Tacrolimus (Ketika ATH L04AD02)

Ketika ATH:
L04AD02

Aksi farmakologi

Tacrolimus mengikat protein sitosol (FKBP12), bertanggung jawab untuk akumulasi intraseluler dari obat. FKVR12-tacrolimus kompleks 'spesifik dan kompetitif berinteraksi dengan kalsineurin menghambat nya, yang mengarah ke penghambatan tergantung kalsium dari jalur transduksi sinyal sel-T dan mencegah transkripsi dari kelompok diskrit gen limfokin. Menekan pembentukan limfosit sitotoksik, bahwa, terutama, bertanggung jawab untuk penolakan graft, mengurangi aktivasi sel-T, proliferasi sel bergantung T-helper, serta pembentukan limfokin (seperti interleukin-2, dan 3 dan gamma-interferon), ekspresi IL-2 reseptor.

Farmakokinetik

Ini diserap terutama dari GI atas. Konsumsi moderat lemak mengurangi tingkat dan tingkat absorpsi, mengurangi AUC oleh 27% и Cmax Kirim ke 50%, meningkatkan di TSmax 173%. Empedu tidak mempengaruhi penyerapan. TCmax - 1-3. Pada beberapa pasien, obat ini diserap terus dalam jangka panjang, mencapai profil penyerapan relatif datar. TCSS - 3 hari setelah pemberian oral 0,3 mg / kg / hari untuk pasien dengan transplantasi hati. Ada korelasi yang kuat antara AUC dan Cmin dalam darah ketika CSS. Distribusi setelah pemberian I / O adalah biphasic. Untuk mengikat sebagian besar untuk eritrosit. Rasio distribusi konsentrasi plasma darah seluruh - 20:1. Protein kontak - 98,8% (albumin terutama serum dan-alpha 1-asam glikoprotein). Luas di tubuh. Volume distribusi dalam plasma - 1300 l, di seluruh darah - 47,6 l. Jumlah izin (pada konsentrasi di seluruh darah) - Rata-rata 2,25 l /; pasien dewasa dengan ginjal dan hati - 4,1 l / jam 6,7 l / jam, masing-masing. Anak-anak dengan transplantasi hati secara total izin 2 kali lebih tinggi, dibandingkan pada pasien transplantasi hati dewasa. Untuk sebagian besar dimetabolisme di hati oleh CYP3A4 untuk membentuk 8 metabolit, salah satu yang memiliki aktivitas imunosupresif signifikan. T1 / 2 dari seluruh darah - sekitar 43 tidak; pada orang dewasa dan pasien anak dengan transplantasi hati - 11,7 dan h 12,4 masing-masing jam,, pada pasien dewasa dengan transplantasi ginjal - 15,6 tidak. Setelah pada / di oral dan terutama diekskresikan dalam feses, 2% diekskresikan dalam urin. Kurang 1% diekskresikan tidak berubah.

Kesaksian

Pencegahan dan pengobatan hati allograft penolakan, ginjal dan jantung, termasuk. resisten terhadap rejimen terapi imunosupresif standar.

Kontraindikasi

Hipersensitivitas (termasuk. macrolide dan polyoxyethylated terhidrogenasi minyak jarak (HCO-60)).

Dosis rejimen

Di dalam dan di /. Dosis mengambil individual, tergantung pada hasil kontrol konsentrasi obat dalam darah.

Dalam: dosis harian dibagi menjadi 2 penerimaan (di pagi hari dan di malam hari). Kapsul harus diambil segera setelah pengangkatan dari paket blister, Puasa atau 1 jam sebelum atau 2-3 jam setelah konsumsi, menelan seluruh, dengan beberapa cairan (sebaiknya air) atau jika perlu isi kapsul dapat dilarutkan dalam air dan diberikan melalui selang nasogastrik.

Hal ini tidak dianjurkan untuk memasuki jet! Gunakan solusi hanya jelas dan tidak berwarna. B / drip (5 mg / ml diencerkan 5% atau dextrose 0,9% Larutan NaCl). Konsentrasi larutan infus harus bervariasi dalam 0,004-0,1 mg / ml. Total volume infus 24 h - 20-500 ml.

