Rituximab

Amikor ATH:
L01XC02

Rituximab – Jellegzetes

Ez egy szintetikus anyag (géntechnológia) kiméra monoklonális egér / humán ellenanyag, azokat, amelyek a CD20 antigén, kimutatható a normál és rosszindulatú B-limfociták felszínén. Szerkezetileg a rituximab a G osztályú immunglobulinokhoz tartozik₁ (IgG₁ kappa), molekulája egér könnyű és nehéz lánc variábilis fragmentumokat és egy emberi állandó szegmenst tartalmaz. A rituximab a következőkből áll: 2 nehéz láncok 451 aminosavak és 2 könnyű láncok 213 aminosavak és molekulatömege kb 145 kd. A rituximab affinitása a CD20 antigénhez megközelítőleg kb 8 nM. Kiméra anti-CD20 antitesteket emlős sejtek termelnek tápközegben (Kínai hörcsög sejttenyészet), amelybe genetikailag módosított kiméra gént vezettek be.

Rituximab – Farmakológiai hatás

Tumorellenes.

Rituximab – Alkalmazás

B-sejtes nem Hodgkin limfómák (ismétlődő vagy kémiailag ellenálló, alacsony fokú vagy tüsző) felnőtt.

Rituximab – Ellenjavallatok

Rituximab – Korlátozások érvényesek

Nagy tumortömeget (annál nagyobb a gócok mérete 10 cm), a tüdő daganatszivárgása, kórtörténetében tüdőbetegség volt, szív- és érrendszeri betegségek (torokgyulladás, ritmuszavar), neutropenia (Kevésbé 1500 sejt /), thrombocytopenia (Kevésbé 75000 sejt /), gyermekkor (biztonságosságát és hatékonyságát gyermekekben nem igazolták).

Rituximab – Terhesség és szoptatás

Előírt terhes nőknek csak akkor lehet, ha a kezelés előnyei meghaladják a magzatot érintő potenciális kockázatot. Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a potenciális karcinogenitás megállapítására, mutagén, a termékenységre gyakorolt ​​hatások, a rituximab toxikus hatását az állatok reproduktív rendszerére nem vizsgálták. A rituximab káros lehet a magzatra, ha terhes nőknek adják, és befolyásolja-e a termékenységet?, ismeretlen. Ismert, az IgG osztály immunoglobulinjai átjutnak a placentális gáton, ezért a rituximab lebonthatja a magzati B-sejtkészletet. Során, és a 12 hónappal a rituximab-kezelés befejezése után a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Kategória intézkedéseket eredményezhet FDA - C. (A tanulmány az állatok szaporodási felfedte káros hatása a magzatra, valamint a megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok terhes nőkön nem tartott, Azonban a potenciális előnyöket, kapcsolódó gyógyszerek terhes, indokolhatja annak használata, annak ellenére, hogy a lehetséges kockázatot.)

Ismeretlen, A rituximab kiválasztódik az anyatejbe a nőkben. Azonban, mivel a, hogy immunglobulinok IgG osztály, keringő az anya vérében, lépjen be az anyatejbe, A rituximab nem adható szoptató anyáknak.

Rituximab – Mellékhatások

Halálos infúziós reakciók. Jelentettek halálesetek alatt 24 h rituximab infúzió után. Ezek a halálesetek az infúziós reakciók komplexumának következményei voltak, beleértve a hipoxiát, tüdőbejutás, akut légzési distressz szindróma, miokardiális infarktus, kamrai fibrilláció vagy kardiogén sokk. Körülbelül 80% halálos infúziós reakciókat figyeltek meg az első infúzió során (cm. "Infúziós reakciók"És" óvintézkedések ").

Tumor lízis szindróma. Akut veseelégtelenségről számoltak be, fejlesztették ki a rituximab-kezelés során és dialízist igényelnek, vannak halálesetek (cm. "Vese szövődmények"És" óvintézkedések ").

A rituximab a jóindulatú és rosszindulatú CD20-pozitív sejtek gyors lízisét okozza. Leírják a tünetek megjelenését, a tumor lízis szindróma jellemző (akut veseelégtelenség, hyperkalemia, hipokaicémia, hyperuricemia, hyperphosphataemia), a rituximab első infúziója után 12–24 órán belül.

