Takrolimus (Oznaka D11AX14)

Kod ATH:
D11AX14

Farmakološko djelovanje

Takrolimus se veže na citosolni protein (FKBP12), odgovoran za intracelularne lijeka. FKVR12 kompleks-takrolimus posebno i konkurentne interakcija s kalcineurinom ga inhibira, što dovodi do inhibicije ovisnih o kalcijumu signalnih putova transdukcije T-stanica i sprječavanja transkripcije diskretne skupine gena limfokina. Suzbija stvaranje citotoksičnih limfocita, da, najprije, odgovorni su za odbacivanje grafta, smanjuje aktivaciju T stanica, Pomoćnik o proliferaciji B stanica ovisno o T, kao i stvaranje limfokina (kao što su interleukini-2, i 3 i gama interferon), izraz receptora interleukina-2.

Farmakokinetika

Apsorbira se uglavnom iz gornjeg dijela GI trakta. Jedenje umjerene masne prehrane smanjuje brzinu i opseg apsorpcije, smanjuje AUC za 27% i Cmax od 50%, povećava TSmax za 173%. Izlučivanje žuči ne utječe na apsorpciju. TCmax - 1–3 h. U nekih se bolesnika lijek kontinuirano apsorbira tijekom duljeg razdoblja, postizanje relativno ravnog profila apsorpcije. TCss - 3 dana nakon oralne primjene 0,3 mg / kg / dan u bolesnika s transplantacijom jetre. Postoji izražena korelacija između AUC i Cmin u krvi kada se postigne Css. Raspodjela nakon intravenske primjene lijeka je dvofazna. Jako se veže za crvene krvne stanice. Omjer raspodjele koncentracije plazme u punoj krvi je 20:1. Kontakt proteini - 98,8% (uglavnom sa serumskim albuminom i alfa1-kiselinskim glikoproteinom). Široko distribuiran u tijelu. Volumen raspodjele u plazmi - 1300 l, u punoj krvi - 47,6 l. Ukupni klirens (koncentracijom u punoj krvi) - prosjek 2,25 l /; u odraslih bolesnika s transplantacijom jetre i bubrega - 4,1 l/h i 6,7 l/h odnosno. U djece s transplantiranom jetrom ukupni klirens u 2 puta veća, nego u odraslih bolesnika s transplantacijom jetre. Opsežno se metabolizira u jetri uz sudjelovanje CYP3A4 s tvorbom 8 metaboliti, od kojih jedan ima značajno imunosupresivno djelovanje. T1 / 2 iz pune krvi - oko 43 ne; u odraslih pacijenata i djece s transplantacijom jetre - 11,7 i h 12,4 h, odnosno, u odraslih bolesnika s transplantacijom bubrega - 15,6 ne. Nakon IV i oralne primjene, uglavnom se izlučuje fecesom, 2% izlučuje u urinu. Manje 1% izlučuje nepromijenjeno.

Svjedočanstvo

Prevencija i liječenje reakcije odbacivanja alografta u jetri, bubrega i srca, uključeno. otporan na standardne režime imunosupresivne terapije.

Kontraindikacije

Preosjetljivost (uključeno. na makrolide i polioksietilirano hidrogenirano ricinusovo ulje (NSO-60)).

Režim doziranja

Unutar i u / u. Doza pokupila pojedinačno, ovisno o rezultatima praćenja koncentracije lijeka u krvi.

U: dnevna doza je podijeljen u 2 ulaz (ujutro i navečer). Kapsule treba uzimati odmah nakon vađenja iz blistera, natašte ili za 1 sati prije ili 2-3 sata nakon obroka, progutati cijele, s nekim tekućinom (po mogućnosti voda) ili, ako je potrebno, sadržaj kapsula može se otopiti u vodi i primijeniti kroz nazogastričnu sondu.

Ne preporučuje se ubrizgavanje! Treba koristiti samo bistre i bezbojne otopine. B / kapanja (5 mg / ml razrijeđeno 5% ili dekstroza 0,9% Otopina NaCl). Koncentracija otopine za infuziju treba varirati između 0,004-0,1 mg / ml. Ukupan volumen infuzija za 24 h - 20-500 ml.