Roasted transplantasi

Imunosupresi primer pada orang dewasa: po - 0,1-0,2 mg / kg / hari. Penggunaan obat harus dimulai melalui 12 jam setelah operasi. Jika pasien tidak dapat menerima obat dalam, di / infus - 0,01-0,05 mg / kg / hari untuk 24 tidak. Imunosupresi utama pada anak-anak: os - 0,3 mg / kg / hari. Jika pasien tidak dapat menerima obat dalam, di / infus - 0,05 mg / kg / hari untuk 24 tidak.

Terapi suportif pada orang dewasa dan anak-anak: dosis biasanya mengurangi; tacrolimus dalam beberapa kasus dapat digunakan sendiri sebagai basis (bersamaan imunosupresif obat pembatalan). Memperbaiki kondisi pasien setelah transplantasi dapat mengubah farmakokinetik tacrolimus, yang mungkin memerlukan dosis koreksi. Dosis anak-anak biasanya diperlukan adalah 1,5-2 kali lebih tinggi dari dosis untuk orang dewasa.

Pengobatan reaksi penolakan pada orang dewasa dan anak-anak: memerlukan penggunaan dosis yang lebih tinggi dari tacrolimus dalam kombinasi dengan kursus singkat kortikosteroid dan mono / antibodi poliklonal. Jika tanda-tanda toksisitas, Ini mungkin memerlukan pengurangan dosis tacrolimus.

Transplantasi ginjal

Imunosupresi primer pada orang dewasa: pasien, yang tidak dilakukan terapi dasar (bertujuan merangsang produksi antibodi) os - 0,3 mg / kg / hari. Terapi obat harus mulai sekitar 24 jam setelah operasi.

Pasien, menerima terapi dasar dalam - 0,2 mg / kg / hari. Jika pasien tidak dapat menerima obat dalam, / Drip - 0,05-0,1 mg / kg / hari untuk 24 tidak.

Imunosupresi utama pada anak-anak: sebelum operasi - dalam 0,15 mg / kg. Setelah operasi - / tetes 0,075-0,1 mg / kg / hari untuk 24 h dengan transisi ke mulut 0,3 mg / kg / hari.

Terapi suportif pada orang dewasa dan anak-anak: dosis biasanya mengurangi; tacrolimus dalam beberapa kasus dapat digunakan sendiri sebagai basis (bersamaan imunosupresif obat pembatalan). Memperbaiki kondisi pasien setelah transplantasi dapat mengubah farmakokinetik tacrolimus, yang mungkin memerlukan dosis koreksi. Dosis mengambil individual, sesuai dengan hasil penilaian klinis penolakan dan tolerabilitas. Jika tanda-tanda klinis dari penolakan yang jelas, Anda perlu mempertimbangkan mengubah modus terapi imunosupresif.

Pengobatan reaksi penolakan pada orang dewasa dan anak-anak: memerlukan penggunaan dosis yang lebih tinggi dari tacrolimus dalam kombinasi dengan kursus singkat kortikosteroid dan mono / antibodi poliklonal. Jika tanda-tanda toksisitas, Ini mungkin memerlukan pengurangan dosis tacrolimus.

Tanggapan penolakan transplantasi jantung

Terapi awal penolakan: os - 0,3 mg / kg / hari. Jika kondisi klinis pasien tidak memungkinkan dia untuk mengambil obat di dalam, di / infus - 0,05 mg / kg / hari untuk 24 tidak.

Pasien dengan gangguan hati berat mungkin memerlukan pengurangan dosis; CRF tidak diperlukan jika penyesuaian dosis, Namun, karena adanya tacrolimus nefrotoksisitas harus hati-hati memantau fungsi ginjal (termasuk. Konsentrasi kreatinin dalam serum, KK dan diuresis).

Terjemahan dari pengobatan dengan siklosporin: pengobatan harus dimulai setelah penentuan konsentrasi siklosporin dalam plasma darah dan kondisi klinis pasien. Penggunaan obat harus tertunda dengan adanya peningkatan konsentrasi siklosporin. Dalam prakteknya, pengobatan dimulai 12-24 jam setelah penghentian siklosporin. Terapi dimulai dengan dosis oral awal, direkomendasikan untuk imunosupresi utama dalam allograft tertentu (pada orang dewasa dan anak-anak).

