Sorafenib

Amikor ATH: L01XE05

Farmakológiai hatás

Farmakodinamika
Szorafenib mul′tikinaznym gátló. Csökkenti a proliferatiou opuholvyh sejtek in vitro. Bemutatás, hogy szorafenib támadja, sok intracelluláris kinázok (c-CRAF, BRAF és mutáns BRAF) és kináz, a sejtek felszínén található (KIT, FLT- 3, RET, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 és a PDGFR- ß). Úgy tartják,, hogy néhány ezek a kinázok részt jelző rendszerek, a daganatos sejtek, a folyamatok, az angiogenezis és apoptózis. Szorafenib elnyomja a vesesejtes rák az emberek és a máj rákos daganatok növekedését.

Pharmacokinetics
Miután megkapta a szorafenib tabletta, az átlagos relatív biológiai 38-49%. A half-life szorafenib van körülbelül 25-48 óra. Fogadó ismételt dózisú szorafenib, a 7 nap eredményezte-7 felhalmozódása, mint bevétel egy adag 2,5-szeres növekedése.

Egyensúlyi koncentrációjának szorafenib plazma belül elért 7 nap, legnagyobb/legkisebb koncentráció aránya kevesebb, mint 2.

Felszívódás és eloszlás

Legnagyobb koncentrációban (FROM_max) a plazma szorafenib után éri el kb. 3 óra után lenyelés. Amikor magával a közepes zsírtartalmú élelmiszer, biológiai szorafenib biohasznosulása megközelíti pradinal. Ha magas zsírtartalmú étellel, biológiai csökken mintegy 29 % összehasonlítva a felvételi, a kábítószer, éhgyomorra. Orális adag kinevezésekor, meghaladó 400 mg 2 naponta egyszer, közepes és_max és "koncentráció-idő" görbe alatti terület (AUC) arányban nem növeli a.

Kapcsolat fehérjék – 99.5 %.

Metabolizmus és kiválasztás

Anyagcsere szorafenib beadása, főleg, az oxidáció a májban, izofermentom alapján a CYP3A4 által közvetített, valamint glukuronirovania, közvetített UGT1A9. Hidrazidként a szorafenib lehet bontani az emésztőrendszerben, bakteriális tevékenység glucuronidase miatt, amely lehetővé teszi reabsorbirovat′sâ nekon″ûgirovannomu állatgyógyászati eszközök. Neomicin egyidejű használatát befolyásolja ezt a folyamatot, átlagos biológiai szorafenib, csökkentése 54 %.

Amikor eléri a szorafenib egyensúlyi elszámolt körülbelül 70-85 %. Azonosított 8 metabolitjainak szorafenib, 5 Ezek észlelt plazma. A fő keringő metabolitja a plazma szorafenib – piridin N-oxid, az in vitro aktivitása, hasonló a tevékenysége szorafenib, és körülbelül 9-16%.

Egyszer belső rész a adag 100 az űrlap megoldás szorafenib mg 14 a napokban jelenik meg 96% a hozzárendelt adag, 77% A székletben kiválasztott, 19% – a vizelet glukuronidov formájában. Változatlan szorafenib, száma 51% a hozzárendelt adag, a Calais.

Farmakokinetika, a speciális betegcsoportok

Demográfiai adatok elemzése azt jelzi, hogy, hogy a korrekció adagolás, attól függően, hogy a kor vagy a nemek nincs szükség.

Gyermekek
A farmakokinetika, a gyermekek kábítószer adatok hiányoznak..

Veseelégtelenség
Farmakokinetiku szorafenib tanult egy adag bevétele után 400 mg betegek normál vesefunkció betegek és a fény (kreatinin clearance (CC) 50-80 ml / perc.), srednetâželym (KK-re 30 hogy < 50 ml / perc.) és nehéz (CC < 30 ml / perc.) vesefunkció csökkenése, nem igénylő dialízis. Vesefunkció csökkenése hatással farmakokinetiku szorafenib nem érzékel. A betegek a fény, srednetâželym vagy nehéz vesefunkció csökkenése, nem igénylő hemodialízis, csökkenteni kell az adagot nem létezik..