Pečena transplantacija

Primarna imunosupresija u odraslih: oralno - 0,1-0,2 mg / kg / dan. Primjenu lijeka treba započeti nakon 12 h nakon završetka operacije. Ako bolesničko stanje ne dopušta uzimanje lijeka unutra, intravenska infuzija - 0,01-0,05 mg / kg / dan za 24 ne. Primarna imunosupresija u djece: usmeno - 0,3 mg / kg / dan. Ako bolesničko stanje ne dopušta uzimanje lijeka unutra, u / u infuziji - 0,05 mg / kg / dan za 24 ne.

Suportivna skrb kod odraslih i djece: doza se obično smanjuje; u nekim se slučajevima takrolimus može koristiti kao osnovna monoterapija (povlačenje istodobnih imunosupresivnih lijekova). Poboljšanje stanja pacijenta nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa, što može zahtijevati korekciju doze. Djeca obično trebaju doze od 1,5 do 2 puta veće od doze za odrasle.

Liječenje reakcija odbacivanja u odraslih i djece: potrebno je koristiti veće doze takrolimusa u kombinaciji s kortikosteroidima i kratkim tečajevima mono / poliklonskih antitijela. Ako se pojave znakovi toksičnosti, može biti potrebno smanjenje doze takrolimusa.

Transplantacija bubrega

Primarna imunosupresija u odraslih: bolesnici, koji nisu na osnovnoj terapiji (usmjeren na poticanje proizvodnje antitijela) usmeno - 0,3 mg / kg / dan. Terapiju lijekovima treba započeti otprilike 24 h nakon završetka operacije.

Pacijenti, primanje osnovne terapije unutra - 0,2 mg / kg / dan. Ako bolesničko stanje ne dopušta uzimanje lijeka unutra, intravenozno kapanje - 0,05-0,1 mg / kg / dan za 24 ne.

Primarna imunosupresija u djece: prije operacije - iznutra 0,15 mg / kg. Nakon operacije - intravenozno kapanje 0,075-0,1 mg / kg / dan za 24 h s prijelazom na oralnu primjenu 0,3 mg / kg / dan.

Suportivna skrb kod odraslih i djece: doza se obično smanjuje; u nekim se slučajevima takrolimus može koristiti kao osnovna monoterapija (povlačenje istodobnih imunosupresivnih lijekova). Poboljšanje stanja pacijenta nakon transplantacije može promijeniti farmakokinetiku takrolimusa, što može zahtijevati korekciju doze. Doza pokupila pojedinačno, prema rezultatima kliničke procjene postupka odbacivanja i tolerancije na lijek. Ako su vidljivi klinički znakovi odbijanja, potrebno je razmotriti promjenu režima imunosupresivne terapije.

Liječenje reakcija odbacivanja u odraslih i djece: potrebno je koristiti veće doze takrolimusa u kombinaciji s kortikosteroidima i kratkim tečajevima mono / poliklonskih antitijela. Ako se pojave znakovi toksičnosti, može biti potrebno smanjenje doze takrolimusa.

Reakcija odbacivanja transplantata srca

Početna terapija za reakcije odbacivanja: usmeno - 0,3 mg / kg / dan. Ako kliničko stanje pacijenta ne dopušta uzimanje lijeka unutra, u / u infuziji - 0,05 mg / kg / dan za 24 ne.

Pacijenti s teškim oštećenjem jetre mogu zahtijevati smanjenje doze; s kroničnim zatajenjem bubrega prilagodba doze nije potrebna, Međutim, zbog nefrotoksičnog učinka takrolimusa preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije (uključeno. koncentracija kreatinina u serumu, QC i diureza).

Prijelaz s terapije ciklosporinom: liječenje treba započeti nakon određivanja koncentracije ciklosporina u plazmi i kliničkog stanja pacijenta. Primjenu lijeka treba odgoditi ako postoji povećana koncentracija ciklosporina. U praksi liječenje započinje 12-24 sata nakon prestanka ciklosporina. Započnite terapiju početnom oralnom dozom, preporuča se za primarnu imunosupresiju u određenom alograftu (u odraslih i djece).