Efek samping

Sering (lebih 1/10); sering (lebih 1/100 kurang 1/10); tidak sering (lebih 1/1000 kurang 1/100); jarang (lebih 1/10000 kurang 1/1000); jarang (kurang 1/10000, termasuk. kasus terisolasi).

Dari CCC: sangat sering - meningkatkan tekanan darah, sering - penurunan tekanan darah, takikardia, Aritmia, gangguan konduksi, tromboemboli, išemiâ, angina, penyakit pembuluh darah; tidak sering - perubahan EKG, infark, SN, syok, hipertrofi miokard, gagal jantung.

Dari sistem pencernaan: sangat sering - diare, mual, muntah; sering - disfungsi dari saluran pencernaan (termasuk. pencernaan yg terganggu), peningkatan aktivitas "hati" enzim, sakit perut, sembelit, perubahan berat, gangguan nafsu makan, peradangan dan bisul pada mukosa gastrointestinal, penyakit kuning, disfungsi dari empedu saluran dan kantong empedu; jarang - asites, ileus, gepatotoksichnostь, pankreatitis; jarang - gagal hati.

Dari sisi hematopoiesis: sering - anemia, leukopenia, trombositopenia, gemorragija, leukositosis, gangguan pembekuan darah; jarang - penghambatan hematopoiesis, termasuk. pansitopenia, mikroangiopati trombotik.

Fungsi kemih: sangat sering - disfungsi ginjal (termasuk. giperkreatininemiя); sering - jaringan ginjal kekalahan, gagal ginjal; tidak pribadi - proteinuria.

Metabolisme: sangat sering - hiperglikemia, hiperkalemia, giperglikemiâ; sering - hypomagnesemia, hiperlipidemia, gipofosfatemiя, kaliopenia, hyperuricemia, hipokalsemia, Asidosis, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; tidak sering - gipoproteinuriya, giperfosfatemiя, peningkatan amilase, gipoglikemiâ.

Pada bagian dari sistem muskuloskeletal: sering - kejang; jarang - miastenia gravis, radang sendi.

Dari sistem saraf dan organ indera: sangat sering - tremor, sakit kepala, insomnia; sering - dysesthesia (termasuk. parestesia), tunanetra, kebingungan, depresi, pusing, perangsangan, sakit saraf, kejang, ataxia, kegilaan, kegelisahan, kegugupan, gangguan tidur, gangguan kesadaran, labilitas emosional, halusinasi, gangguan pendengaran, aphronia, encephalopathy; jarang - peningkatan tekanan intrakranial, penyakit mata, amnesia, Katarak, gangguan bicara, kelumpuhan, koma, keadaan tuli; sangat jarang - kebutaan.

Sistem pernapasan: sering - kegagalan pernapasan (termasuk. sesak napas), efusi pleura; atelektasis paru - jarang, bronkospasme.

Untuk kulit: sering - gatal, alopecia, ruam, Berkeringat, jerawat, fotosensitifitas; tidak sering - hirsutisme; jarang - sindrom Lyell; sangat jarang - sindrom Stevens-Johnson.

Lain: sangat sering - nyeri terlokalisasi (termasuk. arthralgia); sering - demam, edema perifer, kelemahan, pelanggaran buang air kecil; tidak sering - pembengkakan pada alat kelamin, dan vaginitis pada wanita.

Neoplasma: perkembangan tumor jinak dan ganas, termasuk. terkait dengan virus Epstein-Barr, gangguan limfoproliferatif dan kanker kulit.

Reaksi alergi dan anafilaksis

Perkembangan virus, bakteri, penyakit jamur dan protozoa; memburuknya infeksi didiagnosis sebelumnya.

Dalam kasus yang jarang terjadi, ada perkembangan hipertrofi ventrikel atau hipertrofi septum interventrikular jantung, terdaftar, sebagai kardiomiopati, terutama, anak-anak. Faktor risiko meliputi penyakit jantung yang sudah ada, penggunaan GCS, hipertensi arteri, gagal ginjal atau hati, infeksi, gipergidratatsiya, pembengkakan.