Májelégtelenség
Szorafenib jelenik meg, főleg, máj. Azoknál a betegeknél, enyhe (osztály és a Child Pugh osztályozás) közepes, vagy (osztály a Child Pugh osztályozás) károsodott májfunkció, Szorafenib farmakokinetikai jellemzői ugyanazok voltak, a betegek normális máj funkció. A betegek súlyos megsértése a máj (osztály Child-Pugh osztályozás) szorafenib farmakokinetikai tulajdonságait nem ismert.

Bizonyság

• Metasztatikus vesesejtes carcinoma.
• Májtumor.

Ellenjavallatok

• Sorafenibu, vagy bármely más része a gyógyszer túlérzékenység.
• Terhesség és szoptatás ideje.
• Gyermekkor (hatásosságát és biztonságosságát nem állapították meg).

Gondosan:

• Mikor bőrbetegségek,
• a magas vérnyomás,
• a fokozott vérzés vagy a vérzés a betegség,
• az instabil angina pectoris,
• tapasztalt miokardiális infarktus,
• Amikor az irinotecan és docetaxel terápia.

Adagolásra és

Az ajánlott napi adag szorafenib 800 mg (4 A tabletta 200 mg). Napi adag van előírva, két lépésben (2 tabletta 2 naponta egyszer), étkezések között, vagy, vagy élelmiszer és, alacsony vagy mérsékelt mennyiségű zsírt tartalmazó. Tabletták, egy pohár víz. A kezelést addig folytatjuk, amíg, mindaddig, amíg a klinikai hatásosság a kábítószer vagy annak elfogadhatatlan toxicitás. Gyógyszerek mellékhatásaira kialakulása lehet szükség megszakítás és/vagy az adag csökkentése szorafenib. Ha a szükséges adagot az szorafenib csökkenthető 400 mg 1 naponta egyszer.

Ajánlások a az adag szorafenib kidolgozásában a dermális toxicitás:

Külön csoportok betegeknél

Gyermekek

A biztonságosságra és a hatásosságra szorafenib hozzárendelés gyermekek még nem állapították meg.
Dózis beállítása, A beteg életkorától függően (idősebb 65 év), szex, vagy a test súlya, nem szükséges.

Csökkent májfunkció

Betegek csökkent májfunkció és osztályok és Child-Pugh osztályozás adag kiigazítás esetén nem szükséges. Csökkent májfunkció osztály Child-Pugh osztályozás sorafenibom betegek kezelése nem ismert.

Csökkent veseműködés

Betegek fény, közepes- és nehézlövegek emberi vese (nélküled dialíziskezelésre) nem igényel egy kisebb adag szorafenib. Használata szorafenib betegek kezelésében, hemodialízis, nem tanult. A betegek a humán vese kockázat figyelemmel kell kísérnie a vodno-elektrolitny mérleg.

Mellékhatás

Az alábbiakban felsorolt nemkívánatos események, Neksavara a kérelemben megjelölt, osztva, összhangban a következő fokozatosság, előfordulásának gyakorisága: Gyakran (?1/10), gyakran (-tól >= 1/100 <1/10) ritkán (-tól >= 1/1000 hogy <1/100).

A hematopoietikus rendszer: nagyon gyakran-lymphopenia; gyakran leukopenia, neutropenia, vérszegénység, thrombocytopenia.

Szív-és érrendszer: nagyon gyakran vérzés (beleértve a vérzés a gyomor-kišečnogotrakta, légúti és vérzés az agyban), magas vérnyomás; gyakran pangásos szívelégtelenség, "árapályt" a vér, hogy egy személy, ritkán hypertoniás Kriz, myocardialis ischaemia vagy szívinfarktus.

A légzőrendszer: gyakran rekedtség; ritkán-CSF, a jelenség, hasonló intersticial′nymi tüdőbetegség (pneumonitis, sugárzás Pneumonitis, akut légzési distressz szindróma, interstitialis pneumonia, a pneumonit meghatározott signes, tüdőgyulladás).

