Interakcija lijekova u fazi formiranja metabolita

Interakcija brojnih lijekova tijekom njihova raspodjela u tijelu može se smatrati jednim od važnih faza farmakokinetičkih, koji obilježava njihov biotransformaciju, dovodi do većini slučajeva, formiranje metabolita.

Metabolizam (biotransformacija) - Proces kemijskom modifikacijom lijekova u tijelo.

Metabolička reakcija su podijeljeni u nonsynthetic (kada lijekovi prolaze kemijsku pretvorbu, podvrgne oksidaciji, oporavak i cijepanje ili više od ovih transformacija) - Ja фаза метаболизма и Sintetički (Reakcija konjugacije i drugi.) - II фаза. Tipično, non-sintetske reakcije su samo početna faza biotransformacijom, a nastali produkti mogu sudjelovati u reakcijama sinteze te eliminira.

Proizvodi nisu reakcija sinteze mogu posjedovati farmakološku aktivnost. Ako je aktivna tvar sama nema, uvodi u organizam, i bilo koji metabolit, to se zove prolijek.

Nesintetska metabolički reakcije katalizirane lijekovima mikrosomalnih enzimskih sustava za endoplazmatski retikulum od enzimskih sistema jetre ili nemikrosomalnyh. Te tvari obuhvaćaju: amfetamin, varfarin, imipramin, meprobamat, prokaynamyd, fenacetin, fenitoin, fenobarbital, kinidin.

U reakcija sinteze (konjugacija reakcije) droga ili metabolit - proizvod nije reakcija sinteze, povezivanje s endogenim podloge (glukuronova, sumporne kiseline, Glicin, glutaminom), oblik konjugata. Oni, obično, nemaju biološku aktivnost i, To je visoko polarnih spojeva, dobar filter, ali slabo apsorbira u bubrezima, što doprinosi njihovoj brzom izlučivanje iz tijela.

Najčešće reakcije su konjugacija: acetilacija (glavni put prolazi sulfonamidi, i hidralazin, izoniazid i prokainamid); sulfatiranje (reakcija između alkohola ili fenola tvari skupina i anorganske sulfata. Izvor potonje može biti sumporom kiseline, npr cisteina); metiliranje (Neki inaktivirani kateholamina, nijacinamid, tiouracil). Primjeri raznih vrsta reakcija metabolita lijekova navedeni su u tablici.

Konverzija nekih lijekova, uzima oralno, uglavnom ovisi o aktivnosti enzima, proizvodi crijevne mikroflore, koji hidroliziraju nestabilne srčane glikozide, što znatno smanjuje učinak srčane. Enzimi, proizvodi rezistentnih mikroorganizama, kataliziraju hidrolize i acetilacija reakcije, zbog čega su antimikrobna sredstva gube djelovanje.

Postoje primjeri, Kada je enzimska aktivnost mikroflore pridonosi stvaranju lijekova, koji pokazuju svoju aktivnost. Tako, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) organizam praktički ne pokazuju antimikrobno djelovanje, ali pod utjecajem enzima crijevne mikroflore je hidroliziran tako da formira norsulfazola i ftalne kiseline, pružanje antimikrobni učinak. Uz sudjelovanje enzima intestinalne mukoze hidroliziraju rezerpin acetilsalicilnu kiselinu i.

Međutim, glavno tijelo, Gdje su biotransformacija lijekova, To je jetra. Nakon apsorpcije u crijevu, padaju kroz portalnu venu jetre, gdje i proći kemijske transformacije.

Kroz jetrenih vena lijekove i metabolite ulazi u sistemsku cirkulaciju. Kombinacija ovih postupaka se naziva "učinak prvog prolaska", ili uklanjanje presistemna, kao rezultat, čija količina i djelotvornost supstance, ulaska u krvotok, može varirati.

Biti će jasno, da lijekovi su peroralnom biodostupnost pojedinačno za svakog pacijenta i varira za svaki lijek. Tvari, prolazi značajne metaboličke transformacije u prvom prolazu u jetri, ne može imati farmakološko djelovanje, poput lidokaina, nitroglicerin. Osim, Prvi prolaz tvari može se provesti samo u jetri, ali u drugim unutarnjim organima. Na Primjer, klorpromazin više metabolizira u probavnom sustavu, od jetre.

Na presistemna za uklanjanje jedne tvari često pod utjecajem drugih lijekova. Na Primjer, klorpromazin smanjuje "prvog prolaza efekt" propranolola, kao rezultat koncentracije β-blokatora u krvi.

Apsorpcija i prvi proći eliminacije i odrediti bioraspoloživost, u velikoj mjeri, učinkovitost lijekova.

Glavnu ulogu u Biotransformation of Drugs započela enzima endoplazmatski retikulum stanica jetre, često se naziva mikrosomalni enzimi. Postoji više od 300 lijekovi, mogu promijeniti aktivnost mikrosomalnih enzima. Tvari, povećati svoje aktivnosti, Dobili smo ime induktori.

Induciraju jetrenih enzima: hipnotici (barbiturati, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepam, xlordiazepoksid, meprobamat), neuroleptici (klorpromazin, trifluoperazin), antikonvulzivi (fenitoin), protuupalni (fenilbutazon), neki antibiotici (rifampicin), Diuretik (spironolakton) i sl.

Aktivni induktori jetrenih enzima sustava također se smatraju dodatke prehrani, Male količine alkohola, kava, klorirani insekticidi (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Male doze pojedinih lijekova, kao što je fenobarbital, fenilbutazon, nitrati, može stimulirati vlastiti metabolizam (autoindukciâ).