Secara acak I / atau administrasi perivaskular dapat terjadi iritasi di tempat suntikan.

Ketika diberikan secara oral kejadian efek samping memperbesar, dari pada / di.

Overdosis. Gejala: gempa, sakit kepala, mual, muntah, infeksi, gatal-gatal, kelesuan, meningkatkan konsentrasi nitrogen urea darah dan hypercreatininemia, peningkatan ALT.

Pengobatan: gejala; setelah pemberian oral - lavage lambung dan / atau penerimaan dari adsorben (Karbon aktif). Tidak ada obat penawar khusus. Karena berat molekul tinggi, kelarutan miskin dalam air dan ikatan yang tinggi eritrosit dan protein plasma, diharapkan, dialisis yang tidak efektif. Untuk beberapa pasien (dengan konsentrasi yang sangat tinggi dari obat dalam plasma darah) hemofiltration dan diafiltrasi telah efektif, mengurangi konsentrasi toksik obat. Pengalaman klinis terbatas pada pengobatan overdosis.

Perhatian

Rekomendasi untuk mencapai konsentrasi yang diinginkan dari obat dalam darah utuh: pada periode pasca operasi dini harus dipantau Cmin tacrolimus seluruh darah. Bila diberikan secara oral untuk menentukan Cmin harus menerima sampel darah melalui 12 jam setelah menerima tacrolimus, langsung sebelum menerapkan dosis berikutnya. Kontrol frekuensi Cmin tergantung pada kebutuhan klinis. Karena tacrolimus memiliki izin rendah, koreksi dosis rejimen mungkin memakan waktu beberapa hari sebelum tanggal, Ketika mengubah konsentrasi obat dalam darah akan menjadi jelas. Cmin harus dipantau 2 dua kali seminggu selama periode pasca-transplantasi awal dan kemudian secara periodik selama terapi pemeliharaan. Juga memeriksa setelah mengubah dosis Cmin, Rezim imunosupresif atau setelah aplikasi bersama dengan obat, yang dapat mempengaruhi konsentrasi tacrolimus di seluruh darah. Hasil analisis studi klinis menunjukkan, bahwa pengobatan yang berhasil dicapai pada rendah Cmin 20 ng / ml.

Dalam praktek klinis, selama periode pasca-transplantasi awal Cmin seluruh darah adalah 5-20 ng ml / di hati penerima transplantasi dan 10-20 ng / ml - pasien transplantasi ginjal di. Karenanya, selama pemeliharaan konsentrasi obat terapi dalam darah harus 5-15 ng / ml transplantasi hati dan ginjal penerima.

Mencatat perkembangan yang terkait dengan virus Epstein-Barr (EBV) penyakit limfoproliferatif, yang dapat disebabkan oleh imunosupresi berlebihan sebelum menggunakan obat. Ketika mentransfer terapi tacrolimus merupakan kontraindikasi pada terapi bersamaan antilymphocytic. Dalam EBV-ceponegativnyh untuk anak-anak 2 tahun ditandai dengan peningkatan risiko mengembangkan gangguan limfoproliferatif (sebelum pengobatan adalah penentuan serologi diperlukan EBV).

Melintasi plasenta dan diekskresikan dalam ASI. Keamanan pada wanita hamil belum ditetapkan, Oleh karena itu, tidak harus diberikan obat selama kehamilan, kecuali, ketika manfaat dimaksudkan untuk ibu melebihi potensi risiko pada janin. Selama perawatan, dianjurkan untuk membatalkan menyusui.

Di awal periode pasca-transplantasi diperlukan untuk mengontrol tekanan darah, EKG, Status neurologis dan ophthalmic, konsentrasi glukosa dalam glukosa darah, protein dalam plasma darah, elektrolit (terutama K +), hati dan fungsi ginjal, hitung darah lengkap, indikator koagulasi darah.

Karena potensi risiko penyakit kulit ganas pada periode pengobatan harus membatasi paparan sinar matahari dan radiasi UV, melindungi kulit pakaian dan digunakan krim dengan faktor perlindungan yang tinggi.

