Dabigatránnal эteksilat
Amikor ATH:
B01AE07
Farmakológiai hatás
Véralvadásgátlók. A közvetlen trombin inhibitorral. Dabigatrán etexilát egy kis molekula prodrog, nem rendelkeznek farmakológiai aktivitással. Bevétele után gyorsan felszívódik, és a hidrolízis, katalizált észterázokkal, dabigatránná alakul.
A dabigatrán egy aktív, versenyképes, reverzibilis közvetlen trombin inhibitorok, és befolyásolja elsősorban a plazmában.
Tak hogyan trombin (serinovaya proteáz) Kiderült a koagulációs kaszkádban, a fibrinogént fibrinné, az aktivitásának gátlása megakadályozza a vérrög. Dabigatránnal ingibiruet svobodnыy trombin, fibrinsvyazыvayushtiy trombin és vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.
In vivo és ex vivo állatkísérletekben a különböző trombózis antithrombotikus hatást és antikoaguláns aktivitást dabigatránná után I / O alkalmazások és a dabigatrán etexilát orális adását követően.
A szoros összefüggés áll fenn a koncentráció a dabigatrán plazma és súlyossága az antikoaguláns hatás. Dabigatránnal udlinyaet aktivirovannoe elfogultság tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).
Pharmacokinetics
Abszorpció
A gyógyszer bevétele után a dabigatrán farmakokinetikai profilját a vérplazmában egészséges önkéntesek jellemezte egy gyors növekedése a plazma koncentráció Cmax belül elérését 0.5-2 nem.
Miután elérte a Cmax plazmakoncentrációját dabigatránnal csökken biexponenciális módon, A végső T1 / 2 átlag körüli 14-17 órával a fiatalabbak és a 12-14 órával az idősek. T1 / 2 nem volt dózisfüggő. Cmax és AUC értékei arányosan változik a dózis. Élelmiszer nem befolyásolja a biohasznosulását dabigatrán etexilát, de lelassult a Tmax 2 nem.
Az abszolút biológiai dabigatránnal szól 6.5%.
A kutatás a tanulmány dabigatrán felszívódásának etexilátot felett 1-3 órával a műtét után kimutatták központunkban mint az egészséges önkénteseknél. Kiderült, egy sima növekedése nélkül a megjelenése AUC plazma Cmax. Cmax volt megfigyelhető 6 órával a beadás után, vagy 7-9 órával a műtét után. Meg kell jegyezni,, Az ilyen tényezőket, anesztézia, gyomor-bénulás, és műtét, Lehet, hogy egy értéket a depó, függetlenül dózisformák a hatóanyag. Egy másik vizsgálatban kimutatták,, hogy lassú a felszívódás vagy késedelmes felszívódás általában megfigyelhető csak a műtét napján. Az ezt követő napokban a dabigatrán felszívódása gyors elérésével a Cmax 2 h adagolás után.
Elosztás
Lassú kapacitás (34-35%) kötődését dabigatrán emberi plazmafehérjékhez, függetlenül a hatóanyag-koncentrációk. A dabigatrán Vd 60-70 L és nagyobb, mint a mennyisége összvíztér, jelezve szöveti megoszlása mérsékelt dabigatrán.
Metabolizmus és kiválasztás
Orális adást követően a dabigatrán etexilát gyorsan és teljes mértékben átalakul dabigatránná, Ez az aktív forma a plazmában. A fő metabolizmust dabigatrán etexilát a hidrolízis, katalizált észterázokkal, ez kíséri átalakítása aktív metabolitjának dabigatránnal.
Amikor dabigatránnal ragozási alakokat 4 izomerek farmakológiai aktivnыh atsilglyukuronidov: 1-AZ, 2-AZ, 3-AZ, 4-AZ, amelyek mindegyike kisebb, mint 10% A teljes tartalom dabigatrán plazma. Egyéb metabolitok nyomai voltak csak a nagyon érzékeny analitikai módszerekkel.
Metabolizmus és kiválasztás dabigatrán vizsgálták egészséges önkénteseken (férfiak) Miután odnokpatnogo / a radioaktívan jelzett dabigatránnal. Visszavonása, döntően a vesén keresztül (85%) változatlan formában. A kiválasztás a széklettel körülbelül 6% A beadott dózis. Alatt 168 órával a beadás után a gyógyszer kiválasztását a teljes radioaktivitás 88-94% a nagysága az alkalmazott dózis.
