Vorikonazol

Amikor ATH:
J02AC03

Jellegzetes.

Gombaölő azt jelenti, rendszeres használata a csoportból triazol.

Fehér vagy por-színű a. shirasawanum. Molekuláris tömeg 349,31.

Farmakológiai hatás.
Gombaellenes.

Alkalmazás.

Invazív aspergillosis; a candidás fertőzések súlyos invazív formái (beleértve Сandida krusei), flukonazol rezisztens; nyelőcső candidiasis, okozott Сandida albicans, immunhiányos betegeknél; súlyos gombás fertőzések, okozott Scedosporium spp. és Fusarium spp.; súlyos mycosis intoleranciával vagy refrakteritással szemben más gyógyszerekkel szemben; "áttöréses" gombás fertőzések megelőzése lázas, magas kockázatú betegeknél (incl. csontvelő-átültetés után, visszatérő leukémia hátterében).

Ellenjavallatok.

Túlérzékenységi, egyidejű alkalmazás CYP3A4 szubsztrátokkal - terfenadin, astemizolom, cizapridom, pimozidom, xinidinom, sirolimusom, ergotalkaloidok (ergotamin, digidroergotamin), CYP450 - rifampicin induktorokkal történő egyidejű alkalmazás, karbamazepin és hosszú hatású barbiturátok (mint a fenobarbitál), ritonavirom (400 mg minden 12 nem), EFV (cm. "Interakció").

Korlátozások érvényesek.

Túlérzékenység más azolokkal szemben, Súlyos májelégtelenség, Súlyos veseelégtelenségben (amikor parenterálisan), Age 2 év (Biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg).

Terhesség és szoptatás.

Állatkísérletekben kimutatták, hogy a vorikonazol nagy dózisokban toxikus hatást gyakorol a reproduktív funkcióra. A vorikonazol patkányokban teratogén volt (szájpadhasadék, hidronephrosis / hidroureter), kezdő dózis 10 mg / kg (0,3 az ajánlott fenntartó dózis mg / m-ben kifejezve²), és embriotoxikus hatás nyulakban dózisban 100 mg / kg (-ban 6 -szor nagyobb, mint az RAP mg / m-ben kifejezve²). Patkányok egyéb hatásai: a sacralis és a caudalis csigolyák csontosodásának csökkenése, Koponya, szemérem- és hyoid csontok, további bordák, a szegycsont szakaszainak anomáliái, az ureter / vesemedence tágulata. A dózis minden szintjén csökkent az ösztradiol plazma vemhes patkányokban. A vorikonazol patkányokban történő alkalmazása növelte a vemhesség időtartamát és akadályozta a vajúdást, dózisban a megnövekedett perinatális mortalitás társult 10 mg / kg. A nyulaknál az embrió letalitásának növekedését figyelték meg, csökkent magzati súly és a csontváltozások gyakoribb előfordulása, nyaki bordák és extrernális csontosodási helyek.

Ha a vorikonazolt terhesség alatt vagy terhesség alatt alkalmazzák a vorikonazol-kezelés alatt, figyelmeztetni kell a beteget a magzatra gyakorolt ​​lehetséges kockázatra..

Kategória intézkedéseket eredményezhet FDA - D. (Van bizonyíték a kockázata a drogok káros hatásait az emberi magzat, megszerzett kutatási vagy gyakorlat, Azonban a potenciális előnyöket, kapcsolódó gyógyszerek terhes, indokolhatja annak használata, annak ellenére, hogy a lehetséges kockázatok, ha a gyógyszer szükséges az életveszélyes helyzetek vagy súlyos betegség, ha biztonságosabb szerek alkalmazása nem vagy hatástalanok.)

A vorikonazol nem alkalmazható nőknél, szoptatás, kivéve, amikor a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot (kiválasztását az anyatejbe nem vizsgálták).

Mellékhatások.

A leggyakoribb mellékhatások, klinikai vizsgálatokban megjegyezték, látássérültek voltak, láz, kiütés, hányás, hányinger, hasmenés, fejfájás, vérmérgezés, perifériás ödéma, hasi fájdalom, légzési rendellenességek. Megnövekedett májvizsgálati pontszámok, a kiütések és a látászavarok mellékhatások, társult-val kezelés, ami leggyakrabban a vorikonazol-kezelés leállításához vezetett.