Vese szövődmények. A rituksimab beadását néha súlyos veseműködéssel társították, ideértve az akut veseelégtelenséget és a dialízis szükségességét, és egyes esetekben halált is okozva. A veseműködés előfordulása nagyobb volt olyan betegekben, akikben sok keringő malignus limfocita van és magas a daganat. (cm. Tumor lízis szindróma), és olyan betegeknél,, akiknek a klinikai vizsgálatok során egyidejűleg ciszplatint kaptak. A ciszplatin és a rituximab kombinációja nem javasolt. Abban az esetben, ilyen kombinációt használva, rendkívül óvatosan és gondosan nyomon kell követni a betegek szükséges időbeni felismerése, megemelkedik a szérum kreatinin szinteket, vagy oliguria.

Súlyos nyálkahártya- és bőrreakciók . Leírt súlyos reakciók, néha halál kíséri, a rituximab-kezelés kapcsán (cm. Óvintézkedések). Ezek a reakciók tartalmazzák a paraneoplasztikus pemphigusust (ritka betegség, amely rosszindulatú daganatokban szenvedő betegekben jelentkezik), Stevens-Johnson-szindróma, lichenoid dermatitis, vesiculobullous dermatitis, toxikus epidermális necrolysis. Ezen reakciók kezdete a megfigyelt esetekben eltérő volt 1 hogy 13 héttel a rituximab beadása után. Súlyos bőrreakcióval rendelkező betegek nem kaphatnak további rituximab infúziót (a rituximab ismételt alkalmazásának biztonságosságát a betegek ezen csoportjában nem vizsgálták).

A legsúlyosabb mellékhatások, a rituximab okozta, magába foglalja: infúziós reakciók, tumor lízis szindróma, nyálkahártya és bőr reakciói, túlérzékenységi reakciók, szívritmuszavarok, stenokardiю, veseelégtelenség. A leggyakoribb infúziós reakciók és lymphopenia.

Rituximab monoterápia

A táblázatban 1 a bemutatott mellékhatásokra vonatkozó adatok, betegeknél megfigyelt, a rituximab monoterápiában részesülése (N = 356), nem randomizált, nem összehasonlító vizsgálatok elvégzésekor. A legtöbb beteg egy dózisban kapott rituximabot 375 mg / m² 1 hetente egyszer 4 hétig. Ezen betegek között 39 nagy daganatok voltak (méret ≥10 cm) és 60 betegek, akik többet kaptak 1 rituximab terápia. A mellékhatásokat a legnagyobb súlyossági kombináljuk az oszlop, mint „3 és 4 súlyosság "a Nemzeti Rák Intézet általános toxicitási kritériumai szerint.

Adatok mellékhatások, amelyet klinikai vizsgálatok során nyertek, nem használható közvetlenül más klinikai vizsgálatok eredményeivel való összehasonlításhoz (tk. különböző vizsgálatokat végeznek eltérő feltételekkel), valamint a mellékhatások előfordulásának előrejelzése a rutin orvosi gyakorlatban, mivel a betegek állapota és más tényezők eltérhetnek a betegektől, hogy érvényesült a klinikai vizsgálatok. Információ azonban a mellékhatásokról, klinikai vizsgálatok során megfigyelt, képet adhat az anyagnak és más tényezőknek a káros hatások kialakulásához való relatív hozzájárulásáról, ha a drogokat a lakosság körében használják.

A táblázat felsorolja a káros hatásokat, legalább klinikai vizsgálatok során észlelték 5% betegek az adott időszakban 12 hónappal a rituximab kezelés után.

Mellékhatások, megfigyelték a rituximab-terápiával végzett klinikai vizsgálatok során

Kockázati tényezők, a mellékhatások gyakoriságával jár. Bevezetés 8 adag rituximab 1 hetente egyszer a mellékhatások gyakoriságának növekedéséhez vezetett 3 és 4 súlyossága akár 70% (összehasonlítva 57% bevezetésével 4 adagok). A mellékhatások gyakoriságát 3 és 4 a súlyosság hasonló volt a betegekben, a rituksimab újbóli bevétele, a kezdeti kezeléshez képest (58 és 57% illetőleg).