A bőr és a bőr függelékek oldaláról: nagyon gyakran-bőrkiütés, alopecia, Palmar talpi èritrodizesteziâ, эritema, viszkető; gyakran exfoliativei Dermatitis, pattanás, xerosis, hámlás; ritkán Folliculitis, ekcéma, erythema multiforme, keratoakantoma/laphámsejtes carcinoma a bőr, Stevens-Johnson-szindróma.

A része az emésztőrendszer: nagyon gyakran-hasmenés, hányinger, hányás, hasfájás; gyakran szájgyulladás, kiszárad száj, glossodiniya, dyspepsia, dysphagia, étvágytalanság, székrekedés; ritkán gastrooesophagealis reflux, gyomorhurut, hasnyálmirigy-gyulladás, CPMSR gyomor-bél traktus, emelkedett bilirubin (beleértve a sárgaságot), epehólyag-gyulladás, kholangit.

Az idegrendszer: gyakran perifériás szenzoros neuropátia; Megfordítható èncefalopatičeskij szindróma.

A mentális zavarok: gyakran depresszió.

Hallás-rendszer: gyakran fülzúgás

Részéről a mozgásszervi rendszer: gyakran ízületi fájdalom, izomfájás.

Részéről az urogenitalis rendszer: gyakran a veseelégtelenség.

Reprodukciós funkció: gyakran merevedési zavar; ritkán gynecomastia.

A része az endokrin rendszer: ritkán hypothyreosis, pajzsmirigy-túlműködés.

A része az immunrendszer: ritkán túlérzékenységi reakciók- (beleértve a bőrreakciókat és csalánkiütés).

Laboratóriumi paramétereket megsértése: nagyon gyakran-hypophosphatemia, amiláz és a lipáz magasabb szintű;
gyakran tranzithornoe egyre transaminaz (IS, GOLD);
ritkán kiszáradás, giponatriemiya, tranzithornoe Alkalikus foszfatáz szint, eltérés a normál értékek nemzetközi normalizált kapcsolatok (INR) és protrombin.

Más: nagyon gyakran a fáradtság, a különböző lokalizációs fájdalom szindróma (beleértve a fájdalom a szájüregben, hasi fájdalom, a daganatos fájdalom területén, fejfájás, végtagfájdalom); gyakran fáradtság, influenzaszerű tünetek, láz, fogyás; ritkán – A csatlakozási másodlagos fertőzések.

ráadásul, klinikai vizsgálatok során Neksavara ritkán számoltak be orvosilag jelentős kedvezőtlen események: tranzitornaya ishemicheskaya támadás, ritmuszavar, tromboembólia. Mert ezek nem kívánatos jelenségek nem erősítette az oksági felhasználásával az Neksavara.

Egy randomizált, kontrollált vizsgálatban, célja, hogy hasonlítsa össze a biztonságát és hatékonyságát a carboplatina és a paclitaxel együtt, vagy anélkül sorafenibom a betegek tüdőrák nem (NSCLC) szakaszban IIIB-IV., korábban nem kapott kemoterápia, Hogy leállt, a tanácsadás, a Felügyelő Bizottság független adatok, Ez a tanulmány nem felelt meg a végső célját – növeli a túlélési. Nemkívánatos események, a tanulmány jelölt, általában összhangban vannak az ismert biztonsági profilja szorafenib, carboplatina és a paclitaxel. De, a csoport a betegek squamous sejtes tüdőrák, kezelt kiinduló rák és a paclitaxel együtt sorafenibom, jellemezte, mint betegek magasabb halálozási, csak a kiinduló rák és a paclitaxel (kockázati arány 1.81, 95 %; konfidencia-intervallum 1.19-2.74). Meghatározó az oka ennek a jelenségnek azonosítottak.

Overdose

Túladagolás esetén növelheti a fent felsorolt nemkívánatos események, különösen a hasmenés és a bőr reakciók. Kezelése tüneti. A sorafenibu nem ismert ellenszere.