Nuspojava

Često (više 1/10); često (više 1/100 manje 1/10); rijetko (više 1/1000 manje 1/100); rijetko (više 1/10000 manje 1/1000); rijetko (manje 1/10000, uključeno. izolirani slučajevi).

Iz HGK: vrlo često - povišen krvni tlak, često - smanjenje krvnog tlaka, tahikardija, Aritmija, vodljivosti poremećaji, tromboembolija, išemiâ, angina, vaskularne bolesti; ne često - EKG promjene, infarkt, S N, šok, hipertrofija miokarda, Srčani zastoj.

Iz probavnog sustava: vrlo često - proljev, mučnina, povraćanje; često - disfunkcija gastrointestinalnog trakta (uključeno. dispepsija), povećana aktivnost enzima "jetre", bol u trbuhu, zatvor, promjena težine, poremećaji, upale i čirevi gastrointestinalne sluznice, žutica, disfunkcija bilijarnog trakta i žučnog mjehura; rijetko - ascites, ileus, gepatotoksichnostь, pankreatitis; rijetko - zatajenje jetre.

Sa strane hematopoeze: često anemija, leukopenija, trombocitopenija, gemorragija, leukocitoza, poremećaji zgrušavanja krvi; ne često - ugnjetavanje hematopoeze, uključeno. pancitopenija, trombotičeskaâ mikroangiopatia.

Iz funkcije mokraće: vrlo često - oštećena bubrežna funkcija (uključeno. giperkreatininemiя); često - oštećenje bubrežnog tkiva, zatajenje bubrega; rijetko - proteinurija.

Metabolizam: vrlo često - hiperglikemija, hiperkalijemiju, giperglikemiâ; često hipomagnezemija, hiperlipidemija, gipofosfatemiя, kaliopenia, hiperuricemija, hipokalcemija, Acidoza, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; rijetko - hipoproteinurija, giperfosfatemiя, povećana amilaza, gipoglikemiâ.

Na dijelu lokomotornog sustava: često - konvulzije; ne često - miastenija gravis, artritis.

Od živčani sustav i osjetilne organe: vrlo često - drhtanje, glavobolja, nesanica; često - disestezija (uključeno. parestezija), vida, zbunjenost, depresija, vrtoglavica, uzbuđenost, neuropatija, konvulzije, ataksija, psihoza, anksioznost, nervoza, poremećaj spavanja, poremećaj svijesti, emocionalna labilnost, halucinacije, gubitak sluha, aphronia, encefalopatija; rijetko - povećani intrakranijalni tlak, bolesti oka, amnezija, Katarakt, poremećaji govora, paraliza, koma, gluhoća; vrlo rijetko - sljepoća.

Dišni sustav: često - poremećaj disanja (uključeno. daha), pleuralni izljev; rijetko - plućna atelektaza, bronhospazam.

Za kožu: često svrbež, alopecija, osip, Znojenje, akne, osjetljivost; rijetko - hirzutizam; rijetko - Lyellov sindrom; vrlo rijetko - Stevens-Johnsonov sindrom.

Drugi: vrlo često lokalizirana bol (uključeno. artralgija); često - toplina, periferni edem, astenija, povreda mokrenja; rijetko - edem genitalija i vaginitis kod žena.

Novotvorine: razvoj benignih i malignih tumora, uključeno. povezan s virusom Epstein-Barr, limfoproliferativne bolesti i rak kože.

Alergijske i anafilaktičke reakcije

Razvoj virusnih, bakterijska, gljivične i protozojske bolesti; pogoršanje tijeka prethodno dijagnosticiranih zaraznih bolesti.

U rijetkim slučajevima primijećen je razvoj ventrikularne hipertrofije ili hipertrofije interventrikularnog septuma srca, registriran, kao kardiomiopatija, najprije, djeca. Čimbenici rizika su već postojeće bolesti srca, Primjena SCS, arterijska hipertenzija, poremećena funkcija bubrega ili jetre, infekcija, gipergidratatsiya, oteklina.

