АТРИАНС

Aktív anyag: неларабин
Amikor ATH: L01BB07
CCF: Rákellenes gyógyszer. Antimetaʙolit
BNO-10 kódok (bizonyság): C91.0
Amikor CSF: 22.02.02
Gyártó: GlaxoSmithKline Trading Company (Oroszország)

GYÓGYSZERFORMA FORMA, ÖSSZETÉTEL ÉS CSOMAGOLÁS

Infúziós oldat világos, színtelen, nem látható mechanikus zárványok.

Segédanyagok: nátrium-klorid, sósav, Nátrium-hidroxid, víz d / és.

50 ml – palackok (6) – csomag karton.

Farmakológiai hatás

Rákellenes gyógyszer. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, majd, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Következésképpen, гибель клетки. In vitro kimutatták, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Pharmacokinetics

Abszorpció

C_max ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, mint C_max неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_max неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, illetőleg.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, illetőleg, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_max для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_max и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Elosztás

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_d. V_d в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, illetőleg, 115 л/м² és 89.4 л/м². Ebben Кажущийся_d ара-Г составляет 44.8 л/м² és 32.1 л/м² a felnőttek és a gyerekek, illetőleg.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, incl. при схеме введения “1, 3, 5 nap”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_max és AUC(_0-t) на третий день лечения на 50% és 30%, illetőleg, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Anyagcsere

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Kívül, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Levonás

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 van, illetőleg, 30 Bányák és 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 hogy 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, illetőleg, 138 л/ч/м² és 125 л/ч/м² egy nap 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м² Felnőttek és 10.8 л/ч/м² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, illetőleg, 5.3% és 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.

Farmakokinetika különleges klinikai esetekben

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / perc, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / perc) и умеренной степени (CC kisebb, mint 50 ml / perc) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) -ban 18% esetek (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 hogy 195+ hétig; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Csoport 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% esetek (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 hogy 36.4 hétig; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 -tól 27 betegek, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 betegek (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 -tól 7 betegek, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. -ban 3 közülük (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Bizonyság

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Adagolási séma

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, a rákellenes gyógyszerek alkalmazása.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Hogy Felnőtt (16 és az idősebb) Az ajánlott adag 1500 mg / m² I /, alatt 2 nem, в дни 1, 3 és 5 minden 21 nap.

Hogy gyermekek (hogy 16 év) Az ajánlott adag 650 mg / m², I /, alatt 1 nem, последовательно 5 nap (nap 1-5) minden 21 nap.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при megsértése vesefunkció (CC kisebb, mint 50 ml / perc). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для károsodott májfunkció.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Mellékhatás

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 Felnőttek és 84 gyermekek, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fáradékonyság, gyomor-bélrendszeri rendellenességek, megsértése vérképzés, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

A mellékhatások előfordulásának gyakorisága sorolták az alábbiak szerint:: Gyakran (≥1 / 10), gyakran (≥ 1/100, <1/10), néha (≥1 / 1000, <1/100), ritkán (≥1 / 10 000, <1 /1000), ritkán (<1/10 000), beleértve az egyedi eseteket.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Gyakran – fertőzés, beleértve a szepszist, бактериемию, tüdőgyulladás, gombás fertőzések. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Neoplasms (доброкачественные и злокачественные, beleértve a cisztákat és polipokat): часто у взрослых – tumor lízis szindróma.

Anyagcsere: Gyakran – kaliopenia (gyermekek); gyakran – kaliopenia (felnőttek), hipokaicémia, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (gyermekek), étvágytalanság (felnőttek), увеличение концентрации креатинина в крови.

A hematopoietikus rendszer: Gyakran – lázas neutropenia (felnőttek), neutropenia, leukopenia (gyermekek), thrombocytopenia, vérszegénység; gyakran – lázas neutropenia (gyermekek), leukopenia (felnőttek).

Szív-és érrendszer: часто у взрослых – vérnyomás csökkenés.

A légzőrendszer: очень часто у взрослых – légszomj, köhögés; gyakran – mellkasi folyadékgyülem, свистящие хрипы

Az emésztőrendszer: очень часто у взрослых – hasmenés, hányinger, hányás, székrekedés; часто у взрослых – szájgyulladás, hasfájás, gyermekek – hasmenés, szájgyulladás, hányinger, hányás, székrekedés.

A máj és az epeutak oldaláról: очень часто у детей – növekedése a máj transzaminázok; gyakran – giperʙiliruʙinemija, felnőtt – koncentrációjának növelése AST.

Részéről a mozgásszervi rendszer: очень часто у взрослых – izomfájás; часто у взрослых – izomgyengeség, hátfájás, arthralgia, fájdalom a végtagok, gyermekek – arthralgia, fájdalom a végtagok.

A test egészének: очень часто у взрослых – duzzanat, perifériás ödéma, láz, fájdalom, fáradékonyság, gyengeség; часто у взрослых – járászavarhoz, gyermekek – láz, fájdalom, fáradékonyság, gyengeség.

Со стороны органов зрения: часто у взрослых – homályos látás.

Az idegrendszer: очень часто у взрослых – szédülés, desensitization, paresthesiát, álmosság, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), fejfájás, gyermekek – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), fejfájás; часто у взрослых – zűrzavar, amnézia, dizgézia, нарушение контроля равновесия тела, homályos látás, görcsök (включая конвульсии, status epilepticus, большой эпилептический приступ), ataxia, remegés, gyermekek – álmosság, desensitization, paresthesiát, görcsök (включая конвульсии, status epilepticus, большой эпилептический приступ), remegés, ataxia, zűrzavar; ritkán – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Ellenjavallatok

- A készítmény bármely összetevője a kábítószer-.

Terhesség és szoptatás

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (szoptatás) nem.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Vigyázat!

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 és az idősebb). Talán, hogy a betegek 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Hatásai a gépjárművezetéshez járművek és irányítási mechanizmusok

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Overdose

Не существует специфического антидота.

Tünetek: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Kezelés: tüneti terápia. Hemodialízis nem hatásos.

Gyógyszer kölcsönhatások

30-perces infúzió 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Kívül, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (Kevésbé 25%) és nem függ a koncentráció. Így, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Kínálati viszonyok gyógyszertárak

A gyógyszer alatt kiadott vényköteles.

Feltételek és kifejezések

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Szavatossági idő – 3 év.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 nem.