Sorafenib
Kod ATH: L01XE05
Farmakološko djelovanje
Farmakodinamika
Sorafenib je mul′tikinaznym inhibitor. Smanjuje proliferatiou opuholvyh stanica. Prikaz, da sorafenib overwhelms mnogi intracelularne kinaza (c-luka, BRAF i mutirani BRAF) i kinaze, nalazi se na površini stanice (KIT, FLT- 3, RET, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 i PRERASPODJELOM- ß). Vjeruje se, da su neki od tih kinaza u signalnog sustava tumorskih stanica, u procese angiogeneze i apoptoze. Sorafenib potiskuje rast tumora u karcinom jetrenih stanica i stanica raka u ljudi.
Farmakokinetika
Nakon primitka sorafenib tableta, njegova Prosječna relativna bioraspoloživost 38-49%. Half-life sorafenib je približno 25-48 vrijeme. Više uzastopnih doza od sorafenib za 7 dana rezultirala je -7 2,5 x povećanje akumulacije u odnosu na uzimanje jedne doze.
Ravnoteže koncentracija sorafenib u plazmi postiže unutar 7 dana, omjer koncentracije najviše/najmanje je manje od 2.
Apsorpcija i distribucija
Maksimalna koncentracija (IZmaksimum) sorafenib u plazmi postiže nakon otprilike 3 sati nakon uzimanja. Kada se uzima uz hranu sa umjerenim sadržajem masti, bioraspoloživost sorafenib bioraspoloživost odgovara za prandial. Kad se primjenjuje s hranom s visokim sadržajem masti, biodostupnost je smanjena za oko 29 % u odnosu na prijem lijek na prazan želudac. Prilikom imenovanja oralnih doza, iznad 400 mg 2 jednom dnevno, medij smaksimum i površina ispod krivulje "tijekom vremena" (AUC) povećava proporcionalno s.
Povezivanje proteina – 99.5 %.
Metabolizam i izlučivanje
Metabolizam sorafenib je upravljao, uglavnom, u jetri putem oksidacije, izofermentom posredovana putem CYP3A4, doradi glukuronirovania, uz posredovanje UGT1A9. Konjugati sorafenib može se podijeliti u probavnom traktu zbog bakterijske aktivnosti glucuronidase, To omogućuje reabsorbirovat'sja nekon'jugirovannomu ljekovito sredstvo. Ovaj proces utječe na simultano korištenje Neomicin, smanjenje prosječne bioraspoloživost sorafenib da 54 %.
Kada se dosegne ravnoteža u sorafenib činili su približno 70-85 %. Identificirani 8 metaboliti sorafenib, 5 od njih u plazmi. Glavnih cirkulirajućih metabolita u plazmi sorafenib – piridin N-oksid, je in vitro aktivnosti, slična aktivnost sorafenib, i približno 9-16%.
Jednom u dozi od 100 mg sorafenib u obliku otopina za 14 dana prikazuje 96% od dodijeljenih doza, 77% izlučuje u izmetu, 19% – urinom u obliku glukuronidov. Nepromijenjenih sorafenib, u količini 51% od dodijeljenih doza, definirano u Calais.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Analizom demografskih podataka pokazuje da, da korekcija doze ovisno o dobi ili spolu nije potrebna.
Djeca
Podaci o farmakokinetici lijeka u djece nema.
Zatajenje bubrega
Farmakokinetiku sorafenib učio nakon uzimanja jedne doze 400 mg u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom i bolesnika sa svjetlom (klirens kreatinina (CC) 50-80 mL/min.), srednetjazhelym (KK iz 30 za < 50 mL/min.) i teška (CC < 30 mL/min.) smanjenja bubrežne funkcije, ne zahtijeva dijalizu. Utjecaj smanjenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku sorafenib je otkriti. Za pacijente sa svjetlom, srednetjazhelym ili teški pad bubrežne funkcije, Ne od tih, potrebno je smanjiti dozu ne postoji.
Zatajenje jetre
Sorafenib pojavljuje se, uglavnom, jetra. U bolesnika s blagim (klase i Child-Pugh klasifikaciji) ili srednje (klase u Child-Pugh klasifikaciji) poremećena funkcija jetre, Farmakokinetički parametri sorafenib su isti, u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. U bolesnika s teškim povredama jetre (klase s Child-Pugh klasifikaciji) Farmakokinetika sorafenib je poznat.