Mellékhatások, amelyeket a vorikonazol és a, talán, kezeléssel társultak (n = 1493):

Az idegrendszer és az érzékszervek: fejfájás (3,2%), hallucinációk (2,5%), szédülés (1,3%), homályos látás (20,6%), fénykerülés (2,4%), színváltozás (1,3%), vérzés a retina (0,2%).

Szív- és érrendszeri és a vér (vérképzés, vérzéscsillapítás): tachycardia (2,5%), emelkedett vérnyomás (1,9%), vérnyomás csökkenés (1,7%, értágulatot (1,5%), thrombocytopenia (0,5%), vérszegénység (0,1%), leukopenia (0,3%), pancytopenia (0,1%).

Az emésztőrendszerből: hányinger (5,9%), hányás (4,8%), kóros májfunkciós tesztek (2,7%), fokozott májfunkciós mutatók (1,9%), incl. növekedni AP (3,6%), IS (1,9%), GOLD (1,8%), bilirubin (0,8%); hasi fájdalom (1,7%), hasmenés (1,1%), epepangásos sárgaság (1,1%), szájszárazság (1,0%), sárgaság (0,2%).

A urogenitális rendszer: perifériás ödéma (1,1%), A veseműködési zavar (0,5%), akut veseelégtelenség (0,5%), a kreatinin növekedése (0,3%).

Allergiás reakciók: kiütés (5,8%), maculopapulosus kiütéseket (1,1%), viszket (1,1%).

Más: láz (6,2%), hidegrázás (4,1%), kaliopenia (1,6%), gipomagniemiya (1,1%), mellkasi fájdalom (0,9%).

Látászavarok. A vorikonazolnál gyakori a látásromlás. Hozzávetőlegesen 30% látássérült betegek: homályos látás, a színlátás vagy a fotofóbia változása. A látásromlás átmeneti és teljesen visszafordítható, a legtöbb esetben spontán módon eltűnnek belül 60 m. A vorikonazol ismételt alkalmazásával súlyosságuk gyengülését észlelik.. A látásromlás általában enyhe., ritkán igényli a kezelés abbahagyását, és hosszú távon semmilyen következménnyel nem jár. A látásromlás összefüggésbe hozható a gyógyszer magasabb plazmakoncentrációival és / vagy dózisával.

Fejlődésük mechanizmusa nem ismert., bár, valószínű, A gyógyszer a retinára hat. A vorikonazol retina működésére gyakorolt ​​hatásának vizsgálata egészséges önkéntesekben a hullámok amplitúdójának csökkenését tárta fel az elektroretinogramon. (ERG). Az ERG változásai nem növekedtek a kezelés folytatásával 29 napig, és teljesen eltűnt a vorikonazol abbahagyása után. Hosszabb vorikonazol-terápia hatása (több 29 nap) vizuális funkciója nem ismert.

Bőrreakciók. A vorikonazol alkalmazása során gyakran jelentettek bőrreakciókat, de meg kell jegyezni, hogy ezek a betegek súlyos alapbetegségben szenvedtek és egyidejűleg más gyógyszereket is szedtek. A legtöbb esetben a kiütés enyhe vagy közepesen súlyos volt. Ritka esetekben súlyos bőrreakciók alakultak ki a vorikonazol alkalmazásakor, beleértve a Stevens-Johnson szindrómát, toxikus epidermális nekrolízis és multiform erythema.

Kiütés megjelenésekor a beteget gondosan meg kell figyelni, és a bőrelváltozások előrehaladtával a vorikonazolt törölni kell. A betegeket, hosszú távú vorikonazol-terápiát kap, bőrfényérzékenységi reakciók alakulhatnak ki (cm. Óvintézkedések).

Kevésbé gyakori mellékhatások, találkozott <1% minden beteg, vorikonazolt kaptak, egészséges önkénteseket is beleértve (n = 2090):

Az idegrendszer és az érzékszervek: gyengeség, zűrzavar, depresszió, riasztás, remegés, ažitaciâ, paresthesiát, ataxia, cephaledema, giperesteziya, Guillain-Barré szindróma, extrapiramidális szindróma, nistagmo, csökkent vagy fokozott vizuális érzékelés, köd, .Aloe, látóideg-gyulladás, duzzanat a látóideg papilla, ínhártyagyulladás, kettőslátás, oculomotor zavarok, Aglia, látóideg-sorvadás, íz zavar.

