Aprepitant

Amikor ATH:
A04AD12

Jellegzetes.

Antiemetikum. Белое или почти белое твердое вещество, vízben gyakorlatilag oldhatatlan, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. Molekuláris tömeg 534,43.

Farmakológiai hatás.
Antiemetikum.

Alkalmazás.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Ellenjavallatok.

Túlérzékenységi, Súlyos májelégtelenség (>9 rámutat a Child-Pugh); одновременное применение с пимозидом, terfenadin, asztemizol, és ciszaprid (cm. "Interakció").

Korlátozások érvényesek.

Gyermekkor (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

Terhesség és szoptatás.

A teratogén hatások. Kutatási teratogenitással, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 mg / kg / nap (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Kategória intézkedéseket eredményezhet FDA - B. (A tanulmány az állatok szaporodási kiderült veszélye nem káros hatása a magzatra, valamint a megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok terhes nőkön nem tettem.)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Ismeretlen, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Mellékhatások.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% betegek, получавших апрепитант, összehasonlítva 68% betegek, находящихся на стандартной терапии. Az alábbi táblázat azt mutatja, káros hatások, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Táblázat

Mellékhatások, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

Kívül, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (az előfordulás gyakorisága >0,5% és a magasabb, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Az egész testet érintő: fokozott izzadás, duzzanat, árapály, rossz közérzet, злокачественная опухоль, kismedencei fájdalom, szeptikus sokk, felső légúti fertőzés.

Szív-és érrendszer: mélyvénás trombózis, Magas vérnyomás / alacsony vérnyomás, miokardiális infarktus, tüdőembólia, tachycardia, vérszegénység, lázas neutropenia, thrombocytopenia.

Emésztőrendszer: savas reflux, nyelési zavar, dizgézia, dyspepsia, dysphagia, felfúvódás, székrekedés, повышение слюноотделения, ízérzészavarról, fokozott étvágy, növekedése a máj transzaminázok (GOLD, IS).

Нервная система и органы чувств: perifériás neuropátia, сенсорная нейропатия, szorongás, tájékozódási zavar, depresszió.

Légzőrendszer: назальная секреция, torokgyulladás, расстройство голоса, köhögés, légzési zavarok, alsó légúti fertőzések, nem-kissejtes tüdőrák, pneumonitis, légzési elégtelenség.

Más: kaliopenia, cukorbetegség, fogyás, izomgyengeség, izomfájás, izomfájás, alopecia, kiütés, dizurija, veseelégtelenség.

Kívül, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, tájékozódási zavar, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Együttműködés.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (dózisban 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, terfenadin, asztemizol, és ciszaprid (cm. "Ellenjavallatok"), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(-)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-varfarina, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-varfarina, которое сопровождалось снижением МНО на 14% keresztül 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, valószínűtlen (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (táplálékfelvétel) -ban 2,2 alkalommal, для метилпреднизолона, gépelés /, - A 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 alkalommal. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (etoposide, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (alprazolam, triazolámmal), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, így, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 Táblázat. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 mg 3 naponta kétszer 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 alkalommal. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 vagy 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 mg 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% és C_max hozzávetőlegesen 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Overdose.

Tünetek: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 mg vagy 375 mg naponta 42 nap) свидетельствуют о его хорошей переносимости. -ban 1 beteg, fogadott 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Kezelés: a gyógyszerelés szüneteltetése, контроль за состоянием пациента; ha szükséges - tüneti kezelés. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Антидот неизвестен. Hemodialízis nem hatásos.

Adagolásra és.

Belül (függetlenül attól, hogy az étkezés), alatt 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-receptorok. Az ajánlott adag: 125 mg 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 mg 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Óvintézkedések.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (incl. некоторые химиотерапевтические препараты), tk. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. A betegeket, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (-tól 5 hogy 9 rámutat a Child-Pugh) szükséges a dózis módosítása. Súlyos veseelégtelenségben (kreatinin clearance <30 ml / perc), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, hemodialízis, szükséges a dózis módosítása. Idős betegek (65 és az idősebb) szükséges a dózis módosítása. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.