Zajednički imenovanje dvaju lijekova, jedan od kojih inducira jetrene enzime, a drugi se metabolizira u jetri, Doza potonja treba povećati, i ukidanje induktor - manji. Klasičan primjer takve suradnje - kombinaciju neizravnih antikoagulansa i fenobarbital. Posebne studije pokazale, što je u 14% slučajeva uzrok krvarenja u liječenju antikoagulansa je ukidanje lijekova, izazivanje jetrene enzime mikrosomalne.

Vrlo velika izazivanja aktivnost mikrosomalnih jetrenih enzima ima antibiotska rifampicina, nešto manje - fenitoin i meprobamat.

Fenobarbitala i drugi induktori jetrenih enzima ne preporučuje za korištenje u kombinaciji s drugim lijekovima i acetaminofen, biotransformacijom proizvodi su toksični polazni spojevi. Ponekad jetrenih enzima induciraju se koriste za ubrzavanje biotransformaciju spojeva (metaboliti), strano tijelo. Tak fenobarbital, koji potiče stvaranje glukuronida, To se može koristiti za liječenje žutice, umanjena konjugaciju bilirubina s glukuronskom kiselinom.

Indukcija mikrosomalnih enzima često se smatra nepoželjnim, ubrzanje biotransformaciju lijekova dovodi do neaktivni ili manje aktivni spojevi i smanjiti terapijski učinak. Na Primjer, Rifampicin mogu smanjiti učinkovitost liječenja s glukokortikoidima, što dovodi do viših doza hormonske pripreme.

Mnogo rjeđe kao rezultat biotransformacije ljekovite tvari nastaju tijekom aktivne supstance, Posebno, u liječenju furazolidon za 4-5 dana u tijelu akumulira dvuoksietilgidrazin, koji blokira monoaminooksidaze (MAO) i aldehida dehidrogenaze, katalizira oksidaciju do aldehida kiselina. Stoga, bolesnici, uzimajući furazolidon, nemojte piti alkohol, kako je koncentracija u krvi acetaldehid, dobije se iz etilnog alkohola, može dosegnuti razinu, u kojima je izražen toksični učinak ovog metabolita (acetaldehida sindrom).

Lijekovi, reducira ili blokira aktivnost jetrenih enzima, Dobili smo ime inhibitora.

Za lijekova, inhibira aktivnost jetrenih enzima, uključuju narkotičke analgetike, neki antibiotici (aktinomicina), antidepresivi, cimetidin, itd. Kao rezultat kombinacije lijekova, jedan koji inhibiraju enzime jetre, Usporava brzinu metabolizma ostalim ljekovitim tvarima, povećava koncentracije u krvi i rizika od nuspojava. Tako, H antagonista gistaminovыh₂-repeptorov cimetidin ovisno o dozi inhibira aktivnost jetrenih enzima i usporava metabolizam neizravnih antikoagulansima, koji povećava vjerojatnost krvarenja, i β-blokatori, koji dovode do bradikardije i hipotenzije. Možda inhibicija metabolizma neizravnog antikoagulansa kinidina. Razvijanje suradnje s takvim nuspojave mogu biti ozbiljne, naravno. Kloramfenikol inhibira razmjenu tolbutamidom, diphenylhydantoin i neodikumarina (etil bïskwmacetata). Ona opisuje razvoj hipoglikemične kome u kombiniranoj terapiji s kloramfenikol i tolbutamidom. Poznat fatalne slučajeve, dok imenovanja bolesnika azatioprin ili merkaptopurin i alopurinol, inhibiranju ksantinske oksidaze i usporava metabolizam imunosupresivnih lijekova.

Sposobnost nekih agenata krši metabolizam drugog ponekad namjerno koristiti u medicinskoj praksi. Na Primjer, Disulfiram se koristi u liječenju alkoholizma. Ovaj lijek blokira metabolizam etanola u koraku acetaldehid, akumulacija koji uzrokuje nemir. Slično tome, postoje i metronidazol i antidijabetika iz skupine sulfonilurea.

Vrsta blokade djelovanja enzima se koristi u slučajevima trovanja s metil alkoholom, Toksičnost je određena formaldehid formirana u tijelu pod utjecajem enzima alkohol dehidrogenaze. Ona također katalizira pretvorbu etanola u acetaldehid, i afinitet enzima u gornju etilni alkohol, od metil. Dakle, Ako ste među dvije alkohola, enzim katalizira biotransformaciju uglavnom etanol, i formaldehida, imaju znatno veći toksičnost, chyem uksusnyi aldehidi, formirana u manje. Tako, Etilni alkohol se može upotrijebiti kao protuotrov (antidota) u slučaju otrovanja s metil alkoholom.

Etanol mijenja biotransformaciju mnogih ljekovitih tvari. Jedna primjena njegove inaktivacije blokova različitih lijekova i mogu pojačati djelovanje njihove. U početnoj fazi alkoholizma aktivnosti mikrosomalni jetrenih enzima može povećati, što dovodi do slabljenja djelovanja lijekova zbog ubrzanja biotransformacijom. Suprotan, u kasnijim fazama alkoholizma, kada su mnogi od jetre povrijeđena, Treba uzeti u obzir, da djelovanje lijekova, biotransformacije u jetri je slomljena, može znatno pogoršati.

Interakcije lijekova na razini metabolizma može se realizirati kroz promjene u protoku krvi. Poznat, da su faktori ograničavanje metabolizam lijekova s ​​naglašenom učinku primarnog eliminacije (propranolol, verapamil, i slično.) - Je li iznos jetre protoka krvi, au manjoj mjeri aktivnost hepatocita. U tom smislu, bilo droge, smanjenje regionalnog protoka krvi u jetri, smanjenje metabolizma od skupina lijekova i povećati njihov sadržaj u krvnoj plazmi.