Szív- és érrendszeri és a vér (vérképzés, vérzéscsillapítás): pitvari vagy kamrai aritmia, bradycardia, supraventricularis tachycardia, A блокада, ʙigeminija, QT megnyúlás, kamrafibrilláció, kardiomegalija, kardiomiopátia, vérzéses / ischaemiás stroke, szív elégtelenség, endokardit, felírni, szívroham, miokardiális infarktus, tromboflebit, érhártyagyulladás, vérszegénység (incl. makró, normo- vagy mikrocita, megaloblaszt, aplasztikus), nyirokcsomó-duzzanat, agranulocytosis, DIC, limfangit.

A légutakat: légzőszervi distressz-szindróma, tüdőödéma, orrmelléküreg gyulladás.

Az emésztőrendszerből: hashártyagyulladás, megnövekedett gamma-glutamil-transzferáz (GGT), LDH, bilirubin, cheilitis, epekövesség, epehólyag-gyulladás, székrekedés, Duodenitis, a máj megnagyobbodása, fogínygyulladás, kommentátor, májgyulladás, májelégtelenség, hasnyálmirigy-gyulladás, duzzanat a nyelv, psevdomembranoznыy colitis, pechenochnaya kóma.

A urogenitális rendszer: vérvizelés, növekedni BUN, albuminuria, gebe, vese tubuláris nekrózis.

A bőr: fényérzékenységi, alopecia, hámló bőrgyulladás, purpura, toxikus epidermális necrolysis (Lyell-szindróma), ekcéma, pikkelysömör, rosszindulatú exudatív bőrpír (Stevens-Johnson-szindróma), csalánkiütés, angioödéma, discoid lupus erythematosus, erythema multiforme.

Allergiás reakciók: ödéma, az arc duzzanata, anafilaxiás reakciók (incl. öblítés, Izzadó, tachycardia, légszomj, érzéketlenség, hányinger, viszketés és bőrkiütés).

Más: ascites, cellulitis, influenzaszerű tünetek, hipertermia, fájdalom szindróma (incl. hátfájás, fájdalom az oldalsó, kismedencei fájdalom, mellkasi fájdalom), ízületi gyulladás, reakció "graft versus host", Granulátum, fertőzés, incl. bakteriális és gombás fertőzések, betegségek a nyálkahártyák, vérmérgezés, elégtelenség A mellékvese kéreg, Hyper- vagy hypothyreosis, gipoglikemiâ, hypercholesterolemia, eozinofilija. Helyi reakciók - fájdalom, fertőzés / gyulladás az injekció helyén.

Májfunkciós tesztek. A teljes előfordulási gyakorisága klinikailag jelentős növekedése transzaminázszintjét betegeknél, vorikonazolt kaptak, - 13,4%. Máj diszfunkció összefüggésben lehet magasabb plazma koncentrációk és / vagy dózisok a hatóanyag. A legtöbb esetben, a májfunkciós zavarok megszűnnek a kezelést folytatva (megváltoztatása nélkül az adagot, vagy után a korrekció) vagy megszüntetése. Az alkalmazás a vorikonazol ritkán látható esetben a súlyos hepatotoxicitás betegeknél súlyos társbetegségeik. Ezek az esetek lehetnek esetek sárgaság, hepatitis és hepatocellularis elégtelenség, halálhoz vezető.

Reakció, társított infúziós. A vorikonazol IV infúziója esetén anafilaxiás reakciók léphetnek fel, beleértve az arc kipirulását, Láz, Izzadó, taxikardiju, szűkül Gruda, légszomj, érzéketlenség, hányinger, viszketés és kiütés. Ezek a tünetek az infúzió megkezdése után azonnal megjelennek. (cm. Óvintézkedések).

Együttműködés.

A vorikonazolt a CYP2C19 citokróm P450 izoenzimek metabolizálják, CYP2C9 és főként CYP3A4. Ezen izoenzimek inhibitorai vagy induktorai a plazma vorikonazol-koncentrációjának növekedését vagy csökkenését okozhatják.

A vorikonazol plazmaszintje jelentősen csökken, ha a következő gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák:

Rifampicin (induktor CYP450) - rifampicin (600 mg 1 naponta egyszer) csökkenti a C-t_max a plazmában és az AUC-ban_τ vorikonazol be 93 és 96% illetőleg. A vorikonazol és a rifampicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (cm. "Ellenjavallatok").

