Zoledronatna kiselina

Kod ATH:
M05BA08

Svojstvo.

Bijeli kristalni prah. Vrlo dobro topljiv u 0, 1N otopina NaOH, slabo topljiv u vodi (pH 0,7% otopina zoledronovoj kiseline u vodi za o 2,0) i 0, 1N HCl, praktički netopljiv u organskim otapalima.

Farmakološko djelovanje.
Ingibirutee resorpcija.

Aplikacija.

По данным Liječnici Desk Reference (2003), zoledronska kiselina koristi se za sljedeće indikacije: hiperkalcemiju malignosti; mnozhestvennaya mijelom; potvrđene metastaze u kosti solidnog tumora (uz standardnu ​​terapiju protiv raka).

Kontraindikacije.

Preosjetljivost (klinički značajna), uključeno. ostalim bisfosfonatima.

Ograničenja.

Zatajenje bubrega

Pacijenti s razinom kreatinina u serumu isključeni su iz kliničkih ispitivanja s GKZ >4,5 mg / dL (>400 mmol / l). Pacijenti s razinom kreatinina u serumu isključeni su iz kliničkih ispitivanja s metastazama u kostima >3,0 mg / dL (>265 mmol / l). Bolesnici s metastaze u kostima ne preporučuje se za ozbiljno zatajenje bubrega.

Nema kliničkih i farmakokinetičkih podataka koji bi opravdali režim doziranja ili odabir taktike za sigurnu uporabu zoledronske kiseline u ozbiljnom zatajenju bubrega. Na GKZ u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, primjena je moguća samo ako očekivana korist od terapije premašuje rizik od razvoja bubrežnog oštećenja, nakon razmatranja drugih dostupnih terapijskih pristupa. U bolesnika s hiperkalcemijom s osnovnim blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (kreatinin u serumu <400 mmol / L ili <4,5 mg / dL) prilagodba doze potreban. Kada se u bolesnika s HKD pojave znakovi pogoršanja funkcije bubrega, treba provesti odgovarajući pregled kako bi se riješilo pitanje prevladavanja potencijalne koristi daljnjeg liječenja nad mogućim rizikom. Pacijenti, na liječenju zbog metastaza u kostima, ako se pojave znakovi pogoršanja bubrežne funkcije, liječenje treba prekinuti dok se bubrežna funkcija ne vrati na prvobitnu razinu.

Zatajenje jetre

Iskustvo primjene zoledronske kiseline u terapiji GKZ u bolesnika s insuficijencijom jetre je ograničeno, a dobiveni podaci ne dopuštaju preporuku određenog režima doziranja ili taktike sigurne primjene kod takvih bolesnika.

Primjena za astmu

U bolesnika s astmom osjetljivom na aspirin, primijećeni su slučajevi bronhijalne opstrukcije uz uporabu drugih bisfosfonata. Unatoč nedostatku podataka o takvim manifestacijama tijekom liječenja zoledronskom kiselinom, mora se paziti pri propisivanju lijekova pacijentima s aspirin osjetljivom astmom.

Trudnoća i dojenje.

Kontraindiciran u trudnoći. Kada se koristi kod trudnica, može prouzročiti štetne učinke na fetus. U ispitivanjima na životinjama, primjena potkožnih doza trudnim štakorima, 2,4-4,8 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi s IV primjenom u dozi 4 mg (Usporedba AUC) dovelo do pre- i gubitak nakon implantacije, smanjeno preživljavanje fetusa, malformacije kostura, unutarnji organi i vanjske malformacije. Studije na trudnicama nisu provedene.. Ako tijekom liječenja dođe do trudnoće, pacijenta treba obavijestiti o mogućem negativnom učinku na fetus; ženama u reproduktivnoj dobi savjetuje se da se zaštite od trudnoće.

