala muncul, Karakteristik sindrom posterior reversibel ensefalopati (sakit kepala, gangguan mental, kejang-kejang dan gangguan penglihatan), Anda harus menahan MRI. Setelah konfirmasi diagnosis harus dilaksanakan memadai kontrol tekanan darah dan kejang, penghentian juga segera Tacrolimus sistemik. Dalam kasus adopsi dari langkah-langkah ini, negara sepenuhnya reversibel pada kebanyakan pasien.

Tidak perlu. tindakan berkepanjangan Kapsul berisi laktosa, berhati-hati ketika meresepkan obat untuk pasien dengan penyakit keturunan langka, terkait dengan intoleransi galaktosa, LAPP laktase kekurangan (defisiensi laktase pada beberapa orang dari Utara) atau sindrom malabsorpsi galaktosa glukosa.

Efek pada kemampuan mengemudi kendaraan dan mekanisme manajemen

Tacrolimus dapat menyebabkan gangguan neurologis dan bercak, terutama dalam kombinasi obat Advagraf^® dengan alkohol.

Advagraf: overdosis

Informasi tentang overdosis dibatasi. Dilaporkan di beberapa episode overdosis obat yang disengaja pada pasien, mengambil Tacrolimus. Gejala termasuk tremor, Sakit kepala, mual, muntah, infeksi, krapivnicu, lesu, kandungan tinggi urea nitrogen dalam darah, kreatinin serum dan ALT.

Pengobatan: Saat ini, ada tidak ada antidot takrolimusu untuk. Dalam kasus overdosis Anda harus mengambil langkah-langkah yang standar dan melakukan pengobatan simptomatik.

Diberikan berat molekul tinggi Tacrolimus, Kelarutan miskin air dan mengikat eritrosit dan plasma protein, dialisis nyeeffyektivyen. Beberapa pasien dengan konsentrasi yang sangat tinggi Tacrolimus darah yang efektif Hemofiltration atau diafil′traciâ. Dalam kasus-kasus lisan overdosis mungkin lavage lambung yang efektif dan/atau penggunaan Adsorben (misalnya, Karbon Aktif), Jika langkah-langkah ini diambil segera setelah minum obat.

Interaksi obat

Setelah pemberian oral Tacrolimus adalah metabolizmu sistem usus sitokrom menghambat CYP3A4. Simultan asupan obat-obatan atau herbal dengan mendirikan penghambatan atau induktif efek pada menghambat CYP3A4 sejalan dapat menambah atau mengurangi konsentrasi Tacrolimus dalam darah. Oleh karena itu, untuk mempertahankan memadai dan permanen pameran Tacrolimus Tacrolimus konsentrasi memantau dalam darah dan, jika perlu, menyesuaikan dosis Advagraf^®.

Berdasarkan pengalaman klinis, ditemukan, darah Tacrolimus konsentrasi yang secara signifikan dapat meningkatkan obat-obatan berikut: agen antijamur (ketoconazole, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), antibiotik macrolide (Eritromisin), PI (ritonavir). Ketika resep obat ini dengan takrolimusom mungkin memerlukan lebih rendah dosis obat Advagraf^®. Pharmacokinetic penelitian menunjukkan, itu meningkatkan konsentrasi Tacrolimus dalam darah, terutama, konsekuensi dari meningkatkan ketersediaanhayati oral obat, disebabkan oleh karena inhibisi dari usus metabolisme Tacrolimus. Penghambatan hepatik metabolisme Tacrolimus memainkan peran sekunder.

Kurang diucapkan interaksi obat diamati sambil menerapkan Tacrolimus dengan clotrimazole, klaritromitsinom, džozamicinom, nifedipine, nikardipinom, diltiazemom, verapamil, danazol, etinilestradiolom, Omeprazole dan nefazodonom.

Dalam penelitian in vitro telah menunjukkan, inhibitor potensial metabolik, Tacrolimus yang berikut ini adalah bahan: bromocriptine, kortizon, dapson, ergotamin, Gestodene, lidokain, mephenytoin, Mikonazol, midazolam, nilvadipine, norètinodron, quinidine, tamoxifen, (triasetil)oleandomiцin.