Ritonavir (induktor CYP450, gátló és a CYP3A4 szubsztrátja) - ritonavir (400 mg minden 12 nem) csökkenti a C-t_max egyensúlyban és AUC_τ vorikonazol, belsőleg véve, átlagban 66 és 82% illetőleg. Az alacsonyabb ritonavir-dózisok hatása a vorikonazol-koncentrációra még nem ismert. Alapított, hogy a vorikonazol ismételt orális beadása nincs kifejezett hatással a C-re_max egyensúlyban és AUC_τ Ritonavir, szintén újra elfogadta. Vorikonazol és ritonavir együttes alkalmazása (400 mg minden 12 nem) ellenjavallt (cm. "Ellenjavallatok").

Karbamazepin és hosszú hatású barbiturátok, incl. fenobarbitál (erős induktorok CYP450) - Valószínűleg, jelentősen csökkenti a vorikonazol plazmakoncentrációját, bár kölcsönhatásukat nem vizsgálták. A vorikonazol karbamazepinnel és hosszú hatású barbiturátokkal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (cm. "Ellenjavallatok").

Èfavirenz (nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor, induktor CYP450, gátló és a CYP3A4 szubsztrátja) - egyensúlyi állapotban efavirenz (400 mg 1 naponta egyszer bent) csökkenti a C egyensúlyt_max és AUC_τ vorikonazol átlagosan 61 és 77% illetőleg. Vorikonazol egyensúlyi állapotban (400 mg belül minden 12 h az első napon, akkor 200 mg belül minden 12 h 8 nap) növeli a C egyensúlyt_max és AUC_τ efavirenz átlagosan 38 és 44% illetőleg. A vorikonazol és az efavirenz egyidejű alkalmazása ellenjavallt (cm. "Ellenjavallatok").

A vorikonazol gátolja a CYP2C19 citokróm P450 izoenzimek aktivitását, CYP2C9 és főként CYP3A4. Ebben a tekintetben a vorikonazol növelheti az anyagok plazmakoncentrációját, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak.

A vorikonazol és a következő gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt:

Terfenadin, astemizol, cisapride, pimozid és kinidin (szubsztrátja a CYP3A4) - bár ezekkel a gyógyszerekkel való kölcsönhatást nem vizsgálták, a vorikonazol és a terfenadin együttes alkalmazása azonban, astemizolom, cizapridom, pimozid vagy kinidin ellenjavallt, tk. plazmakoncentrációjuk növekedése a QT intervallum meghosszabbodásához vezethet, és ritka esetekben kamrai fibrilláció / flutter kialakulásához vezethet (cm. "Ellenjavallatok").

Sirolimus (CYP3A4 szubsztrát) - a vorikonazol növeli a C-értéket_max és AUC_τ sirolimusa (2 mg dózis) tovább 556 és 1014% illetőleg. A vorikonazol és a szirolimusz egyidejű alkalmazása ellenjavallt (cm. "Ellenjavallatok").

Ergotalkaloidok (szubsztrátja a CYP3A4) - bár ezekkel a gyógyszerekkel való kölcsönhatást nem vizsgálták, a vorikonazol azonban növelheti az ergot alkaloidok koncentrációját (ergotamin és dihidroergotamin) a plazmában és az ergotizmus kialakulásában. Az ergot alkaloidok és a vorikonazol egyidejű alkalmazása ellenjavallt (cm. "Ellenjavallatok").

A vorikonazollal való kölcsönhatás a gyógyszerek koncentrációjának növekedését idézheti elő a vérben, alább felsorolt. Ebben a tekintetben, egyidejű használatuk esetén folyamatos monitorozásra és / vagy dózis beállításra van szükség..

Cyclosporine (CYP3A4 szubsztrát) - a betegek, vesetranszplantáción estek át és stabil állapotban vannak, a vorikonazol növeli a C-értéket_max és AUC_τ ciklosporin legalább 13 és 70% illetőleg. A vorikonazol felírása során a betegeknek, ciklosporin fogadása, ajánlott megfelezni a ciklosporin adagját és ellenőrizni annak plazmaszintjét. A ciklosporin koncentrációjának növekedését nefrotoxicitás kíséri. A vorikonazol abbahagyása után ellenőrizni kell a ciklosporin szintjét, és ha szükséges, növelni kell annak adagját..