Magas daganatokkal járó betegek esetén (az egyes léziók átmérője ≥10 cm) (N = 39) összehasonlítva a lézióméretekkel <10 cm (N = 195) növekedett a következő klinikailag kifejezett mellékhatások - hasi fájdalom, vérszegénység, légzési zavarok, gipotenziya, neutropenia.

Infúziós reakciók (cm. is Halálos infúziós reakciók és "Óvintézkedések"). A legtöbb betegnél az első infúzió során enyhe és közepes súlyosságú infúziós tünetek mutatkoznak., láz és hidegrázás / remegés. Egyéb gyakran megfigyelt infúziós tünetek a hányinger., viszket, angioödéma, gyengeség, gipotenziya, fejfájás, hörgőgörcs, torok irritáció, rhinitis, csalánkiütés, kiütés, hányás, izomfájás, szédülés, magas vérnyomás. Általában, ezek a reakciók az első infúzió kezdete után 30–120 percen belül fordulnak elő, és a gyógyszer beadásának lelassítása vagy megszakítása, valamint támogató intézkedések megtétele után megszűnnek. (incl. Sóoldat IV. Injekciója, difenhidramin és paracetamol). A rituximab bevezetésére vonatkozó adatok elemzésekor 356 betegek, hetente 1 infúzió alatt 4 (N = 319) vagy 8 (N = 37) hétig, az ilyen reakciók gyakorisága a legmagasabb volt az első infúziónál és volt 77%, és minden további infúzióval csökken: hogy 30% (4-infúzió vagyok) és 14% (8-infúzió vagyok).

Fertőzéses szövődmények . A rituksimab a B-sejt-készlet kimerüléséhez vezet a betegek 70–80% -ánál, és kis számú betegnél csökkenti a szérum immunoglobulinszintet; lymphopenia medián időtartammal 14 nap (tartományban 1 hogy 588 nap). A fertőzési arány: 31%: 19% - Bakteriális fertőzések, 10% - Vírusos, 1% - Gombás, 6% - ismeretlen etiológia (ezeket a százalékokat nem szabad hozzáadni, tk. egy betegnek egynél több típusú fertőzése is lehet). Súlyos esetek (3-1. és 4. súlyossági fok), beleértve a szepszist, által jelentették 2% betegek.

Hematológiai mellékhatások. Betegeken végzett klinikai vizsgálatokban, rituximab-nal kezelték, -ban 48% esetekben cytopenia alakult ki, incl. limfopénia (40%), neutropenia (6%), leukopenia (4%), vérszegénység (3%), thrombocytopenia (2%). A lymphopenia medián időtartama: 14 nap (tartományban 1 hogy 588 nap), neutropenia - 13 nap (tartományban 2 hogy 116 nap). A rituximab-kezelés után 1 átmeneti aplasztikus anaemia (csak az eritrociták származékának aplasia) és 2 hemolitikus vérszegénység esete.

Kívül, korlátozott számú forgalomba hozatal utáni jelentés jelentkezik a hosszantartó pancitopéniáról, csontvelő hypoplasia és késői neutropenia (később fordul elő 40 nappal az utolsó rituximab injekció után) rosszindulatú hematológiai betegekben.

Kardiovaszkuláris mellékhatások. A 3. és 4. fokozatú kardiovaszkuláris reakciók közé tartozik a hipotenzió. Ritka, halálos kimenetelű szívelégtelenség tünetekkel járó hetekkel a rituximab-kezelés megkezdése után.

Az infúziót meg kell szakítani, ha súlyos, életveszélyes ritmuszavarok. A betegeket, akiknél klinikailag jelentős ritmuszavarok alakulnak ki, a rituximab infúziójának ideje alatt és után a szívfigyelést kell elvégezni. Korábban szívbetegségben szenvedő betegek, beleértve az aritmiát és angina, a tünetek lehetséges megnyilvánulása a rituximab-terápia során, ezért figyelni kell őket az infúziós periódus alatt és közvetlenül azt követően.