Svjedočanstvo
- Metastatskog karcinoma bubrega.
- Hepatocelularni karcinom.
Kontraindikacije
- Preosjetljivost na sorafenibu ili na bilo koje druge komponente lijeka.
- Trudnoća i dojenje.
- Djetinjstvo (Učinkovitost i sigurnost nisu utvrđene).
Pažljivo:
- Kada kožnih bolesti,
- u arterijske hipertenzije,
- s povećana krvarenje ili poremećaja zgrušavanja,
- u nestabilne angine pektoris,
- doživljava infarkt miokarda,
- Kada terapija s irinotekanom i uz docetaksel.
Doziranje i uprava
Preporučena dnevna doza sorafenib je 800 mg (4 tablete 200 mg). Dnevna doza je propisana u dva koraka (2 tablete 2 jednom dnevno), ili između obroka, ili uz hranu, koja sadrži nisku ili umjerenu količinu masnoće. Tablete s, uz čašu vode. Liječenje se nastavlja sve dok, kao čeznuti kao Klinička djelotvornost lijeka ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Razvoj potencijalnih nuspojava na lijekove može zahtijevati prekid i/ili smanjenje sorafenib. Ako potrebnu dozu sorafenib mogu svesti na 400 mg 1 jednom dnevno.
Preporuke za smanjenje doze sorafenib u razvoju toksicnost kod:
| Stupanj toksicnost kod | Epizode | Preporuke za modifikacija doze sorafenib |
| 1-Sam stupanj: utrnulost, disestezija, parestezija, bezbolna oteklina, Eritem ili nelagode u rukama ili nogama, da ne ometaju normalnu aktivnost pacijenta | Bilo koji račun | Liječenje se nastavlja korištenjem lokalne simptomatske terapije. |
| 2-Sam stupanj: Eritema i oticanje ruke ili noge, u pratnji bol, i/ili osjećaj nelagode, koje ograničavaju normalne aktivnosti bolesnika. | Pojavljivanje u | Liječenje se nastavlja, koristeći smanjena doza Neksavara (400 mg/dan 28 dana) i lokalne simptomatske terapije. U nedostatku poboljšanje u roku od 7 dana – cm. ispod. Ako nakon smanjenja doza toksičnosti razini vraća 0-1 stupanj, kroz 28 dana doza poveća na punu dozu sorafenib. |
| Odsutnost smanjenje intenzitet kože simptomi u za 7 dana | Obustaviti Neksavarom terapije 7 ili više dana (dok toksičnost kože ne kupira ili intenzitetu pada na 1 stupanj toksičnosti). Pri pokretanju terapije smanjiti dozu na Neksavara 400 mg/dan svaki dan. | |
| 2-- Ili 3-rd Epizoda razvoja kože toksičnost | Obustaviti Neksavarom terapije 7 ili više dana (dok toksičnost kože ne kupira ili intenzitetu pada na 1 stupanj toksičnosti). Kada te nastaviti terapiju – smanjiti dozu za Neksavara 400 mg/dan dnevno. | |
| U slučaju kože toksičnost u 4-puta | Neksavarom terapiju. Odluka da se prekine terapija sorafenibom mora biti na temelju kliničke procjene stanja i prioritetima. | |
| 3-Sam stupanj: vlažne ljuštenja kože, ulceracija, blisters ili izražena bol u rukama ili nogama, ili nelagode, nepozvoljajushhie pacijent za izvršavanje svoiprofessional'nye dužnosti ili usluga se | Kada ste prvi pojava | Obustaviti Neksavarom terapije 7 ili više dana (dok toksičnost kože ne kupira ili intenzitetu pada na 1 stupanj toksičnosti). Odmah Postavi lokalne simptomatske terapije. Na nastavak terapije smanjiti dozu na Neksavara 400 mg/dan dnevno. Ako nakon smanjenja doza toksičnosti razini Vraća na 0-1 stupanj, kroz 28 dana doza poveća na punu dozu sorafenib |
| Na 2 ohma Epizoda | Obustaviti Neksavarom terapije 7 ili više dana (dok toksičnost kože ne kupira ili intenzitetu pada na 1 stupanj toksičnosti). Odmah Postavi lokalne simptomatske terapije. Pri pokretanju terapije smanjiti dozu na Neksavara 400 mg/dan dnevno. | |
| Kada 3-EM Epizoda | Neksavarom terapiju. Ukidanje sorafenibom terapije na temelju kliničke procjene stanja i prioritetima. |
Odvojene grupe bolesnika
Djeca
Sigurnost i djelotvornost sorafenib zadatak djece nije utvrđena.
