TAJVERB

Aktivna tvar: Lapatiniʙ
Kod ATH: L01XE07
CCF: Lijek protiv karcinoma. Proteintirozinkinazy inhibitora
ICD-10 šifre (svjedočanstvo): C50
Kod KFU: 22.06
Proizvođač: GlaxoSmithKline trgovačko poduzeće (Rusija)

Oblik doziranja, sastav i pakiranje

Pilule, Filmom obložene žuta boja, ovalan, lentikularan, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись “GS XJG”.

Pomoćne tvari: mikrokristalna celuloza, povidon K30, natrij karboksimetil škrob (Vrsta), magnezijev stearat.

Sastav ovojnice: краситель Opadry желтый (gipromelloza, Titan dioksid, željezni oksid crveno (E172), željezo oksid žuto (E172), makrogol 400, polisorbat 80).

10 PC. – mjehurići (7) – omot kartona (2) – упаковка.

Farmakološko djelovanje

Lijek protiv karcinoma. Обратимый, selektivni inhibitor inhibitori intracelularne tirozin kinaze, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 m).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

In vitro studije su pokazale, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) – ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина P и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Također, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, kao i pripreme, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Rezultati su pokazali, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

Farmakokinetika

Apsorpcija

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 za 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 ne (opseg 0-1.5 ne). IZ_makh To dosegao oko 4 ч после приема лапатиниба.

C_ss^maksimum в равновесном состоянии при ежедневном приеме дозы 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) g × h / ml.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC povećava 3 i 4 puta, C_maksimum o 2.5 i 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, odnosno.

Distribucija

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (više od 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.

Metabolizam

Lapatinib prolazi opsežna metabolizam, uglavnom putem CYP3A4 i CYP3A5, u manjoj mjeri i CYP2C19 CYP2C8 da se formiraju različite oksigeniranih metabolita.

In vitro lapatinib na klinički relevantnim koncentracijama inhibira CYP2C8 CYP3Ai. Lapatinib inhibira nešto Sljedeći mikrosomalne jetrenih enzima: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6.

U zdravih dobrovoljaca, получающих кетоконазол (inhibitor CYP3A4) doza 200 mg 2 puta / dan, za vrijeme 7 dana, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 puta, T_1/2 – u 1.7 puta.

U zdravih dobrovoljaca, получающих карбамазепин (индуктор CYP3A4) doza 100 mg 2 puta / dan, za vrijeme 3 дней и 200 mg 2 puta / dan 17 dana, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

Odbitak

T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Ravnoteže stanje postiže se nakon 6-7 Dan prijem, T_1/2 равновесного состояния составляет 24 ne.

В основном выводится кишечником – prosječan 27% u neizmijenjenom obliku, manje 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 točke na Child-Pugh klasifikaciji, n=8) и тяжелых (>9 točke na Child-Pugh klasifikaciji, n = 4) nefunkcioniranja jetre. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% i 85% odnosno.

Svjedočanstvo

— распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-Receptori, в составе сочетанной терапии с капецитабином, bolesnici, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

Režim doziranja

Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 mg (5 tab.)/d, jedan, dnevno. Лапатиниб принимают за 1 sata prije ili poslije 1 h postprandijalna.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, tj. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, ne treba.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 mg / m² поверхности тела/сут, u 2 ulaz (svaki 12 ne), ежедневно с 1-го по 14-й дни, svaki 21 dan. Рекомендуется принимать капецитабин во время еды или в течение 30 min nakon obroka.

Iskustvo s drogom u djeca ne

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (stariji bolesnici).

Pacijenata s oslabljenom funkcijom bubrega način ispravljanja nije potrebna.

У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 mg / dan) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Интерстициальный легочный процесс/пневмониты

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 mg / dan, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 mg / dan.

Nuspojava

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.

Učestalost nuspojava je klasificiran kao što slijedi:: Često (≥1 / 10), često (≥1 / 100, <1/10), ponekad (≥1 / 1000, <1/100), rijetko (≥1 / 10 000, <1/1000), rijetko (<1/10 000), uključujući pojedinačne slučajeve.

Монотерапия лапатинибом

Iz probavnog sustava: Često – anoreksija, proljev (которая может приводить к дегидратации), mučnina, povraćanje; ponekad – giperʙiliruʙinemija, povećana ALT, IS, Alkalna fosfataza.

Kardiovaskularni sustav: često – smanjenje lijeve ventrikularne izbacivanje frakcije (90% – simptomatičan). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% bolesnici (dispnoé, zastoj srca, palpitacije).

Dišni sustav: ponekad – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

Dermatološke reakcije: Često – osip (uključujući akne).

Iz tijela kao cjeline: Često – slabost.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.

Iz probavnog sustava: Često – dispepsija.

Dermatološke reakcije: Često – Xerosis.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

Iz probavnog sustava: Često – stomatitis, zatvor, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.

Dermatološke reakcije: Često – Palmar tabani èritrodizesteziâ.

Iz tijela kao cjeline: Često – mukozit.

Na dijelu lokomotornog sustava: Često – боли в спине и конечностях.

CNS: Često – nesanica; često – glavobolja.

Kontraindikacije

- Trudnoća;

- Dojenje (dojenje);

— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения препарата капецитабин, если он назначается в сочетании с лапатинибом.

IZ oprez treba propisati uvjete za, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Trudnoća i dojenje

Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.

Žene u fertilnoj dobi должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, i, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом. Kada se koristi u dozama, токсичных для матери, Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, u isto vrijeme, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.

Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Nepoznat, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Upozorenja

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, s iskustvom od kemoterapije.

Перед началом лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 степени или больше, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 tjedana liječenja, obično, ограничивает длительность проводимой терапии.

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (unutar ili /), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.

Применение лапатиниба сопровождается гепатотоксичностью, которая редко может быть тяжелой. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, Onda mjesečno, либо по клиническим показаниям. Лечение лапатинибом следует прекратить при тяжелом нарушении функции печени; таким пациентам повторное лечение Тайвербом не назначается. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы.

Utjecaj na sposobnost vožnje vozila i mehanizme upravljanja

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Ipak, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.

Predozirati

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 mg.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Simptomi: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.

Liječenje: simptomaticheskaya terapija. Hemodijalize nije učinkovita. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

Interakcije lijekova

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (npr, ketokonazol, itrakonazol, sok od grejpa) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 mg / dan, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Ali, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (npr, rifampicin, Karbamazepin, fenitoin) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 mg / dan do 4500 mg / dan. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (npr, digoksina), BCRP (npr, топотекана) и ОАТР1В1 (npr, розувастатина).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Uvjeti isporuke ljekarni

Lijek je objavljen pod recept.

Uvjeti i uvjeti

Lijek treba čuvati izvan dohvata djece, na ili iznad 30 ° C. Rok trajanja – 2 godine.