Tüdőtünetek. A klinikai vizsgálatok során tüdő mellékhatásokat figyeltek meg 135 betegek (38%). A leggyakoribb légúti mellékhatások: köhögés, rhinitis, hörgőgörcs, légzési zavarok, orrmelléküreg gyulladás. Mint a klinikai kutatásban, és a forgalomba hozatalt követő megfigyelésekben korlátozott számban jelentettek beszámolást a bronchiolitis megszűnéséről, elérhetõ 6 egy hónappal a rituximab infúzió után, és korlátozott számú pneumonitis bejelentés (ideértve az intersticiális pneumonitist is), jelennek akár 3 egy hónappal a rituximab infúzió után (néhány felsorolt ​​tüdőszövődmény halálos volt). A rituximab újraindításának vagy folytatásának biztonságossága pneumonitis vagy bronchiolitis obliterans esetén nem ismert..

A hepatitis B újraaktiválása. A hepatitis B vírus újraaktiválásáról számoltak be a fulmináns hepatitis kialakulásáról, májelégtelenség és halál több hematológiai malignus betegnél, rituximab terápia alatt. A legtöbb beteg rituximabot kapott kemoterápiával kombinálva. A hepatitis diagnosztizálásához szükséges medián idő kb 4 hónappal a rituximab injekció megkezdése után és kb 1 egy hónappal az utolsó adag után.

A hepatitis B vírus fertőzés magas kockázatával rendelkező betegeket át kell szűrni, mielőtt a rituximab-kezelést megkezdenék a vírussal szemben. A hepatitis B vírus hordozóit gondosan át kell vizsgálni az aktív fertőzés jeleit és a hepatitis tüneteit illetően a rituximab-kezelés alatt és néhány hónappal azt követően.. Ha a beteg vírusos hepatitisben szenved, a rituximabot és az egyidejű kemoterápiát abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell biztosítani., beleértve a kezdeti vírusellenes kezelést. Nem elegendő adat, megmutatja a rituximab újraindításának biztonságát a betegekben, akiknél hepatitis kialakul a hepatitis B vírus újraaktiválása miatt.

Immun / autoimmun mellékhatások. Ilyen reakciókról számoltak be, milyen uveitis, látási neuritis szisztémás vaszkulitiszben szenvedő betegeknél, pleuritis lupusszerű szindrómában szenvedő betegeknél, szérumbetegség poliartikuláris artritisz és kiütéses vaszkulitisz.

Kevésbé gyakori mellékhatások figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban kevesebb 5% és több 1% megfigyelt betegek a következő mellékhatásokkal rendelkeznek (okozati összefüggést a rituximab alkalmazásával nem igazolták) - agitáció, étvágytalanság, ízületi gyulladás, kötőhártya-gyulladás, depresszió, dyspepsia, Éden, giperkineziya, magas vérnyomás, gipesteziya, gipoglikemiâ, fájdalom az injekció beadási helyén, álmatlanság, megsértése könnyezés, rossz közérzet, ingerlékenység, ideggyulladás, neuropathia, paraesthesia, álmosság, szédülés, soványság.

Rituximab – Együttműködés

Más monoklonális antitestek bevezetésével diagnosztikai célokra, elleni antitestekkel egér fehérjék, vagy antitestek antihimernye, allergiás vagy túlérzékenységi reakciók alakulhatnak ki.

Amikor ciklofoszfamiddal írják elő, doxorubicin, Vinkrisztin, prednizolon - a toxikus hatások gyakorisága nem növekedett. PM, ami gátolhatja a csontvelő vérképzés, növeli a myelosuppressio.

Rituximab – Overdose

Az emberi klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg túladagolás eseteit. Azonban egyszeri adagok beadása 500 mg / m² Mi nem vizsgálták.