Prilagodba doze, Ovisno o dobi pacijenta (viši 65 godina), seks ili tjelesne težine, nije potrebno.
Smanjena funkcija jetre
Bolesnika s slabljenja jetrene funkcije i klase i Child-Pugh klasifikaciji dozu nije potrebno. Liječenje sorafenibom bolesnika s smanjene funkcije jetre klase s Child-Pugh klasifikacija nije poznato.
Smanjena bubrežna funkcija
Bolesnika sa svjetlom, srednje i teške ljudske bubrega (bez dijalize) ne zahtijevaju niže doze sorafenib. Korištenje sorafenib u liječenju bolesnika, hemodijaliza, nije studirao. U bolesnika s rizikom ljudskog bubrega mora pratiti stanje vodno-elektrolitny.
Nuspojava
Nuspojave navedene u nastavku, označene u aplikaciji Neksavara, podijeljeni po učestalosti pojavljivanja, prema sljedećim gradacije: Često (?1/10), često (iz >= 1/100 <1/10) rijetko (iz >= 1/1000 za <1/100).
Od hematopoetskog sustava: vrlo često-limfopenija; Često - leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija.
Kardiovaskularni sustav: vrlo često krvarenje (uključujući krvarenje iz gastro-kishechnogotrakta, dišnih putova i krvarenje u mozgu), povišeni krvni tlak; često kongestivnog zatajenja srca, "plima" krvi osoba, rijetko Hipertonično Kriz, ishemija i/ili infarkta miokarda.
Dišni sustav: često promuklost; rijetko-CSF, fenomen, slična intersticial'nymi plućne bolesti (pneumonitis, zračenje pluća, sindrom akutnog respiratornog distresa, intersticijske pneumonije, definirani signes pneumonit, upala pluća).
Sa strane kože i kože dodacima: vrlo često kožni osip, alopecija, Palmar tabani èritrodizesteziâ, эritema, svrabež; često, exfoliativei Dermatitis, akne, Xerosis, piling kože; često osip, ekcem, eritema multiforme, keratoakantoma/planocelularni karcinom kože, sindrom Stevensa-Johnsona.
Na dijelu probavnog sustava: vrlo često-proljev, mučnina, povraćanje, bol u stomaku; često stomatitis, suhoću usta, glossodynia, dispepsija, disfagija, anoreksija, zatvor; često gastroezofagealni refluks, gastritis, pankreatitis, CPMSR probavnog trakta, povećane razine bilirubina (uključujući žuticu), kolecistitisa, kholangit.
Iz živčanog sustava: često periferna senzorička neuropatija; reverzibilna èncefalopatičeskij sindrom.
Mentalni poremećaji: često, depresija.
Slušni sustav: često, zujanje u ušima
Na dijelu lokomotornog sustava: Često Artralgija, mialgija.
Na dio urogenitalnog sustava: često je bubrega.
Reproduktivna funkcija: često erektilne disfunkcije; rijetko-ginekomastija.
Na dijelu endokrinog sustava: rjeđe hipotireoza, hipertireoza.
Na dio imunog sustava: rijetko-reakcije preosjetljivosti (uključujući i kožne reakcije i osip).
Kršenje laboratorijskih parametara: vrlo često-postojanju, povišene razine lipaze i amilaze;
često, tranzithornoe sve transaminaz (IS, GOLD);
rijetko dehidracije, giponatriemiya, tranzithornoe razinu alkalne fosfataze, odstupanje od normalne vrijednosti međunarodni normalizirani odnosi (INR) i protrombinsko.
Drugi: vrlo često umor, bolni sindrom različitih lokalizacija (uključujući bol u usnoj šupljini, bol u trbuhu, u području raka bol, glavobolja, bol u udovima); često umor, simptomi slični gripi, groznica, gubitak težine; rijetko – pridruživanje sekundarne infekcije.
osim toga, tijekom kliničkih ispitivanja Neksavara su rijetko zabilježene nakon medicinski značajne nuspojave: tranzitornaya ishemicheskaya napad, aritmija, tromboembolija. Za ove neželjene pojave nije potvrđena uzročno-posljedične veze uz korištenje Neksavara.