Farmakokinetika különleges klinikai esetekben
Önkénteseknél enyhe vesekárosodás (CC 30-50 ml / perc) Az AUC dabigatrán orális beadása után volt 2.7 szeres növekedést képest a vizsgálat normális vesefunkciójú. Veseelégtelenség, súlyos (CC 10-30 ml / perc) Az AUC dabigatrán és T1 / 2 nő, illetve 6 és 2 alkalommal betegekkel összehasonlítva nélkül veseelégtelenség.
Összehasonlítva a fiatalok, idős betegek, és az AUC Cmax rendre 40-60% és 25%. A populációs farmakokinetikai vizsgálatokat idős betegek 88 s talált, hogy az ismételt fogadások dabigatránnal növelte tartalom és szervezet. A megfigyelt változások korrelált korral összefüggő csökkenése a kreatinin-clearance.
-ban 12 Közepesen súlyos májfunkciós megsértése (B osztályú, Child-Pugh) Nem volt változás a tartalom dabigatrán kontrollhoz képest.
A populációs farmakokinetikai vizsgálatok, a farmakokinetikai paramétereket értékeltük betegeknél testtömegű 48 hogy 120 kg. Testtömeg csekély hatása van a plazma clearance dabigatránnal. Ennek tartalma a szervezetben magasabb volt a betegek alacsony testsúly. Testtömegű betegek több mint 120 kg hatékonyságának csökkenéséhez mintegy 20%, és a testsúly 48 kg növeli mintegy 25% betegekhez képest egy átlagos testtömeg.
A klinikai vizsgálatokban, 3 fázisú, nem volt különbség a hatásosságát és biztonságosságát dabigatrán etexilát a férfiak és a nők. Azoknál a nőknél, milyen hatással van a kábítószer volt a 40-50% magasabb, mint a férfiak, Azonban a dózis módosítására nincs szükség.
Egy összehasonlító tanulmány a dabigatrán farmakokinetikáját európaiak és a japánok egyszeri és ismételt adagolása a gyógyszer a vizsgált etnikai csoportok nem mutatott klinikailag jelentős változások. Farmakokinetikai a vizsgálatok feketék nem végezték el.
Bizonyság
Vénás tromboembólia betegeknél az ortopédiai műtéten átesett.
Adagolási séma
A gyógyszer előírt belső.
Felnőttek számára a vénás tromboembólia (VT) betegeknél az ortopédiai műtéten átesett Az ajánlott dózis 220 mg / egyszeri.
Közepesen súlyos vesekárosodás esetén fokozott a vérzés kockázata, Az ajánlott adag 150 mg dózis.
Megelőzése BT után térdprotézis kezelést kell megkezdeni 1-4 órával az adagolás után műveletek 110 mg, majd egyre nagyobb dózisban akár 220 mg / naponta egyszer a következő 10 nap. Ha vérzéscsillapítás nem értek el, Kezelést el kell halasztani. Ha a kezelést nem kezdik el a műtét napján, kezelést kell kezdeni egy adag 220 mg dózis.
Megelőzése BT után csípőprotézis műtét kezelést kell megkezdeni 1-4 órával az adagolás után műveletek 110 mg, majd egyre nagyobb dózisban akár 220 mg / naponta egyszer a következő 28-35 nap. Ha vérzéscsillapítás nem értek el, Kezelést el kell halasztani. Ha a kezelést nem kezdik el a műtét napján, kezelést kell kezdeni egy adag 220 mg dózis.
Súlyos májkárosodás (B és C kategóriás Child-Pugh) vagy májbetegségben szenved, hatással lehet a túlélésre, vagy növekedhet is 2 szerese a normál értéknek májenzimek kizárták a klinikai vizsgálatok során. Vonatkozó, dabigatránnal etexilátot használata ezeknél a betegeknél nem javasolt.
Miután a be / a 85% dabigatránná a vesén át. Közepesen súlyos vesekárosodás (CC 30-50 ml / perc) nagy a vérzés kockázatát. Az ilyen betegeknél az adagot csökkenteni kell, hogy 150 mg /
Kreatinin clearance határozza meg Cockcroft:
A férfiak
CC (ml / perc)=(140-életkor) X tömeg (kg)/72 x szérum kreatinin (mg / dl)
Nőknek 0.85 QC értékeinek a férfiak.