Slučajna injekcija IV ili perivaskularna injekcija može izazvati iritaciju na mjestu injekcije.

Uz oralnu primjenu, učestalost nuspojava je manja, nego s on / u uvodu.

Predozirati. Simptomi: tremor, glavobolja, mučnina, povraćanje, infekcija, osip, letargija, povećana koncentracija dušika uree u krvi i hiperkreatininemija, povećana ALT.

Liječenje: simptomatičan; nakon oralne primjene - ispiranje želuca i / ili unos adsorbenata (Aktivni ugljen). Ne specifičan antidot. Zbog velike molekularne težine, slaba topivost u vodi i veliko vezivanje za eritrocite i proteine ​​krvne plazme, očekivano, da dijaliza nije učinkovita. U odabranih bolesnika (s vrlo visokom koncentracijom lijeka u krvnoj plazmi) hemofiltracija i diafiltracija bile su učinkovite, smanjenje koncentracije otrovnih lijekova. Kliničko iskustvo s liječenjem predoziranja je ograničeno.

Upozorenja

Preporuke za postizanje potrebne koncentracije lijeka u punoj krvi: u ranom postoperativnom razdoblju treba nadzirati Cmin takrolimusa u punoj krvi. Za oralnu primjenu moraju se uzeti uzorci krvi kako bi se odredio Cmin 12 h nakon uzimanja takrolimusa, neposredno prije primjene sljedeće doze. Učestalost praćenja Cmin ovisi o kliničkoj potrebi. Budući da takrolimus ima nizak klirens, prilagođavanje režima doziranja može potrajati nekoliko dana prije, kad promjene u koncentraciji lijeka u krvi postanu očite. Treba nadzirati Cmin 2 jednom tjedno tijekom ranog razdoblja nakon transplantacije, a zatim povremeno tijekom terapije održavanja. Također je potrebno nadzirati Cmin nakon promjene doze., imunosupresivni režim ili nakon kombinirane primjene s lijekovima, što može utjecati na koncentracije takrolimusa u punoj krvi. Rezultati analize kliničkih ispitivanja sugeriraju, da se uspješno liječenje postiže na Cmin ispod 20 ng / ml.

U kliničkoj praksi, tijekom ranog razdoblja nakon transplantacije, Cmin u punoj krvi iznosio je 5–20 ng / ml u primatelja transplantacije jetre i 10–20 ng / ml u bolesnika s transplantiranim bubregom.. Stoga, tijekom terapije održavanja, koncentracija lijeka u krvi trebala bi biti 5-15 ng / ml u primatelja transplantiranih jetre i bubrega.

Razvoj povezanog s virusom Epstein-Barr (EBV) Limfoproliferativne bolesti, što može biti uzrokovano pretjeranom imunosupresijom prije početka primjene ovog lijeka. Prilikom prelaska na terapiju takrolimusom, istodobna anti-limfocitna terapija je kontraindicirana. U djece negativne na EBV do 2 godine, povećan je rizik od razvoja limfoproliferativnih bolesti (Prije početka liječenja potrebno je serološko utvrđivanje EBV).

Prodire kroz posteljicu i izlučuje se u majčino mlijeko. Sigurnost primjene u trudnica nije utvrđena., stoga se lijek ne smije propisivati ​​tijekom trudnoće, osim, kada namjerava korist za majku veća od mogućeg rizika za fetus. Tijekom liječenja preporuča se zaustaviti dojenje..

U početnom razdoblju nakon transplantacije potrebno je kontrolirati krvni tlak, EKG, neurološki i oftalmološki status, koncentracija glukoze u krvi natašte, proteini u krvnoj plazmi, elektrolita (posebno K +), jetre i bubrega, kompletna krvna slika, pokazatelji zgrušavanja krvi.

Zbog potencijalnog rizika od razvoja malignih bolesti kože tijekom razdoblja liječenja, izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zračenju treba ograničiti, zaštitu kože odjećom i korištenje krema s visokim zaštitnim faktorom.

