Etravirin

Amikor ATH: J05AG

Farmakológiai hatás

Vírusölő (HIV) eszköz. Nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátló HIV-1. Közvetlenül kommunikál reverz transzkriptáz és blokkok РНК- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, így a pusztítás a katalitikus helyeken az enzim. Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, Humán perifériás mononukleáris sejtek és monociták / makrofágok által emberi. Активен в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (подтипы А, IN, FROM, D, IS, F, G) és az elsődleges izolátumainak G, для которых его 50% эффективная концентрация варьирует от 0,7 hogy 21,7 nM. Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (-tól 65) törzsek HIV-1 egyetlen aminosavszubsztitúciót pozícióban RT, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, beleértve a leggyakoribb mutáció K103N és Y181C. Aminosav helyettesítések, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, mutációk Y181I voltak (13-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации) и Y181V (17-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации). Antivirális aktivitás sejtkultúrákban etravirinnel ellen 24 HIV-1 törzsek többszörös aminosavszubsztitúciók, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, hasonló a elleni aktivitást a vad törzs a HIV-1. Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, és kiválasztása törzsek HIV-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину требует множество мутаций обратной транскриптазы, amelyek a leggyakoribb következő: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301. Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином) volt V179F, VI791, Y181C и Y1811. Выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (-tól 65) mutáns törzsek HIV-1, a mutációt hordozó, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы. Más törzsek aminosav pozíciók, összefüggő csökkent érzékenységet etravirinre és efavirenz, változatos. Этравирин сохраняет 50% эффективную концентрацию менее 10 nM ellen 83% -tól 6171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, efavirenz és / vagy nevirapin.

Pharmacokinetics

Абсорбция препарата (egészséges emberekben) не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, melyek növelik a gyomor pH. Концентрации этравирина в плазме сходны при приеме обычной и жирной пищи. По сравнению с концентрацией при приеме после еды, концентрация при приеме препарата до еды снижается на 17% és 51% — при приеме натощак, O pont. оптимальная абсорбция препарата достигается при его приеме после еды. TCmax — 4 nem. Kapcsolat fehérjék - 99,9% (преимущественно с альбумином — 99,6% и с альфа1-кислым гликопротеином — 97,66–99,02%). Этравирин подвергается окислительному метаболизму в микросомах печени под действием печеночных изоферментов CYP3A и CYP2C (Kevésbé) с последующим глюкуронированием. Снижение клиренса этравирина у пациентов, A HIV-1 és a hepatitis B és / vagy hepatitis C-, nincs klinikai jelentősége. Конечный T1/2 — 30–40 ч. Выводится почками — 1,2% и кишечником — 93,7% (81,2–86,4% — в неизмененном виде). Pál, возраст и легкая и умеренная печеночная недостаточность не влияют на фармакокинетику.

Bizonyság

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (a kombinációs terápia).

Ellenjavallatok

Túlérzékenységi, terhesség, szoptatás, gyermekkor (hogy 18 év). Для ЛФ содержащих лактозу (emellett): Laktóz intolerancia, недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

Adagolási séma

Belül, étkezés után, в комбинации с др. антиретровирусными ЛС по 200 mg 2 раза в день в одно и то же время. A maximális napi adag - 400 mg.

Если пропущен прием очередной дозы препарата (nem több, mint 6 nem), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.

Ha több, mint 6 ч после необходимого времени приема препарата, A beteg ne vegye be a kihagyott adagot, de egyszerűen folytassa a gyógyszer szedését a szokásos módon.

Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (mert 1 óra előtt vagy után 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) által 400 mg 1 naponta egyszer.

Mellékhatás

Frekvencia: Gyakran (több 1/10), gyakran (több 1/100 Kevésbé 1/10), ritkán (több 1/1000 Kevésbé 1/100).

A CCC: часто — повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, Pitvarfibrilláció, torokgyulladás, vérzéses stroke.

Oldalról vérképzés: Alkatrészek - thrombocytopenia, vérszegénység.

Az idegrendszer: часто — периферическая нейропатия, fejfájás, riasztás, álmatlanság; нечасто — судороги, összeomlás, amnézia, remegés, álmosság, paraesthesia, gipesteziya, hiperszomnia, zűrzavar, tájékozódási zavar, rémálmok, alvászavarok, idegesség, szokatlan álmok.

A érzékek: нечасто — нечеткость зрительного восприятия, szédülés.

A légzőrendszer: Ritkán - hörgőgörcs, légszomj terhelésre.

Az emésztőrendszer: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, felfúvódás, gyomorhurut; ritkán-hasnyálmirigy-gyulladás, hematemezis, szájgyulladás, székrekedés, kiszárad a száj nyálkahártyáján, öklendezés, májgyulladás, zsíros elfajulás a máj, hepatitis cytolytica, gepatomegaliya.

A betegeket, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.

A húgyúti rendszer: часто — почечная недостаточность.

A bőr: часто — сыпь; нечасто — отек лица, lipohypertrophiát, éjszaka verejték, hyperhidrosis, prurigo, xerosis, lipodisztrófiában, angioödéma, erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma.

Anyagcsere: часто — сахарный диабет, giperglikemiâ, hypercholesterolemia, hipertrigliceridémiát, hyperlipidemia, dyslipidaemia; ritkán – étvágytalanság.

Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: увеличение амилазы, lipáz, összkoleszterin, LDL, TG, Szőlőcukor, GOLD, TÖRVÉNY, neutropenia.

Más: gyakran fáradtság; нечасто — вялость, Immunrekonstitúciós szindróma, túlérzékenységi, gynecomastia.

Наиболее частыми побочными эффектами были: bőrkiütés, hasmenés, hányinger, hipertrigliceridémiát.

Самая частая причина отмены препарата: bőrkiütés (легкая или умеренно выраженная, általában makula, maculopapulosus erythemás vagy), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1–2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.

Умеренно выраженными побочными эффектами (nem több 0,5%) были приобретенная липодистрофия, angioödéma, многоформная эритема и геморрагический инсульт.

Ritkán (Kevésbé 0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Overdose

Kezelés: Mesterséges hányás, gyomormosás, Aktív szén, simptomaticheskaya terápia.

Диализ не приводит к значимому удалению препарата из-за высокой связи с белками плазмы.

Gyógyszer kölcsönhatások

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. PM, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, ezáltal csökkentve annak koncentrációja a plazmában.

Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.

Etravirin gyenge CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, Következésképpen, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, Következésképpen, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 mg 1 naponta egyszer. Abacavir, эmtricitabin, lamivudin, stavudine, зидовудин выводятся преимущественно почками, valószínűleg, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.

Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 mg 1 naponta egyszer) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).

Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 mg 2 naponta egyszer) с этравирином, tk. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.

При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.

Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (beleértve a sakinavir) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.

Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 mg 2 naponta egyszer) и этравирин не рекомендуется, tk. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.

При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 mg 2 naponta egyszer) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.

Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 mg 1 naponta egyszer), дарунавир/ритонавир (600/100 mg 2 naponta egyszer), lopinavir / ritonavir (400/100 mg 2 naponta egyszer), саквинавир/ритонавир (1000/100 mg 2 naponta egyszer) без коррекции доз.

Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 naponta egyszer) без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 mg 2 naponta egyszer) Vállalt, что они не будут взаимодействовать между собой.

Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 mg 2 naponta egyszer) Ezt fel lehet használni dózismódosítás nélkül.

При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (Amiodarone, bepridilt, dizopiramidot, flekainid, lidokain (I /), mexiletint, propafenon, kinidin), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, esetleg, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.

При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.

Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, fenoʙarʙitalom, fenitoin (индукторы изоферментов системы CYP450), tk. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, illetőleg, терапевтического эффекта.

A flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. Másrészről, etravirin képes csökkenteni a koncentráció a ketokonazol és itrakonazol plazma, mivel ezek is a CYP3A4 szubsztrátjai.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.

Азитромицин выводится почками, és ezért, látszólag, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 mg 2 naponta egyszer) a plazma 53%; Azonban, концентрация его активного метаболита (14-hidroxi-klaritromicin) növeli a 46%. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Ezért, fertőzések kezelésére, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать др. PM, pl, azitromicin.

Rifampicin, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, tk. это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, illetőleg, терапевтического эффекта.

Комбинацию этравирин/рифабутин (300 mg 1 naponta egyszer) можно использовать без коррекции доз.

Рибавирин выводится почками, és ezért, látszólag, не взаимодействует с этравирином.

Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.

Dexametazon (внутрь или парентерально) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, illetőleg, терапевтического эффекта. Dexametazon (kivéve a külső használatra) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные ЛС, különösen, ha hosszú távú terápia.

Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (etinilösztradiol, norethisterone) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.

Lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, tk. это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, illetőleg, терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 mg 1 naponta egyszer) utolsó dózis kell beállítani, hogy elérjék a kívánt klinikai hatás (концентрация аторвастатина снижается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27%).

Pravastatin, látszólag, не взаимодействует с этравирином.

Lovastatin, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих ЛС с этравирином может снижать их концентрации в плазме.

Fluvasztatin, rozuvasztatin és, Kevésbé, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Szükséges lehet beállítani a dózisok.

Ranitidine (150 mg 2 naponta egyszer) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (ciklosporin, szirolimuszra, takrolimusz) Ügyelni kell arra,, etravirin változhat, mint a plazmakoncentráció.

При одновременном применении метадона (60–130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 mg) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57% és 41% illetőleg).

Omeprazol (40 mg 1 naponta egyszer) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

A paroxetin (40 mg 1 naponta egyszer) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: amprenavir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinavirrel, nelfinavirom, ritonavirom, szakvinavirrel, tipranavirra; A nukleozid vagy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok: zalcitabine, didanozinom, stavudine, abakavir és a tenofovir; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: EFV, delavirdine és nevirapin, valamint kombinációban a fúziós inhibitor enfuvirtid.

Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, lamivudin és zidovudin.

Vigyázat!

Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Cовременные антиретровирусные ЛС не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.

При лечении этравирином следует учитывать анамнез, és, esetleg, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС. A betegek kezelésére, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.

Betegek körében, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.

Почечный клиренс этравирина — менее 1,2%, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (a kialakulását zsíros púp). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, között, valamint a lipoatrophia és a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (előrehaladott korú, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, ha szükséges, kezelés.

Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, efavirenz és / vagy nevirapin betegek, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.