Nincsenek adatok a gyógyszer használatának a súlyosan károsodott vesefunkció (CC kisebb, mint 30 ml / perc). A kábítószer használata dabigatrán etexilát ezeknél a betegeknél nem javasolt.
Dabigatránnal vыvoditsya Dialízis. Klinikai vizsgálatok ezeknél a betegeknél nem volt.
A tapasztalat az idős korú betegek 75 év korlátozott. Az ajánlott adag 150 mg / egyszeri. Amikor végzett farmakokinetikai vizsgálatok idős betegek, amely a korral van egy vesefunkció csökkenés, Azt találtuk megemelkedett hatóanyag a szervezetben. A dózist kell kiszámítani, valamint a betegek károsodott vesefunkciójú.
Az átmenet a kezelés a dabigatrán etexilát, hogy egy parenterális beadásra antikoagulánsok kell elvégezni 24 h után az utolsó adag dabigatrán etexilát.
Átmeneti parenterális antikoaguláns dabigatránnal etexilátot on: nincs adat, nem ajánlott a kezelés megkezdése dabigatrán etexilát előtt tervezett bevezetése a következő adagot a parenterális antikoaguláns.
Mellékhatás
Kontrollált vizsgálatok a gyógyszer kezelésben részesülő betegek 150-220 mg /, rész – Kevésbé 150 mg /, rész – több 220 mg.
Lehet, hogy a vérzés minden olyan helyszínen. Vérzést ritka. A fejlesztés a mellékhatások hasonló volt a reakció esetén enoxaparin-nátrium.
A hematopoietikus rendszer: vérszegénység, thrombocytopenia.
A véralvadási: vérömleny, vérző sebek, vérzik az orra, Gyomor-bélrendszeri vérzés, vérzés a végbélből, aranyeres vérzés, bőr vérzéses szindróma, gemartroz, vérvizelés.
Az emésztőrendszer: kóros májfunkciós, növekedése a máj transzaminázok, giperʙiliruʙinemija.
A laboratóriumi paraméterek: csökkenése hemoglobin és hematokrit
Helyi reakciók: vérzés az injekció helyén, vérzés a kanül helyén.
Szövődmények, kapcsolatos eljárások és műtétek: véres váladék a sebek, véraláfutás a beavatkozás után, vérzés után az eljárás, posleoperatsionnaya vérszegénység, poszttraumás vérömleny, véres váladék a beavatkozás után, vérzés a metszés helyén, vízelvezető az eljárás után, sebdréncső.
A frekvencia a megfigyelt mellékhatások, ha figyelembe dabigatránnal etexilátot nem haladta meg a tartományban a mellékhatások gyakoriságának, A fejlődő nátrium enoksiparina.
Ellenjavallatok
Súlyos veseelégtelenség (CC kisebb, mint 30 ml / perc);
Vérzéses betegségek, gyemorragichyeskii diatyez, spontán vagy gyógyszeresen indukált vérzéscsillapítás rendellenességek;
Klinikailag jelentős vérzés;
Kóros májműködés és májbetegség, amely befolyásolhatja a túlélést;
Egyidejű kezelés kinidinnel;
A vereség a szervek eredményeként a klinikailag jelentős vérzés, beleértve a vérzéses stroke az előző 6 hónappal a kezelés előtt;
Age kevesebb 18 év;
Ismert túlérzékenység dabigatránná vagy dabigatránná etexiláttal vagy bármely segédanyaggal.
Terhesség és szoptatás
Állatkísérletekben a reprodukciós toxicitási azonosították. Klinikai adatok a dabigatrán etexilát a terhesség nem áll rendelkezésre. A potenciális humán kockázat nem ismert.
A fogamzóképes korú nők kerüljék a terhesség kezelés alatt dabigatrán etexilát. Terhesség esetén, a használata dabigatrán etexilát nem ajánlott, kivéve, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat.
Abban az esetben, dabigatrán etexilát szoptatást abba kell hagyni. A klinikai adatok a gyógyszer használatának szoptatás alatt nem áll rendelkezésre.
