Imatinib

Amikor ATH:
L01XX28

Jellegzetes.

A tumorellenes ágens, inhibitor protein-tirozin-kináz- (BcrAbi tirozinkinazы) - rendellenes enzim, által termelt Philadelphia kromoszóma a krónikus mieloid leukémia.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, metanol és etanol; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Molekuláris tömeg 589,7.

Farmakológiai hatás.
Tumorellenes.

Alkalmazás.

Krónikus mielogén leukémia (blastnыy válság, akut fázis és a krónikus fázisban) ha ez nem sikerült a korábbi interferon kezelést alfa.

Age 18 év (Biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg).

Előírt terhes nőknek csak akkor lehet, ha a kezelés előnyei meghaladják a magzatot érintő potenciális kockázatot (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). Abban az esetben, terhesség alatt vagy tervezett terhesség előtt értesítenie kell a beteget a lehetséges magzati kockázatot. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Kategória intézkedéseket eredményezhet FDA - D. (Van bizonyíték a kockázata a drogok káros hatásait az emberi magzat, megszerzett kutatási vagy gyakorlat, Azonban a potenciális előnyöket, kapcsolódó gyógyszerek terhes, indokolhatja annak használata, annak ellenére, hogy a lehetséges kockázatok, ha a gyógyszer szükséges az életveszélyes helyzetek vagy súlyos betegség, ha biztonságosabb szerek alkalmazása nem vagy hatástalanok.)

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 mg / nap, alapuló testfelület). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (körülbelül 1/2 МРДЧ — 800 mg / nap, alapuló testfelület) также наблюдались значительные постимплантационные потери (vagy korai magzati reszorpciót, vagy halva), születése életképtelen kölykök, korai halála fiatal, időszakában 0-4 nappal a születés után. Nagyobb dózisban 100 mg / kg magzati veszteség volt megfigyelhető minden állat, mivel dózisokban <30 mg / kg (körülbelül 1/3 МРДЧ — 800 mg / nap) ők nem figyeltek meg.

A nőstények és hímek patkányokat kitéve imatinib-mezilát 45 mg / kg a méhen belüli, kiindulva a 6. napon a terhesség végéig a laktációs periódus. Ezután az állatok nem kapnak imatinib találhatóak 2 Hónapok. testsúly csökkent ezekben a patkányokban a születéskor és a végéig megfigyelési. Bár termékenységi zavarok voltak megfigyelhetők az állatoknál, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

Kísérleti állatokat mutatja, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Így, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 szer magasabb, mint a plazmában. Alapított, durván 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, Az egyenlő 30% материнской дозы, alapuló testfelület. Ismeretlen, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Mivel azonban a lehetőségét, hogy egy gyermek potenciálisan súlyos mellékhatások esetén a drogokkal kapcsolatba a szervezetben, imatinib nem adható szoptató anyáknak.

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Azonban a eltörlése imatinib mellékhatások miatt, kapcsolódó vételi PM, Úgy tartották 4% krónikus fázisú betegségben, -ban 5% betegeknél az akut fázisban és 5% blasztos krízisben lévő beteg.

A leggyakoribb mellékhatások, társított imatinib-kezelés, voltak ödéma, hányinger és hányás, izomfájdalom és izomgörcs, hasmenés, kiütés. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Kifejezve perifériás ödémát megfigyelt gyakorisága 0,9-6%. Mellékhatások, kapcsolódó folyadék-visszatartás, beleértve mellhártyaizzadmány, ascites, tüdőödéma és a gyors súlygyarapodás vagy anélkül perifériás ödéma őket, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 mg / nap), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

Az alábbi táblázat azt mutatja, káros hatások, Megjegyzendő, a klinikai vizsgálatok során a betegek, poluchavshih imatinib, és megfigyelt ≥10% -ánál.

Mellékhatások, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

* Egyéb hatások, kapcsolódó folyadék-visszatartás, включают плевральный выпот, ascites, tüdőödéma, pericardialis folyadékgyülem, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

Hematológiai toxicitás. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) adagok (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, mint a többi beteg. Частота нейтропении 3–4 степени (3 a foka: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·10⁹/l, 4 a foka: число нейтрофилов <0,5·10⁹/l) thrombocytopenia és (3 a foka: число тромбоцитов ≥10–50·10⁹/l, 4 a foka: a vérlemezkék számának <10·10⁹/l) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 hogy 3 нед и от 3 hogy 4 нед соответственно. Az adag csökkentését, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Gepatotoksichnostь. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 Nap). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% betegek. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Mellékhatások gyermekeknél. Káros hatások, наблюдавшиеся у 39 gyermekek, poluchavshih imatinib, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, fejfájás, hányinger, hidegrázás, hányás, kiütés, fáradtság. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

Együttműködés.

Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, incl. simvastatin, ciklosporin, pimozid), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.

Izofermenta alapján a CYP3A4 gátló (incl. ketokonazol, itrakonazol, Eritromicin, klaritromicin) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Bemutatás, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C_max и AUC увеличивались на 26 és 40% illetőleg. A CYP3A4 izoenzim induktorai (incl. fenitoin, Dexametazon, Carbamazepine, rifampicin, fenobarbitál) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

Tanulmányok in vitro műsorok, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, Óvatosan kell eljárni.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (K_i=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, Óvatosan kell eljárni.

Overdose.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (súlyossága 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (súlyossága 2), повышении уровня билирубина (súlyossága 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 mg 6 nap. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 Nap. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 mg, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 mg / nap 6 nap. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

Adagolásra és.

Belül (evés közben, egy teli pohár vízzel), 1 naponta egyszer.

Felnőttek, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 mg, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 mg. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 mg / nap, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 mg / nap (által 400 mg 2 naponta egyszer). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — до 50·10⁹/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 75·10⁹/l), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 mg / nap); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 mg / nap. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 mg / nap) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10⁹/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 mg; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 Nap, дозу уменьшают до 300 mg; если цитопения продолжается до 4 Nap, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 20,0·10⁹/l), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 mg / nap.

Ha rendellenes májfunkciós (увеличение концентрации билирубина в 3 szeres összehasonlítva a normál érték felső határának, активности печеночных трансаминаз — в 5 szer, mint a normál érték felső határának) kezelést le kell állítani, пока значения показателей не снизятся до <1,5 és <2,5 illetőleg. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 hogy 300 мг и с 600 hogy 400 mg.

Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (mg / m²). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 és 600 mg).

Óvintézkedések.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, tapasztalattal rendelkezik az ilyen kezelés során.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (cm. Mellékhatások). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. Idősebb betegek 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, poluchavshih imatinib, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

Vérzés. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 súlyossága.

Hematológiai toxicitás. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, neutropenia, thrombocytopenia. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 egyszer minden 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (cm. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. Belátható, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Így, у собак, получавших ЛС в течение 2 Nap, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 Nap; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (cm. "Adagolás és alkalmazás").

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.