Juga, Hindari jus jeruk dengan kemungkinan meningkatkan tingkat Tacrolimus dalam darah. Lanzoprazol dan ciclosporin dapat berpotensi menghambat metabolisme diperantarai menghambat CYP3A4 Tacrolimus dan meningkatkan konsentrasi dalam darah.

Berdasarkan pengalaman klinis, ditemukan, Apa adalah Tacrolimus konsentrasi dalam darah dapat secara dramatis mengurangi obat-obatan berikut: rifampisin, fenitoin, tutsan (Hypericum perforatum). Ketika meresepkan obat ini dengan takrolimusom Anda mungkin perlu untuk meningkatkan dosis obat Advagraf^®.

Interaksi klinis yang signifikan telah diamati dengan fenobarbital.

Kortikosteroid dalam mendukung dosis biasanya mengurangi darah konsentrasi Tacrolimus. Dosis tinggi prednison atau methylprednisolone, diterapkan untuk pengobatan akut penolakan, dapat meningkatkan atau menurunkan tingkat Tacrolimus dalam darah.

Carbamazepine, metamizol dan isoniazid dapat mengurangi konsentrasi Tacrolimus dalam darah.

Tacrolimus menghambat menghambat CYP3A4 CYP dan sementara impor dapat mempengaruhi obat, metaboliziruûŝiesâ izofermentom menghambat CYP3A4. T_1/2 Meningkatkan siklosporin bersama dengan menggunakan takrolimusom. Juga dapat diamati efek sinergis/aditif nefrotoksicskie. Untuk alasan ini, pengakuan simultan siklosporin dan Tacrolimus tidak dianjurkan, () menunjuk pasien Tacrolimus, yang sebelumnya mengambil siklosporin, Perawatan harus diambil.

Tacrolimus meningkatkan konsentrasi fenitoina dalam darah.

Tidak perlu. Tacrolimus izin dapat mengurangi hormon kontrasepsi, Sangat penting untuk berhati-hati ketika memilih kontrasepsi.

Tacrolimus interaksi data dengan statin terbatas. Pengamatan klinis menunjukkan bahwa, bersama-sama dengan takrolimusom pharmacokinetics dari statin tidak mengubah.

Studi hewan percobaan telah menunjukkan, yang memiliki potensi untuk mengurangi kliring Tacrolimus dan meningkatkan T_1/2 Fenobarbital dan antipyrine.

Sistemik eksposur dapat meningkatkan alat-alat prokinetičeskie Tacrolimus (metoclopramide, cisapride), cimetidine, Magnesium hidroksida dan aluminium.

Simultan penerapan Tacrolimus dengan obat-obatan, memiliki nefro- atau perkembangan saraf (misalnya, aminoglikozidy, inhibitor girase, vankomisin, kotrimoksazol, NSAID, gansiklovir, asiklovir), dapat berkontribusi untuk efek ini.

Sebagai hasil dari penerapan gabungan Tacrolimus dengan amfoteritinom b dan ibuprofen telah meningkat Nephrotoxicity.

Sejak Tacrolimus dapat mendorong atau memperkuat giperkaliemia, Anda harus menghindari penggunaan dosis tinggi atau kalium kalisberegath dioretikov (amilorid, triamterene, spironolactone).

Imunosupresan dapat mengubah reaksi tubuh vaksinasi. Vaksinasi selama pengobatan takrolimusom mungkin kurang efektif. Hindari menggunakan vaksin hidup yang diinaktivasi.

Tacrolimus berhubungan secara aktif dengan protein plasma darah. Harus memperhitungkan interaksi kompetitif mungkin Tacrolimus dengan obat-obatan, memiliki afinitas tinggi untuk protein plasma (NSAID, antikoagulan oral, hypoglycemics lisan).

Tacrolimus nesovmestim dengan polivinilhloridom (PVC). Tabung, jarum suntik dan peralatan lainnya, digunakan dalam penyusunan suspensi obat Advagraf kapsul^®, tidak boleh mengandung PVC.

Advagraf: ketentuan pengeluaran dari apotek

Obat ini dirilis di bawah resep.

Advagraf: syarat dan ketentuan penyimpanan

Obat harus disimpan jauh dari jangkauan anak-anak, dalam kemasan aslinya pada suhu tidak lebih tinggi daripada 25° c. Umur simpan – 3 tahun, Setelah membuka paket aluminium – 1 tahun.