Jelentkezés megsértése májfunkció
Súlyos májkárosodás (B és C kategóriás Child-Pugh) vagy májbetegségben szenved, hatással lehet a túlélésre, vagy növekedhet is 2 szerese a normál értéknek májenzimek kizárták a klinikai vizsgálatok során. Vonatkozó, dabigatránnal etexilátot használata ezeknél a betegeknél nem javasolt.
Jelentkezés megsértése vesefunkció
Miután a be / a 85% dabigatránná a vesén át közepesen súlyos vesekárosodás (CC 30-50 ml / perc) nagy a vérzés kockázatát. Az ilyen betegeknél az adagot csökkenteni kell, hogy 150 mg /
Kreatinin clearance alapján kell megállapítani a Cockcroft-Gault:
140 – életkor (évfolyamon)) x testtömeg (kg)
Kreatinin clearance (ml / perc)
Férfiak 72 x kreatinin sыvorotochnыy (mg / 100ml)
0.85 x (140 – életkor (évfolyamon)) x testtömeg (kg)
Kreatinin clearance (ml / perc)
Nők 72 x kreatinin sыvorotochnыy (mg / 100ml).
Nincsenek adatok a gyógyszer használatának a súlyosan károsodott vesefunkció (CC kisebb, mint 30 ml / perc). A kábítószer használata dabigatrán etexilát ezeknél a betegeknél nem javasolt.
Dabigatránnal vыvoditsya Dialízis. Klinikai vizsgálatok ezeknél a betegeknél nem volt.
Vigyázat!
A nem frakcionált heparin alkalmazhatunk, hogy fenntartsák a működő központi vénás vagy artériás katéter.
Nem szabad együtt használni a gyógyszer dabigatránnal etexilátot frakcionált heparin vagy származékai, nizkokomolekulyarnye heparinok, fondaparinux nátrium-, dezirudinnak, tromboiitikus ügynökök, receptor antagonisták, GPIIb / IIIa, Clopidogrel, ticlopidine, dextrán, szuifinpirazon és K-vitamin antagonisták.
A kombinált használata dabigatrán etexilát a kezelésére ajánlott a mélyvénás trombózis és a dózist az acetilszalicilsav dózisokban 75-320 mg növeli a vérzés kockázatát. Adat, bizonyítottan fokozza a vérzés kockázatát, kapcsolódó dabigatránnal etexilátot Dabigatrán ha az ajánlott dózis, beteg, kap egy kis dózisú aszpirint, hogy megakadályozzák a szív- és érrendszeri betegség, nem. De, A rendelkezésre álló információk korlátozott, így együttes alkalmazását acetilszalicilsav alacsony dózisú dabigatrán etexilát és szükséges a beteg megfigyelése céljából időben diagnosztizált vérzés.
Gondos megfigyelés (jeleit a vérzés vagy anémia) kell végezni abban az esetben,, Ha lehetséges, fokozott a vérzéses szövődmények:
közelmúltban történt biopszia vagy trauma;
a kábítószer-használat, növeli a vérzéses szövődmények kockázatát;
dabigatrán etexilát a gyógyszerek kombinációjával, amelyek befolyásolják a vérzéscsillapítás vagy véralvadási folyamatok;
bakteriális endocarditis.
Kinevezés rövid ideig szteroid gyulladásgátlók, ha együtt dabigatránnal etexilátot lánc fájdalomcsillapítás a műtét után nem növeli a vérzés kockázatát. Korlátozott adat áll rendelkezésre a szisztémás adása NSAID T1 / 2-nél kisebb 12 h együtt dabigatrán etexilát, erősítse fokozott a vérzés hiányzik.
Amikor tanulmányok farmakokinetikai mutatja, a betegek csökkent veseműködés, incl. korral járó, Ott volt a hatékonyságát a kábítószer növekedése.. A betegek közepesen csökkent veseműködés (CC 30-50 ml / perc) Minél alacsonyabb a napi adag 150 mg/èteksilat segítségével dabigatran ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek súlyos zavar a vesefunkció (CC <30 ml / perc). Akut veseelégtelenség kialakulása részesülő gyógyszer meg kell szüntetni.
Abban az esetben, traumás vagy ismételt lumbalpunctióval és hosszan tartó használata epidurális katéter növelheti annak kockázatát, spinális vagy epidurális vérömleny vérzés. Az első adag dabigatrán etexilát kell venni legkorábban 2 óra után a katéter eltávolítása. Az ilyen betegeket megfigyelés alatt kell tartani az esetleges kimutatására neurológiai tünetek.