Koncentrat za pripremu otopine za intravensku primjenu sadrži polioksietilirano hidrogenirano ricinusovo ulje, koji, može izazvati anafilaktičke reakcije. Rizik od razvoja anafilaktičke reakcije može se smanjiti uvođenjem rekonstituiranog koncentrata s malom brzinom ili prije primjene antihistaminika.

Neiskorišteni IV koncentrat u otvorenoj ampuli ili neiskorištena rekonstituirana otopina moraju se odmah zbrinuti kako bi se izbjegla bakterijska kontaminacija.

Takrolimus nije kompatibilan s PVC-om (apsorbira polivinilkloridna plastika) - cijevi, šprice, nazogastrične sonde itd.. uređaji, koristi se za pripremu i primjenu infuzionog koncentrata ili sadržaja kapsule, sonda ne smije sadržavati polivinilklorid.

Tijekom liječenja preporučuje se suzdržavanje od potencijalno opasnih aktivnosti, zahtijevaju visoku koncentraciju i brzinu reakcije psihomotornih (uključeno. vožnja).

Interakcije lijekova

Istovremeni unos tvari, inhibiranje ili induciranje CYP3A4, mogu utjecati na metabolizam takrolimusa, i, u skladu s tim, smanjiti ili povećati koncentraciju takrolimusa u krvnoj plazmi.

Može utjecati na metabolizam lijekova, metabolizira pomoću CYP3A4 (uključeno. kortizon, Testosteron).

Zbog visokog stupnja vezanja na takrolimus proteine, interakcija s drugima. Lijekovi s visokim afinitetom za proteine ​​u krvi (uključeno. NSAID, oralni antikoagulanti i hipoglikemijska sredstva za oralnu primjenu).

Istovremeni prijem neuro- i nefrotski lijekovi (uključeno. aminoglikozidy, gyrase inhibitori, vankomicin, ko-trimoksazol, NSAID, ganciklovir, aciklovir) povećava rizik od razvoja neuro- i nefrotoksičnost.

Rizik od razvoja hiperkalemije povećava se istodobnom primjenom s pripravcima K + i diureticima koji štede kalij (uključeno. amilorid, triamteren, spironolakton).

Izbjegavajte davanje živih oslabljenih cjepiva tijekom terapije takrolimusom (moguće smanjenje učinkovitosti cjepiva).

Povećati koncentraciju takrolimusa u krvnoj plazmi (možda će trebati prilagoditi njihovu dozu): ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, klotrimazol, vorikonazol, nifedipin, nikardipin, eritromicin, klaritromicin, dzhozamitsin, Inhibitori HIV proteaze, danazol, etinilestradiol, omeprazol, BMKK (uključeno. diltiazem), nefazodon, sok od grejpa.

Smanjuje koncentraciju takrolimusa u krvnoj plazmi (možda će trebati prilagoditi njihovu dozu): rifampicin, fenitoin, fenobarbital, Gospina trava.

Takrolimus povećava koncentraciju fenitoina u plazmi.

Metilprednizolon može povećati ili smanjiti koncentraciju takrolimusa.

Amfotericin B, ibuprofen povećava rizik od nefrotoksičnosti takrolimusa.

Povećava T1 / 2 ciklosporina, u ovom je slučaju moguće povećanje toksičnog učinka. Istovremena primjena ciklosporina i takrolimusa u bolesnika se ne preporučuje, prethodno liječen ciklosporinom. Savjetuje se oprez pri prelasku bolesnika s ciklosporina na terapiju takrolimusom (kontrola koncentracije ciklosporina).

Inhibiraju metabolizam takrolimusa: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, porethidron, kinidin, tamoksifen, oleandomiцin, verapamil.

Potaknuti metabolizam takrolimusa: Karbamazepin, metamizole, Izoniazid.

Može utjecati na metabolizam oralnih kontraceptiva (treba koristiti alternativne metode kontracepcije).

Kombinirana uporaba rekonstituiranog infuzijskog koncentrata s drugim. PM, promjena pH otopine (uključeno. aciklovir i ganciklovir), tk. takrolimus nije stabilan u alkalnom okruženju.