Nepoznat, Prolazi li zoledronska kiselina u majčino mlijeko kod ljudi. Budući da mnogi lijekovi prelaze u majčino mlijeko, a zoledronska kiselina se dugo taloži u koštanom tkivu, ne preporučuje se dojiljama. U vrijeme liječenja mora prestati dojiti.

Nuspojave.

Hiperkalcemija u malignim novotvorinama

Nuspojave zoledronske kiseline obično su blage i prolazne te slične nuspojavama, zabilježeno kod drugih bisfosfonata. IV injekcija najčešće je popraćena vrućicom. Ponekad se u bolesnika razvije sindrom sličan gripi, grozničav, zimica, bolovi u kostima i / ili artralgija, mialgija. Gastrointestinalne reakcije, kao što su mučnina i povraćanje, zabilježeno nakon intravenske primjene. Lokalne reakcije na mjestu ubrizgavanja, kao što su crvenilo i oteklina, opažaju se rijetko. U većini slučajeva potrebno je nespecifično liječenje, a simptomi se povuku u roku od 24-48 sati. Prijavljeni su rijetki slučajevi osipa, svrbež ili bol u prsima nakon primjene zoledronske kiseline. Kao i kod ostalih bisfosfonata, zabilježeni su slučajevi konjunktivitisa i hipomagnezijemije.

U dvije kliničke studije s GKZ zabilježena su sljedeća laboratorijska odstupanja u bolesnika, koji su primali zoledronsku kiselinu u dozi 4 mg: povećana razina kreatinina u serumu više od 3 puta u 2,3% bolesnici; hipokalcemija (<7 mg / dL) u 1,2%; gipofosfatemiя <2 mg / dl u 51,4% i <1 mg / dl - u 1,4%.

Ispod su nuspojave, registrirani s učestalošću ≥10% među 86 pacijenata u dva kontrolirana multicentrična ispitivanja s GKZ, koji su primali zoledronsku kiselinu u dozi 4 mg. Ukupna učestalost nuspojava u ovih bolesnika bila je 94,2%.

Od živčani sustav i osjetilne organe: nesanica (15,1%), alarm (14,0%), uzbuđenost (12,8%), zbunjenost (12,8%).

Kardio-vaskularni sustav i krv: anemija (22,1%), gipotenziya (10,5%).

Iz dišnog sustava: daha (22,1%), kašalj (11,6%).

Iz probavnog trakta: mučnina (29,1%), zatvor (26,7%), proljev (17,4%), bol u trbuhu (16,3%), povraćanje (14,0%), anoreksija (9,3%).

Metabolizam: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Uz genitourinarnog sustava: infekcije urinarnog trakta (14,0%).

Na dijelu lokomotornog sustava: bol u kostima (11,6%).

Drugi: groznica (44,2%), progresija tumora (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Višestruki mijestami i koštane metastaze solidnih tumora

U četiri kontrolirana multicentrična ispitivanja, 1099 u bolesnika s metastazama u kostima ukupna učestalost nuspojava bila je 98%, zabilježene su sljedeće nuspojave s učestalošću ≥10% (u zagradama je postotak u placebo grupi - 445 bolesnici):

Od živčani sustav i osjetilne organe: glavobolja - 18% (10%), vrtoglavica (izuzimajući vrtoglavicu) - 14% (11%), nesanica - 14% (15%), parestezija - 12% (6%), Depresija - 12% (9%), hipoestezija - 10% (8%), anksioznost - 9% (8%).

Kardio-vaskularni sustav i krv (hematopoezu, hemostaza): anemija - 29% (26%), neutropenija - 11% (8%).

Iz dišnog sustava: otežano disanje - 24% (20%), kašalj - 19% (13%), infekcija gornjih dišnih putova - 8% (6%).

Iz probavnog trakta: mučnina — 43% (35%), povraćanje - 30% (25%), zatvor - 28% (35%), proljev - 22% (17%), bolovi u trbuhu - 12% (10%), smanjen apetit - 11% (9%), anoreksija - 20% (22%).