Randomizirana kontrolirana studija, dizajniran za uspoređivanje sigurnosti i učinkovitosti carboplatina i paklitaksel u kombinaciji sa ili bez sorafenibom u bolesnika s karcinomom pluća ne (NSCLC) Stage IIIB-IV, nisu prije liječeni kemoterapijom, Zaustavila na savjet nezavisnih podataka nadzornog odbora, Ta studija nije ispunio svoj primarni krajnji cilj – povećanje ukupnog. Nuspojave, Označene sa studija, Općenito u skladu s poznatom sigurnosnom profilu sorafenib, carboplatina i paklitaksel. Ali, u skupini bolesnika s karcinomom pluća pločastih stanica, karboplatin i paklitaksel u kombinaciji s sorafenibom, obilježeno je veća smrtnost u odnosu na pacijente, prima samo karboplatin i paklitaksel (omjer rizika 1.81, 95 %; interval pouzdanosti 1.19-2.74). Utvrđivanje uzroka ovog fenomena su identificirani.
Predozirati
U slučaju predoziranja može povećati nuspojave navedene, posebno proljev i kože reakcije. Liječenje simptomatske. Lijek protiv sorafenibu nije poznato.
Interakcije lijekova
induktori CYP3A4: Pripreme, inducira CYP3A4 aktivnosti (npr, rifampicin, fenitoin, Karbamazepin, fenobarbital, deksametazon i pripreme, sadrži ekstrakt biljke Gospine trave) može povećati metabolizam sorafenib i, tako, smanjiti njegova koncentracija u tijelu.
Inhibitori CYP3A4: Farmakokinetička interakcija od sorafenib s inhibitorima zitohroma CYP3A4 je vjerojatno.
CYP2C9 supstrata: Simultani prijem sorafenib i varfarina dovela do promjena znači protrombinsko vrijeme i međunarodni normalizirani odnosi (INR) u usporedbi s placebom. Međutim, preporučujemo redovito određivanje INR kod svih bolesnika, primanje pomiješana terapije s varfarinom i sorafenibom.
Supstrati pojedinih izoenzima citokroma P450 grupe: sorafenib niti inhibira na, Niti inducira smanjuje djelovanje izoenzima citokroma P450 grupe.
Kombinaciji s drugim protivoopujolevami lijekovima: sorafenib ne utječe na farmakokinetiku gevetabina i oksaliplatina. Istovremeno imenovanje sorafenib i doksorubicin dovodi do povećana Maksimalna koncentracija u plazmi (Međuvladinoj konferenciji) doksorubicin u 21%. Uz imenovanje sorafenib i irinotekana, aktivni metabolit SN-38 koja se dalje metabolizira koji uključuju UGT1A1, IASC SN-38 na 67-120% i povećanje IPC u irinotekana 26-42 %. Nije poznat klinički značaj opservacijskih podataka. Istovremene primjene docetaksela (po 75 ili 100 mg / m2 Jednom kroz svaki 21 dan) i sorafenib (200 ili 400 mg 2 puta na dan s 2 po 19 dan tijekom 21 dana ciklusa) s 3 člana dnevnim intervalima prije i nakon imenovanja docetaksela prati porast AUC i Cmax docetaksela, odnosno, u 36-80 % i 16-32 %. Uz imenovanje sorafenib i docetaksela budite oprezni.
Neomicin
Istovremene uporabe Neomicin, Ne sistemskog antibakterijski lijek, koristi za iskorjenjivanje gastro-crijevne flore, utjecaj na enterogepaticescuu cirkulaciju sorafenib, rezultat smanjenja izloženosti sorafenib. U zdravih dobrovoljaca, dobio je 5 dana Neomicin, srednju bioraspoloživost sorafenib je smanjen na 54%. Klinički značaj tih podataka nije poznat. Utjecaj druge antibiotike, Ali će, u svim vjerojatnost, ovisi o sposobnost smanjiti aktivnost glucuronidase.
Upozorenja
Sorafenibom liječenje treba biti pod nadzorom specijalista s iskustvom u korištenju antitumorski lijekovi.
Tijekom terapije treba periodički pratiti sorafenibom periferne krvi (uključujući leikocitarnuu formula i trombocita).