Adagolásra és

B /. A koncentrátumot előzetesen hígítottuk infúziós palackban (csomag) steril, pirogénmentes 0,9% nátrium-klorid vizes oldata vagy 5% vizes glükóz-oldat 1-4 mg / ml koncentrációig; adagban beadva 375 mg / m² testfelszín 1 hetente egyszer 4 Nap; kezdeti infúziós sebesség az első adagoláskor 50 mg / h fokozatos növekedéssel 50 mg / h minden 30 m (maximális sebesség 400 mg / h); a következő eljárásokban sebességgel indíthat 100 mg / óra, illetve növelni kell a 100 mg / h minden 30 perc a maximumig (400 mg / h).

Rituximab – Óvintézkedések

Az infúzió csak kórházban lehetséges, onkológus vagy hematológus szoros felügyelete mellett, tapasztalattal rendelkezik az ilyen kezelés során, ugyanakkor mindennek, amire szüksége van az újraélesztési intézkedések teljes végrehajtásához, készen kell állnia. A hipotenzió kockázata miatt javasolt a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek abbahagyása 12 h az infúzió előtt és alatt. Az infúziós rendszert szigorúan be kell tartani, megengedhetetlen intravénás sugárhajtású vagy bolus adagolás.

Premedikációra van szükség a "citokin felszabadulási szindróma" kialakulásának megakadályozására minden egyes eljárás előtt 30-60 perccel.: fájdalomcsillapító / lázcsillapító (például paracetamol) és antihisztamin (difenhidramin stb.) eszköz, fokozott allergiás reakciók kockázatával - kortikoszteroidok. Az enyhe és közepes mértékű reakciók megfordíthatók az alkalmazás sebességének csökkentésével, amelyet a tünetek eltűnése után ismét növelhetünk. A legtöbb esetben mellékhatásokkal küzdő betegekben, nem életveszélyes, rituximab kezelés tudta befejezni.

Tumor lízis szindróma. Néhány esetben halálos kimeneteleket figyeltek meg a szindróma kialakulásával összefüggésben a betegekben, kap rituksimabot. Nagyobb a szindróma kialakulásának kockázata azokban a betegekben, akikben sok keringő malignus limfocita van (≥25000 sejt / mm²) vagy magas daganatterheléssel. A tumor lysis szindróma kockázatának kitett betegeknek megelőző intézkedéseket kell tenniük (szoros megfigyelés, megfelelő laboratóriumi ellenőrzés elvégzése, incl. a vesefunkció és az elektrolit-egyensúly ellenőrzése, a daganat gyors lízisének tüneteinek kialakulásával - megfelelő gyógyszeres kezelés, korrekciója elektrolit zavarok, dialízis). A tünetek teljes enyhülése után korlátozott számú esetben a rituximab-terápiát folytatták a tumorsejtek gyors lízis szindrómájának megelőzésével kombinálva.

Légy óvatos (az első injekciónál - alacsonyabb infúziós sebesség, szoros megfigyelés) azoknál a betegeknél, akiknél egyedüli tumor gócok nagyobbak 10 cm átmérőjű vagy keringő rosszindulatú sejtek ≥25 000 sejt / mm³ a súlyos mellékhatások gyakoriságának növekedése miatt. A "citokin felszabadulási szindróma" magas kockázata miatt a tüdő elégtelenség és a tüdő daganatának infiltrációjának anamnézis indikációival rendelkező betegeket szoros megfigyelés mellett lehet felírni és csak akkor, ha más kezelési módszerek nem hatékonyak.. A "citokin felszabadulási szindróma" kialakulásával az infúziót azonnal le kell állítani, és meg kell kezdeni az intenzív tüneti kezelést.

Vigyázatossággal írja fel a neutropeniában szenvedő betegeket (Kevésbé 1500 sejteket 1 l) és thrombocytopenia (Kevésbé 75000 sejteket 1 l); a kurzus alatt rendszeresen ellenőrizni kell a perifériás vér sejtösszetételét.

Immunizálás. Az immunizálás biztonsága bármilyen vakcinával, különösen élő vírus vakcinák, a rituximab-kezelés után nem értékelték. Azt sem vizsgálták, hogy képesek-e bármely vakcinára primer vagy anamnestikus humorális választ kiváltani.