Na dijelu lokomotornog sustava: bolovi u kostima - 53% (60%), mialgija - 21% (15%), artralgija - 18% (13%), bol u leđima - 10% (6%).

Za kožu: alopecija - 11% (7%), Dermatitis- 10% (8%).

Drugi: umor - 36% (28%), vrućica - 30% (18%), slabost - 21% (23%), oticanje donjih ekstremiteta - 19% (17%), zimica - 10% (5%), progresija maligne novotvorine 15% (16%), gubitak težine - 13% (13%), dehidracija - 12% (12%), infekcija mokraćnih puteva - 11% (9%).

U četiri kontrolirane multicentrične studije na bolesnicima s metastazama u kostima, koji su primali zoledronsku kiselinu u dozi 4 mg, sljedeće laboratorijska odstupanja (postotak u zagradi u placebo skupini):

povećana razina kreatinina u serumu više od 3 puta u 1,3% (0,8%) i više od 4 puta u 0,4% (0%) bolesnici; hipokalcemija <7 mg / dl u 0,7% (0%) i <6 mg / dl u 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 mg / dl u 9,2% (3,1%) i <1 mg / dl - u 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 meq / l - god 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 meq / l - god 0,2% (0%) bolesnici.

Nefrotoksičnost

U studiji s metastazama u kostima, pogoršanje bubrežne funkcije definirano je kao povećanje serumskog kreatinina za 0,5 mg / dL u bolesnika s početno normalnom razinom kreatinina (<1,4 mg / dL) i dalje i 1,0 mg / dL u bolesnika s početno povišenim vrijednostima (≥1,4 mg / dL).

U ovim studijama učestalost pogoršanja bubrežne funkcije u bolesnika, liječen zoledronskom kiselinom 4 mg kao 15-minutna infuzija bila je za multipli mijelom i rak dojke 8,8% (u bolesnika s inicijalno normalnom i povišenom razinom kreatinina 9,3% i 3,8%); sa solidnim tumorima - 10,9% (11% i 9,1% odnosno); s rakom prostate - 15,2% (12,2% i 40% odnosno).

Suradnja.

Studije in vitro pronađen, da je vezanje na proteine ​​plazme 56% i nema inhibicijskog učinka na mikrosomne ​​enzime CYP450. Studije uživo emisije, da se zoledronska kiselina ne metabolizira i nepromijenjena se izlučuje urinom. Studije interakcije s lijekovima uživo ne izvodi.

Aminoglikozidi mogu dodatno pojačati hipokalcemijski učinak bisfosfonata tijekom duljeg razdoblja, stoga se uz istovremenu upotrebu preporučuje oprez (u kliničkim studijama s zoledronskom kiselinom takvi fenomeni nisu zabilježeni).

Propisuje se oprezno u kombinaciji s diureticima petlje (povećani rizik od hipokalcemije), drugi potencijalno nefrotoksični lijekovi.

Pacijenti s multiplim mijelomom mogu imati povećani rizik od bubrežne disfunkcije istodobnom primjenom talidomida.

Postoje dokazi o farmaceutskoj nekompatibilnosti s otopinama koje sadrže kalcij (Zvonilac).

Predozirati.

Nema slučajeva akutnog predoziranja zoledronskom kiselinom. Dvoje pacijenata primilo je dozu 32 mg u obliku 5-minutne infuzije; nisu zabilježene kliničke ili laboratorijske manifestacije toksičnih učinaka.

Simptomi: klinički značajna hipokalcemija, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Liječenje: simptomatska - intravenska primjena kalcijevog glukonata, natrijev / kalijev fosfat, Magnezij sulfat.

Doziranje i uprava.