Najčešće nepoželjne reakcije prilikom primanja sorafenib su kožne reakcije u području ekstremiteta (Palmar tabani jeritrodizjestezija) i osip. U većini slučajeva bili su 1 i 2 težini i izložena, uglavnom, tijekom prvih šest tjedana liječenja sorafenibom. Za liječenje kože toksični reakcije mogu koristiti lokalne lijekove s simptomatsko djelovanje. Ako trebate prekinuti liječenje i/ili promijeniti dozu sorafenib ili, u teškim ili ponovljenom slučaju kožne reakcije, terapija sorafenibom nadjačati.
Pacijenti, liječenih sorafenibom, je prijavio porast učestalosti hipertenzije. Arterijska hipertenzija obično nosio lagani ili umjereni, u početku liječenja i opiranje standardno liječenje lijekovi antigipertenzivei. Tijekom liječenja sorafenibom treba redovito nadzirati krvni tlak i prilagoditi svoje povećane antihipertenzivnu terapiju. U slučajevima teške ili otporan hipertenzije ili kada PNDs krizov, Unatoč adekvatna antihipertenzivna terapija, treba uzeti u obzir završni tretman sorafenibom.
Sorafenib može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Teška krvarenja su rijetki. Kad vidite bilo krvarenja, zahtijevaju liječničku intervenciju, Uzmite u obzir prekid liječenja sorafenibom.
Zajednički sastanak varfarin i sorafenib u nekih bolesnika su rijetke epizode krvarenja ili povećana međunarodna normaliziranih odnosa (INR). Zajednički sastanak varfarin i sorafenib treba redovito određivanje protrombinskog vremena, INR, klinički znakovi krvarenja.
U slučaju kirurškog zahvata preporučuje privremena obustava terapije predostrožnosti stavke sorafenibom. Klinička zapažanja, nastavak koji su primali sorafenib nakon kirurških zahvata, vrlo rijetko. Stoga, odluka o povratku na sorafenibom terapija nakon kirurških zahvata na temelju kliničkih procjena adekvatnosti zacjeljivanje rana.
Kad pojava ishemije i/ili infarkta miokarda trebalo biti privremeno ili trajno prekinuti sorafenibom terapiju. CPMSR probavnog trakta događa rijetko i opisano manje od 1% bolesnici, liječenih sorafenib. U nekim slučajevima, ovi događaji nisu povezane s tumori u trbušnoj šupljini. U slučaju gastrointestinalna perforacija
liječenje sorafenibom trakta treba ukinuti.
Nema podataka o liječenju sorafenibom bolesnika s teškim disfunkcije jetre (klase s Child-Pugh klasifikaciji). Budući da sorafenib pojavljuje se, uglavnom, jetra, u bolesnika s teškim disfunkcije jetre, može povećati na droge.
Se imenovati sorafenib zajedno s lijekovima, koji metabolizira/izlučuje uglavnom uključuje UGT1A1 (npr, irinotekanom).
Istovremene primjene docetaksela (75 ili 100 mg/m2) i sorafenib (200 ili 400 mg 2 jednom dnevno) sa 3-dnevnim intervalima prije i nakon imenovanja docetaksela uz povećanje AUC docetaksela za 36-80%. Uz imenovanje sorafenib i docetaksela budite oprezni.
Istovremene uporabe Neomicin može dovesti do smanjenja u bioraspoloživosti sorafenib.
Trudnoća, laktacija, utjecaj na plodnost.
Žene trebaju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja sorafenibom. Žene s očuvane reproduktivnog kapaciteta informirati o potencijalnim opasnostima sorafenib na fetus, To uključuje i urođene mane, problemu preživljavanja fetusa i embrija toksičnosti. Tijekom i najmanje 2 tjedna nakon terapije sorafenibom morate koristiti pouzdane metode kontracepcije.
Nepoznat, da li je doznačena žena mlijeko sorafenib. Zato što mnogi lijekovi s mlijekom i utjecaj sorafenib na dojenčad nije poznato, žene treba da odustane od dojenja tijekom liječenja sorafenibom.
Proučavanje sorafenib u trudnica nisu provedene. Studije na životinjama pokazuje reproduktivnu toksičnost sorafenib, uključujući sposobnost tvari da uzrokuje malformacije. U eksperimentima na štakorima pokazuje, da sorafenib i njegovih metabolita infiltracije kroz posteljicu. Očekivani, da sorafenib smanjuje angiogenezu u fetusa. Životinjama su pokazala da sorafenib mlijeko i/ili njegovi metaboliti.