Gyógyszer kölcsönhatások

Alapján a CYP3A4 induktorai: Előkészületek, alapján a CYP3A4 tevékenységet indukáló (pl, rifampicin, fenitoin, Carbamazepine, fenobarbitál, dexametazon és készítmények, a gyógynövény orbáncfű kivonatot tartalmazó) tud növekszik anyagcsere szorafenib és, így, a szervezetben a koncentrációját csökkentő.

CYP3A4-inhibitorok: Klinikai farmakokinetikai kölcsönhatás szorafenib gátlók zitohroma alapján a CYP3A4 valószínűtlen.

CYP2C9 hordozók: Egyidejű fogadására a szorafenib és a warfarin nem vezetett az átlagos prothrombin idő és a nemzetközi normalizált kapcsolatok változása (INR) a placebóval összehasonlítva. Azonban javasoljuk, hogy minden betegnél rendszeres meghatározása INR, terápia kevert warfarin és sorafenibom fogadása.

Szubsztrátok speciális isoenzymes a citokróm P450-csoport: szorafenib sem gátolja a, Sem indukál a citokróm P450 csoport isozyme.

Más protivoopujolevami gyógyszerekkel kombinálva: szorafenib nem befolyásolja a farmakokinetiku gevetabina és Oxaliplatin. Szorafenib és a doxorubicin vezet nagyobb a maximális plazma koncentráció egyidejű kijelölése (IGC) a doxorubicin 21%. A kinevezéskor szorafenib és irinotekana, az aktív metabolitja SN-38, ami további metabolizálódik érintő UGT1A1, az IASC SN-38-a 67-120% és az IPC a irinotekana növekedése 26-42 %. Megfigyelési adatok klinikai jelentősége nem ismert.. Egyidejű alkalmazása docetaksela (által 75 vagy 100 mg / m² Egyszer keresztül 21 nap) és szorafenib (200 vagy 400 mg 2 szer egy nap 2 által 19 nap alatt a 21 napos ciklus) a 3 napos időközönként előtt és után a találkozó docetaksela kíséretében AUC és C_Max docetaksela, illetve a 36-80 % és 16-32 %. A kinevezéskor szorafenib és docetaksela legyen óvatos.

Neomycin

Az egyidejű használatát neomycin, nem szisztémás antibakteriális gyógyszerekkel, a gyomor-és bélflóra felszámolásához használt, enterogepaticescuu forgalomba szorafenib hatással, az ebből eredő csökkenése szorafenib kitett. Egészséges önkéntesek, során kapott a 5 napok-ból neomycin, az átlagos biológiai szorafenib csökkent 54%. Ezeket az adatokat a klinikai jelentősége nem ismert.. Egyéb antibiotikumok hatását vizsgálták, de, minden valószínűség szerint, függ a képességgel, hogy csökkentse a tevékenység glucuronidase.

Vigyázat!

Sorafenibom kell a daganatellenes gyógyszerek felhasználásának tapasztalattal rendelkező szakember felügyelete mellett.

Terápia során kell rendszeresen figyelemmel kísérni az sorafenibom perifériás vér (beleértve a leikocitarnuu képlet és a vérlemezkék).

A leggyakoribb nemkívánatos reakciók szorafenib fogadásakor voltak bőrreakciókat területén végtagok (Palmar talpi èritrodizèsteziâ) és bőrkiütés. A legtöbb esetben voltak 1 és 2 súlyossága és a kiállításra, főleg, első hat hetes kezelés sorafenibom. Kezelésére a bőr toxikus reakciók használható helyi kábítószer tüneti akció. Ha kell, hogy hagyja abba a kezelést, illetve az adag szorafenib vagy, súlyos vagy ismételt esetben bőrreakciók, terápia sorafenibom felülbírálása.