Takrolimusz (CYP3A4 szubsztrát) - a vorikonazol növeli a C-értéket_max és AUC_τ takrolymusa (0,1 mg / kg egyszer) tovább 117 és 221% illetőleg. A vorikonazol felírása során a betegeknek, takrolimuszt kap, ajánlott utóbbiak adagját csökkenteni 1/3 és figyelemmel kíséri a plazma szintjét. A megemelkedett takrolimuszszint nephrotoxicitással jár. A vorikonazol-kezelés abbahagyása után ellenőrizni kell a takrolimusz szintjét, és ha szükséges, növelni kell a takrolimusz adagját..

Warfarin (CYP2C9 szubsztrát) - a vorikonazol egyidejű alkalmazása (300 mg 2 naponta egyszer) warfarin (30 mg dózis) -ig terjedő maximális PV növekedésével járt 93%. A warfarin és a vorikonazol egyidejű kinevezésével ajánlott a PV szabályozása.

Egyéb orális antikoagulánsok, például fenprokumon, acenokoumarol (szubsztrátja a CYP2C9, CYP3A4) - a vorikonazol a kumarinok plazma- és PT-koncentrációjának növekedését okozhatja. Ha beteg, kumarin-készítményeket kap, vorikonazolt írnak fel, A PT-t rövid időközönként ellenőrizni kell, és az antikoaguláns adagját ennek megfelelően kell beállítani.

Szulfonilkarbamid-származékok (szubsztrátja a CYP2C9) - a vorikonazol növelheti a szulfonil-karbamid-származékok koncentrációját (például tolbutamid, glipizid és gliburid) plazmában és hipoglikémiát okozhatnak. Egyidejű alkalmazásukkal gondosan ellenőrizni kell a vércukorszintet.

Statynы (szubsztrátja a CYP3A4) - in vitro A vorikonazol gátolja a lovasztatin metabolizmusát (emberi máj mikroszómákban). Ebben a tekintetben a vorikonazol a sztatinok plazmakoncentrációjának növekedését okozhatja, metabolizálja a CYP3A4. Egyidejű alkalmazásukkal ajánlott felmérni a sztatinok dózisának beállításának megvalósíthatóságát. A megnövekedett sztatinszint néha összefüggésbe hozható a rabdomiolízissel.

A benzodiazepinek (szubsztrátja a CYP3A4) - in vitro a vorikonazol gátolja a midazolám metabolizmusát (emberi máj mikroszómákban). Következésképpen a vorikonazol a benzodiazepinek plazmaszintjének növekedését okozhatja., amelyeket a CYP3A4 metabolizál (midazolam, triazolámmal, alprazolam), és hosszan tartó nyugtató hatás kialakulása. Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazásával ajánlatos megvitatni a benzodiazepin dózisának módosítását.

Alkaloidok barvinka (szubsztrátja a CYP3A4) - a vorikonazol növelheti a vinca alkaloidok plazmaszintjét (például vinkrisztin és vinblasztin) és neurotoxicitást okoznak. Javasoljuk, hogy megvitassák a vinca alkaloidok adagjának kiigazításának helyességét.

Phenytoin (CYP2C9 szubsztrát és erős CYP450 induktor) - kerülni kell a vorikonazol és a fenitoin egyidejű alkalmazását, kivéve, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Phenytoin (300 mg 1 naponta egyszer) csökkenti a C-t_max és AUC_τ vorikonazol be 49 és 69% illetőleg. Vorikonazol (400 mg 2 naponta egyszer) növeli a C-t_max és AUC_τ fenitoin (300 mg 1 naponta egyszer) tovább 67 és 81% illetőleg. A fenitoin és a vorikonazol egyidejű alkalmazásakor ajánlott gondosan ellenőrizni a plazma fenitoinszintjét. A fenitoin a vorikonazollal együtt alkalmazható, ha ez utóbbinak fenntartó adagját növeljük 5 mg / ttkg 12 h be / be vagy azzal 200 hogy 400 mg minden 12 h bent (val vel 100 hogy 200 mg minden 12 h belül kevesebb, mint 40 kg).