Hiperkalcemija u malignim novotvorinama: preporučljivost primjene zoledronske kiseline treba odrediti uzimajući u obzir i ozbiljnost, i manifestacije GKZ. Za liječenje mekih, asimptomatski oblici hiperkalcemije mogu biti dovoljni samo povećanom hidratacijom uvođenjem slanih otopina (sa ili bez diuretika u petlji). Maksimalna preporučena doza za GKZ (KSK ≥12,0 mg / dl ili 3,0 mmol / l) je 4 mg, kao pojedinačna intravenska infuzija najmanje, od 15 m. Moguća je ponovljena doza, ako se razina kalcija ne vrati u normalu ili se pogorša nakon jasnog kliničkog učinka. Interval prije ponovnog uvođenja trebao bi biti najmanje 7 d, koji su neophodni za ostvarenje punog kliničkog učinka početne doze.

Osigurajte odgovarajuću hidrataciju tijekom cijelog tretmana. (slane otopine), međutim, treba izbjegavati prekomjernu hidrataciju, posebno kod pacijenata s kongestivnim zatajenjem srca. Preporuča se održavanje diureze okolo 2 l / dan tijekom cijelog razdoblja liječenja. Diuretici se mogu koristiti samo nakon ispravljanja hipovolemije.

Višestruki mijestami i koštane metastaze solidnih tumora: Preporučena doza je 4 mg kao intravenska infuzija tijekom 15 min svaka 3-4 tjedna, trajanje liječenja u kliničkim ispitivanjima bilo je 12 mjesec za multipli mijelom i rak dojke, 15 mjesec za rak prostate i 9 mjesec za ostale solidne tumore. Pacijenti također trebaju primati oralne dodatke kalcija u dozi 500 mg / dan i multivitamini, koji sadrže vitamin D na bazi 400 IU / dan.

Mjere opreza.

Zbog mogućnosti klinički značajnog pogoršanja funkcije bubrega do zatajenja bubrega, Jedna doza ne smije prelaziti 4 mg i trajanje infuzije treba biti najmanje 15 m.

Bifosfonatы, uključeno. zoledronska kiselina, mogu imati nefrotoksične učinke, očituje se oštećenom funkcijom bubrega i, možda, zatajenje bubrega. U kliničkim ispitivanjima rizik od oštećenja bubrežne funkcije (definirano kao povećanje razine kreatinina u serumu) bio značajno veći u bolesnika, koji je dobio infuziju za 5 min u usporedbi s pacijentima, kojoj je ista doza primijenjena tijekom 15 m. Osim, rizik od pogoršanja bubrežne funkcije i zatajenja bubrega bio je značajno veći u skupini bolesnika, doziran 8 mg, čak i ako je trajanje infuzije bilo 15 m. Iako se razina rizika smanjuje s dozom 4 mg za 15 m, pogoršanje funkcije bubrega i dalje je vjerojatno. Čimbenici rizika za takve poremećaje su u početku povišena razina kreatinina u serumu i ponovljeni ciklusi liječenja bisfosfonatima..

Pacijenti, primanje zoledronske kiseline, potrebno je utvrditi razinu serumskog kreatinina prije svake primjene. Ako se bubrežna funkcija pogorša u bolesnika s koštanim metastazama, sljedeću dozu treba otkazati. Ako se otkriju znakovi pogoršanja bubrežne funkcije u bolesnika s HKD, potreban je pažljiv pregled kako bi se utvrdilo nadoknađuje li potencijalna korist primjene zoledronske kiseline mogući rizik..

Nakon započinjanja terapije potrebno je pomno nadzirati razinu kalcija., Fosfor, magnezij i serumski kreatinin, hematokrit i hemoglobin. Razvoj hipokalcemije, hipofosfatemija ili hipomagnezijemija zahtijeva kratkotrajnu korektivnu terapiju. Prije svake doze potrebno je odrediti razinu serumskog kreatinina..

Pacijenti s HCD trebaju dobiti odgovarajuću rehidraciju prije početka liječenja. Peto diuretici se oprezno kombiniraju sa zoledronskom kiselinom (mogući razvoj hipokalcemije) i tek nakon postizanja dovoljne hidratacije.

Suradnja