A betegeket, kezelt sorafenibom, növekedését bejegyezni artériás hipertónia gyakorisága. Artériás hipertónia általában viselt könnyű vagy közepes, a kezelés kezdetén, és ellenáll a standard kezelési gyógyszerek antigipertenzivei. Kezelés alatt sorafenibom kell rendszeresen figyelemmel kíséri a vérnyomás és állítsuk be a megnövekedett vérnyomáscsökkentő kezelés. Abban az esetben, súlyos vagy rezisztens hipertónia vagy PND-krizov, Annak ellenére, hogy a megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelés, érdemes végződő sorafenibom kezelés.

Szorafenib vezethet, hogy a vérzés fokozott kockázata. Erős vérzés ritkák. Ha látod, vérzés, orvosi beavatkozást igénylő, fontolja meg a sorafenibom kezelés abbahagyása.

A közös találkozó warfarin és szorafenib, néhány betegnél nem volt ritka epizódok a vérzés, vagy fokozott nemzetközi normalizált kapcsolatok (INR). A közös találkozó warfarin és szorafenib szüksége van a rendszeres meghatározása prothrombin idő, INR, klinikai tünetei a vérzés.

Sebészeti beavatkozások esetén ajánlott ideiglenes felfüggesztés a biztosítási tételek sorafenibom terápia. Klinikai megfigyelések, folytatása átvevő szorafenib sebészeti beavatkozások után, nagyon ritka. Ezért kell a határozat a Tibettel sorafenibom terápia után sebészeti beavatkozások voltát gyógyulásában klinikai értékelése alapján.

Mikor ischaemia vagy szívinfarktus előfordulásának kell ideiglenesen vagy véglegesen megszünteti a sorafenibom terápia. A gyomor-bél traktus CPMSR ritkán fordul elő, és leírt kevesebb, mint 1% betegek, kezelt szorafenib. Bizonyos esetekben ezek az események nem kapcsolódtak a daganatok, a hasüregben. Gasztrointesztinális perforáció esetén
el kell törölni a traktus kezelés sorafenibom.

Nincs olyan adat, a sorafenibom betegek súlyos májműködési zavar kezelésére (osztály Child-Pugh osztályozás). Mivel szorafenib jelenik meg, főleg, máj, a betegek súlyos májműködési zavar, a kábítószer növelheti.

Legyen óvatos együtt kábítószer szorafenib nevez ki, amely metabolizálódik/kiválasztódnak túlnyomórészt érintő UGT1A1 (pl, irinotecan).

Egyidejű alkalmazása docetaksela (75 vagy 100 mg/m2) és szorafenib (200 vagy 400 mg 2 naponta egyszer) a 3 napos időközönként előtt és után a találkozó docetaksela kíséretében AUC docetaksela a növekedése 36-80%. A kinevezéskor szorafenib és docetaksela legyen óvatos.

Az egyidejű használatát neomycin vezethet szorafenib biológiai hozzáférhetőségének csökkenése.

Terhesség, szoptatás, hatása a termékenységre.

Nők kell kerülni a terhesség alatt kezelés sorafenibom. Tartósított reprodukciós képességét, hogy tájékoztassa a potenciális veszélyek a magzat szorafenib nők, Ez magában foglalja a születési rendellenességek, a probléma a túlélés, az embrió és a magzat toxicitás. Közben legalább 2 hét után a kezelés sorafenibom kell használni a megbízható módszerek, fogamzásgátló.

Ismeretlen, e női tej szorafenib juttatott. Mivel sok gyógyszer anyatejbe és a csecsemők szorafenib hatása nem ismert, nők kell feladni, szoptatás alatt kezelés sorafenibom.

Terhes nők szorafenib vizsgálata nem végeztek. Állatokon végzett vizsgálatok azt mutatja, hogy a reproduktív toxicitás szorafenib, beleértve a képességét, az anyag fejlődési rendellenességeket okozhatnak. A kísérletek azt mutatja, a francba, hogy szorafenib és metabolitjai a méhlepényen keresztül beszivárgó. Várható, hogy szorafenib elnyomja az angiogenezis a magzatok. Állatok jelezték, hogy szorafenib tej és/vagy annak anyagcseretermékei.