Hatásai a gépjárművezetéshez járművek és irányítási mechanizmusok
A hatások a dabigatrán etexilát a gépjárművezetéshez és gépek nem vizsgálták.
Overdose
Nincs ellenszere dabigatránná etexilátot vagy dabigatránnal.
Adagokat, mint az ajánlott, Ez ahhoz vezet, hogy megnő a vérzés kockázata. Vérzés esetén, a kezelést abba kell hagyni, hogy meggyőződjenek a okainak vérzés. Mivel az elsődleges eliminációs útja dabigatránná a vesén keresztül, Javasoljuk, hogy biztosítsák a megfelelő vizeletmennyiség. Ha szükséges, a lehetséges sebészeti vérzéscsillapítás vagy a transzfúziós friss fagyasztott plazma.
Dabigatránnal udalyaetsya Dialízis, Klinikai tapasztalat azonban ezzel a módszerrel, nincs.
Gyógyszer kölcsönhatások
A kombinált kábítószer-használat, befolyásolja a hemostasis vagy véralvadási folyamatokban, beleértve a k-vitamin antagonista, jelentősen növelheti a vérzés kockázatát.
Èteksilat, dabigatran és dabigatran nem metabolizálódik, zitohroma-r450 részvételével, és nincsenek hatással az in vitro citokróm P450 enzimek az emberi. Ezért mikor párosított-val èteksilatom gyógyszerek interakció segítségével dabigatran felhasználása nem várható.
Mikor párosított-val atorvastatin használata megfelelő kölcsönhatás nem tartják..
Egy közös kérelmet dabigatrán farmakokinetikáját etexiláttal és a diklofenák nem változott, csekély a kölcsönhatás. Alkalmazás rövid idő alatt NSAID fájdalomcsillapítás a műtét után nem növeli a vérzés kockázatát.
Mivel kevés a tapasztalat a használata dabigatrán etexilát együtt rendszeres, hosszú távú NSAID, és ezért gondos monitorozást igényel a betegek.
Farmakokinetikai interakció digoxin nem tárt fel,.
A klinikai vizsgálatok során nem merült fel a kombináció hatása a pantoprazol vagy más protonpumpa-gátlók és a dabigatrán etexilát fejlesztésére irányuló vérzés vagy farmakológiai hatása.
Egy közös kérelmet ranitidin felszívódásának mértékét dabigatrán nem változik.
Egy együttes alkalmazása dabigatrán etexilát és amiodaron sebessége és mértéke felszívódását az utóbbi és megalakult az aktív metabolit dezetilamiodarona változatlan. AUC és Cmax nőtt 60% és 50% illetőleg. Egy közös kérelmet dabigatrán etexilát és amiodaron csökkenteni szükséges az adagot dabigatrán etexilát hogy 150 mg / Mivel a hosszú T1 / 2 amiodaron a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások fennállhat több hétig amiodaron leállítását követően.
Óvatosan kell eljárni, ha a dabigatrán etexilát közös pályázatot az aktív inhibitorok P-glikoprotein (verapamil, klaritromicin).
Ismételt beadás verapamil több napon növekedéséhez vezetett a koncentráció dabigatrán 50-60%. Ez a hatás lehet csökkenteni hozzárendelésével legalább dabigatrán 2 óra előtt a kábítószer verapamil.
Egyidejű alkalmazása a dabigatrán etexilát quinidinnel ellenjavallt.
Lehetséges induktorok, mint például a rifampicin és hypericumkivonat a gyógynövény, csökkentheti a hatását dabigatrán. Óvatosan kell eljárni, ha együtt használják ezeket a gyógyszereket dabigatránnal.
Egy közös kérelmet a savlekötők és dabigatránnal eszközök, nyomasztó gyomorszekréciót, változó az adag dabigatrán nem szükséges.
Nem voltak kölcsönhatások dabigatránnal opioid fájdalomcsillapítók, Vízhajtók, paracetamol, NSAID-ok (incl. A COX-2-gátlók), inhibitorok MMC-CoA reduktáz, készítmények, csökkenti a koleszterinszintet / triglicerid (független sztatinok), angiotenzin II receptor-blokkolók, ACE-gátlók, béta-blokkolók, kalcium-csatorna blokkolók, prokinetiki, benzodiazepinek.