Rifabutin (induktor CYP450) - rifabutin (300 mg 1 naponta egyszer) csökkenti a C-t_max és AUC_τ vorikonazol (200 mg 2 naponta egyszer) tovább 69 és 78% illetőleg. A rifabutin C egyidejű kinevezésével_max és AUC_τ vorikonazol egy adagban 350 mg 2 naponta vannak 96 és 68% mutatóktól, ha csak a vorikonazolt alkalmazzák egy adagban 200 mg 2 naponta egyszer. A vorikonazol dózisban történő alkalmazásakor 400 mg 2 naponta С_max és AUC_τ ill 104 és 87% magasabb, mint vorikonazol monoterápiával egy adagban 200 mg 2 naponta egyszer. Vorikonazol egy adagban 400 mg 2 naponta egyszer növeli a C-t_max és AUC_τ rifabutin 195 és 331% illetőleg. Ha a kezelés várható előnye meghaladja a kockázatot, A rifabutin a vorikonazollal együtt alkalmazható. Ebben az esetben a vorikonazol fenntartó adagját 1-re kell növelni 5 mg / ttkg 12 h be / be vagy azzal 200 hogy 350 mg minden 12 h bent (val vel 100 hogy 200 mg minden 12 h belül kevesebb súlyú betegeknél 40 kg). A rifabutin és a vorikonazol egyidejű kezelésével rendszeresen részletes vérvizsgálatot kell végezni, és ellenőrizni kell a rifabutin nem kívánt hatásait (mint például az uveitis).

Omeprazol (a CYP2C19 gátlója; szubsztrát CYP2C19 és CYP3A4) - omeprazol (40 mg 1 naponta egyszer) növeli a C-t_max és AUC_τ vorikonazol be 15 és 41% illetőleg. A vorikonazol adagjának módosítása nem ajánlott. A vorikonazol növeli a C-értéket_max és AUC_τ omeprazol be 116 és 280% illetőleg. A vorikonazol felírása során a betegeknek, omeprazolt kapnak, ez utóbbi dózisának felére csökkentése ajánlott. A vorikonazol gátolhatja más protonpumpa-blokkolók metabolizmusát is, amelyek a CYP2C19 szubsztrátjai.

Nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (szubsztrátja a CYP3A4, inhibitorok vagy CYP450 induktorok) - kutatás in vitro előadás, hogy a delaverdin gátolhatja a vorikonazol metabolizmusát; A nevirapin kiválthatja a vorikonazol metabolizmusát, bár ezt a hatást nem vizsgálták; A vorikonazol gátolhatja a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok metabolizmusát. A vorikonazol és nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok egyidejű alkalmazásával a betegeket ellenőrizni kell a lehetséges toxikus hatások azonosítása érdekében..

Kevés farmakokinetikai interakció esetén, vagy nincs szignifikáns interakció, a következő gyógyszerek dózisának módosítása nem szükséges:

Cimetidin (nem specifikus CYP450 inhibitor, és emeli a gyomornedv pH-ját is) - cimetidin (400 mg 2 naponta egyszer) a C növekedését okozza_max és AUC_τ vorikonazol be 18 és 23% illetőleg.

Ranitidine (növeli a gyomornedv pH-ját) - ranitidin (150 mg 2 naponta egyszer) nincs jelentős hatása a C-re_max és AUC_τ vorikonazol.

Makrolidok - eritromicin (CYP3A4 inhibitor, 1 g 2 naponta egyszer) és azitromicin (500 mg 1 naponta egyszer) nincs jelentős hatása a C-re_max és AUC_τ vorikonazol.

Prednizolon (CYP3A4 szubsztrát) - a vorikonazol növeli a C-értéket_max és AUC_τ prednizolon (60 mg dózis) tovább 11 és 34% illetőleg.

Digoxin (szállítás, P-glikoprotein által közvetített) - A vorikonazolnak nincs jelentős hatása a C-re_max és AUC_τ digoksina (0,25 mg 1 naponta egyszer).

Mikofenolsav (az UDP-glükuronil-transzferáz szubsztrátja) - A vorikonazolnak nincs hatása a C-re_max és AUC_τ mikofenolsav (1 g egyszer).

Indinavir-szulfát (gátló és a CYP3A4 szubsztrátja) - indinavir-szulfát (800 mg 3 naponta egyszer) nincs jelentős hatása a C-re_max és AUC_τ vorikonazol. A vorikonazol nem befolyásolja jelentősen a C-t_max, C_min és AUC_τ indinavir-szulfát (800 mg 3 naponta egyszer).

Egyéb HIV proteáz inhibitorok (a CYP3A4 szubsztrátjai és inhibitorai) - kutatás in vitro azt jelzi,, hogy a vorikonazol gátolhatja a HIV proteáz inhibitorok metabolizmusát (például szakvinavir, amprenavir és nelfinavir), és hogy a HIV proteáz inhibitorok gátolhatják a vorikonazol metabolizmusát. Abban az esetben, ha a vorikonazolt egyidejűleg alkalmazzák HIV proteáz inhibitorokkal, a betegeket ellenőrizni kell a lehetséges toxikus hatások azonosítása érdekében.