Berkonsentrasi untuk solusi untuk I / O administrasi mengandung polioksietilen terhidrogenasi minyak jarak, yang, dapat menyebabkan reaksi anafilaksis. Risiko anafilaksis dapat dikurangi dengan memperkenalkan konsentrat dilarutkan dengan kecepatan rendah atau administrasi sebelum obat antihistamin.

Konsentrat yang tidak digunakan pada / di ampul terbuka atau solusi dilarutkan terpakai harus segera dibuang untuk mencegah kontaminasi bakteri.

Tacrolimus nesovmestim dengan polivinilhloridom (PVC plastik diserap) - Tabung, jarum suntik, tabung nasogastrik, dll. perangkat, digunakan untuk persiapan dan administrasi konsentrat untuk infus, atau isi dari kapsul, Probe tidak boleh mengandung polyvinyl chloride.

Selama pengobatan harus menahan diri dari kegiatan kegiatan yang berpotensi berbahaya, membutuhkan konsentrasi tinggi dan kecepatan reaksi psikomotorik (termasuk. penggerak).

Interaksi obat

Administrasi simultan zat, menghambat atau menginduksi CYP3A4, Ini dapat mempengaruhi metabolisme tacrolimus, dan, sesuai, mengurangi atau meningkatkan konsentrasi tacrolimus dalam plasma darah.

Ini dapat mempengaruhi metabolisme obat, dimetabolisme oleh CYP3A4 (termasuk. kortizon, Testosteron).

Karena tingkat tinggi protein pengikatan tacrolimus mungkin interaksi dengan lainnya. Obat dengan afinitas tinggi untuk protein darah (termasuk. NSAID, antikoagulan oral dan agen hipoglikemik untuk penggunaan oral).

Pengobatan simultan dari neuro- dan nefrotiksicheskih PM (termasuk. aminoglikozidy, inhibitor girase, vankomisin, kotrimoksazol, NSAID, gansiklovir, asiklovir) meningkatkan risiko saraf- dan nefrotoksisitas.

Risiko hiperkalemia sedangkan penggunaan obat K +, dan diuretik hemat kalium (termasuk. amilorid, triamterene, spironolactone).

Hindari pemberian vaksin hidup yang dilemahkan selama terapi dengan tacrolimus (dapat menurunkan efektivitas vaksin).

Meningkatkan konsentrasi tacrolimus dalam plasma darah (mungkin memerlukan koreksi dosis): ketoconazole, flukonazol, itrakonazol, clotrimazole, vorikonazol, nifedipine, nikardipin, Eritromisin, klaritromisin, dzhozamitsin, PI, danazol, etinilestradiol, omeprazole, BMKK (termasuk. diltiazem), nefazodon, jus anggur.

Mengurangi konsentrasi tacrolimus dalam plasma darah (mungkin memerlukan koreksi dosis): rifampisin, fenitoin, fenobarbital, St John Wort.

Tacrolimus meningkatkan konsentrasi fenitoin dalam plasma darah.

Methylprednisolone dapat meningkatkan atau mengurangi konsentrasi tacrolimus.

Amfoterisin B, ibuprofen meningkatkan risiko nefrotoksisitas dari tacrolimus.

Meningkatkan T1 / 2 siklosporin, pada saat yang sama dapat meningkatkan efek toksik. Tidak direkomendasikan penunjukan simultan cyclosporine dan tacrolimus pada pasien, sebelumnya dirawat dengan siklosporin. Disarankan untuk diambil ketika mentransfer pasien dari siklosporin terapi tacrolimus (membutuhkan konsentrasi pemantauan cyclosporine).

Menghambat metabolisme tacrolimus: bromocriptine, kortizon, dapson, ergotamin, Gestodene, lidokain, mephenytoin, Mikonazol, midazolam, nilvadipine, poretidron, quinidine, tamoxifen, oleandomiцin, verapamil.

Menginduksi metabolisme tacrolimus: Carbamazepine, metamizol, Isoniazid.

Ini dapat mempengaruhi metabolisme kontrasepsi oral (diperlukan untuk menggunakan metode alternatif kontrasepsi).

Hindari penggunaan bersama konsentrat dilarutkan untuk infus dengan orang lain. PM, mengubah pH larutan (termasuk. gansiklovir dan asiklovir), tk. tacrolimus dalam medium basa tidak stabil.