Gyógyszeripari inkompatibilitás. A vorikonazolt nem szabad ugyanazon katéteren vagy kanülön keresztül más gyógyszerekkel infundálni., beleértve a parenterális táplálásra szolgáló gyógyszereket. A vorikonazolt azonban a teljes parenterális táplálkozás hátterében többcsatornás katéter külön bejáratán keresztül lehet beadni.. Nem kompatibilis a nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 4,2% a / az infúziós, más koncentrációjú oldattal való kompatibilitás nem ismert. A vérkészítményeket nem szabad a vorikonazollal egyidejűleg infundálni..

Overdose.

A klinikai vizsgálatok során három véletlen túladagolási eset fordult elő (gyermekek, akik IV dózist kaptak, ötször az ajánlott). Egy esetben tartós fotofóbia volt 10 m.

Kezelés: simptomaticheskaya terápia. A vorikonazol ellenszere ismeretlen. A vorikonazolt eltávolítják hemodialízissel, tisztítással 121 ml / perc. Az SBECD-t hasítással dializálják 55 ml / perc. Túladagolás esetén a hemodialízis segíthet a vorikonazol és az SBECD eltávolításában a szervezetből.

Adagolásra és.

B /, belül. Belül, mert 1 óra előtt vagy után 1 órával étkezés után. B /, infúzió, sebességgel legfeljebb 3 mg / kg / h 1-2 órán át (ne sugározzon). IV infúzió előtt a vorikonazol port fel kell oldani, majd tovább kell hígítani.

Kezelés (be / be vagy belül) telítő dózissal kezdje (első 24 nem), az első napon a szérumkoncentráció elérése érdekében, közel az egyensúlyhoz. Tekintettel a nagy orális biohasznosulásra (96%, cm. "Farmakokinetika"), klinikai javallatok jelenlétében átállhat a gyógyszer intravénásról orális alkalmazásra.

Az adagok az indikációktól és a beteg testtömegétől függenek. B /, telítő dózis (minden olvasmány) - 6 mg / ttkg 12 nem, fenntartó adag (az első után 24 nem) - 3-4 mg / kg minden alkalommal 12 nem (attól függően, hogy a bizonyítékok).

Belül, Felnőttek és gyermekek 12 év, testtömeg nem kevesebb 40 kg: telítő dózis 400 mg minden 12 nem, támogatása - 200 mg minden 12 nem; születési súlya kisebb, mint 40 kg: telítődik a dózis – 200 mg minden 12 nem, támogatása - 100 mg minden 12 nem. Gyermekek használatának tapasztalata 2 hogy 12 év korlátozott, ami megnehezíti az optimális dózisok kiválasztását.

A kezelés időtartama a klinikai hatástól és a mikológiai elemzés eredményeitől függ..

Időseknél nincs szükség dózismódosításra.

A vesekárosodás orális alkalmazás esetén nem befolyásolja a vorikonazol farmakokinetikáját. Ebből a szempontból a vorikonazol adagjának orális alkalmazásra történő módosítása enyhe vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges.. Mérsékelt vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek intravénás alkalmazásakor (Cl kreatinin <50 ml / perc) felhalmozódik a gyógyszer segédkomponense - SBECD. Ilyen betegeknél a vorikonazolt orálisan kell beadni., kivéve, amikor a kockázat / haszon arány indokolja a IV beadását. Ilyen helyzetekben rendszeresen ellenőrizni kell a kreatinin szintjét.; ha emelkedik, meg kell vitatni a szájon át történő vorikonazolra történő áttérés lehetőségét.

Akut májkárosodás esetén, a "máj" transzaminázok aktivitásának növekedésével nyilvánul meg (GOLD, TÖRVÉNY), dózis módosítása nem szükséges. Ilyen esetekben ajánlott a májfunkció-mutatók monitorozásának folytatása annak további növekedésének észlelése érdekében..

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A és B) ajánlott standard töltőadagot előírni, és csökkentse a fenntartó dózist 2 alkalommal. Súlyos májműködési zavarban szenvedő betegek csak akkor írhatnak fel vorikonazolt, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és folyamatos megfigyelés alatt a gyógyszer-toxicitás jeleinek azonosítása érdekében.

Óvintézkedések.

A terápia megkezdése előtt ki kell javítani az ilyen elektrolit-zavarokat., mint a hypokalemia, hypomagnesiaemia és hypocalcaemia.

Mintavétel kulturális és egyéb laboratóriumi kutatásokhoz (szerológia, hisztopatológia) a kórokozók izolálása és azonosítása érdekében a kezelés megkezdése előtt meg kell tenni. A terápiát a tenyésztés és más laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek megszerzése előtt lehet elkezdeni., de ha jelen van, a kezelést ennek megfelelően kell beállítani. Klinikai törzsek izolálva, csökkent érzékenységgel a vorikonazol iránt. Azonban megnőtt a minimális gátló koncentráció (IGC) nem mindig jósolják meg a klinikai kudarcot; ismert esetek, amikor a vorikonazol hatékony volt a betegeknél, mikroorganizmusokkal fertőzött, más azolokkal szemben ellenálló. Értékelje a tevékenység közötti összefüggést in vitro és a kezelés klinikai eredményei nehézek, tekintettel a betegek összetettségére, akiket bevontak a klinikai vizsgálatokba; a vorikonazol határkoncentrációinak értékei, lehetővé téve a gyógyszer iránti érzékenység felmérését, nincs beállítva.

A vorikonazolt kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményekkel társították: az EKG QT-intervallumának meghosszabbítása, ritka esetek a pitvarfibrilláció / rebbenés kíséretében, vorikonazol-terápiában részesültek (többszörös kockázati tényezővel rendelkező, súlyos betegségben szenvedő betegeknél, mint például a kardiotoxikus kemoterápia, kardiomiopátia, hipokalémia és egyidejű kezelés, amelyek hozzájárulhatnak e szövődmény kialakulásához). A vorikonazolt óvatosan kell alkalmazni ilyen potenciálisan proarritmiás állapotban szenvedő betegeknél..

Gepatotoksichnostь: a vorikonazollal végzett kezelés során, ritkán (0,1-1%) súlyos májreakciók esetei (beleértve a klinikailag nyilvánvaló hepatitist, kolesztázis és hepatocelluláris elégtelenség, incl. végzetes). A májból származó káros eseményeket elsősorban súlyos betegségben szenvedő betegeknél figyelik meg. (főleg a vér rosszindulatú daganatai). A kockázati tényezők nélküli betegeknél átmeneti májreakciók vannak, beleértve a hepatitist és a sárgaságot. A májműködési zavar általában reverzibilis és a kezelés abbahagyása után megszűnik. A vorikonazol-kezelés alatt a májfunkció rendszeres ellenőrzése ajánlott, különösen a májfunkciós tesztek és a bilirubin. Amikor a májbetegség klinikai jelei megjelennek, amelyek társulhatnak a vorikonazollal, meg kell vitatni a terápia leállításának megvalósíthatóságát.

Súlyosan beteg betegeknél, vorikonazolt kaptak, megfigyelt akut veseelégtelenség esetei. Ilyen betegek, valószínűleg, egyéb nephrotoxikus gyógyszereket kapott, és kísérő betegségei voltak, ami csökkent veseműködést eredményezhet. A terápia során ellenőrizni kell a veseműködést (laboratóriumi kutatás, incl. a szérum kreatininszint meghatározása).

A vorikonazol intravénás beadása esetén infúziós reakciók figyelhetők meg, többnyire kipirulás és hányinger. Ha ezek a tünetek súlyosak, akkor a kezelés leállításának célszerűségét meg kell vitatni.

Ritka esetekben exfoliatív bőrreakciók alakulnak ki a vorikonazollal kezelt betegeknél, mint például a Stevens-Johnson szindróma. Kiütés megjelenésekor a betegeket meg kell figyelni, és a bőrelváltozások előrehaladtával a vorikonazolt törölni kell. Kívül, a vorikonazol alkalmazását bőrfényérzékenységi reakciók kísérték, különösen, ha hosszú távú terápia. A kezelés során a betegeknek javasoljuk, hogy kerüljék az intenzív vagy tartós közvetlen napsugárzást..

A reproduktív korú nőknek a kezelés alatt folyamatosan hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk..

A vorikonazol átmeneti és reverzibilis látásromlást okozhat, incl. köd, a vizuális érzékelés és / vagy fotofóbia károsodása / fokozása. Az ilyen tünetekkel küzdő betegeknek kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységek, mint pl, pl, vezetés vagy összetett felszerelés használata. A betegek ne vezessenek éjszakánként a vorikonazol szedése alatt.