Pemetrexed

Kod ATH:
L01BA04

Svojstvo.

Antitumorsko sredstvo, antimetaʙolit.

Пеметрексед динатрия гептагидрат — белое или почти белое вещество. Molekularna težina 597,49.

Farmakološki radnja.
Antitumorsko.

Aplikacija.

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. Rak ne-malih stanica pluća (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 linije.

Kontraindikacije.

Preosjetljivost.

Oslabljenom funkcijom bubrega (Cl kreatinina <45 ml / min), giperʙiliruʙinemija (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), djetinjstvo (Učinkovitost i sigurnost nisu utvrđene).

Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. Ako se koristi tijekom trudnoće ili tijekom planirane trudnoće, potrebno je upozoriti pacijenta na potencijalni rizik za fetus.. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

Kategoriju djelovanja na fetus od strane FDA- D. (Postoje dokazi o opasnosti od štetnog djelovanja droga na ljudski fetus, dobiven u istraživanju ili praksi, Međutim, moguće koristi, povezana s drogom u drugom stanju, mogu opravdati njegovu uporabu, unatoč mogućem riziku, Ako se lijek potreban u život opasne situacije ili teške bolesti, kada sigurnije agenti ne smiju se koristiti ili su neučinkoviti.)

Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 mg / kg (0,6 mg / m²) ili 5 mg / kg (15 mg / m²) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) na 0,2 mg / kg (o 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) и волчья пасть при 5 mg / kg (o 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

Nepoznat, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. Однако с учетом того, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, dojena, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

Nuspojave, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В₁₂, su prikazani u tablici 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. Sljedeća tablica prikazuje nuspojave, которые встречались по крайней мере у 5% bolesnici, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (zatajenje bubrega, infekcija). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, стоматит/фарингит, сыпь/десквамация.

Nuspojave, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа
Normalno 0 21 lažne lažne lažne UK X-nema X-ništa MicrosoftInternetExplorer4

Показатели/побочные эффекты	Все отмеченные побочные эффекты (% slučajevi)
	Пеметрексед/цисплатин (N=168)
	Любая степень тяжести	3 ozbiljnost	4 ozbiljnost
Лабораторные
Hematološki
Neutropenija	58	19	5
Leukopenija	55	14	2
Anemija	33	5	1
Trombocitopenija	27	4	1
Почечные
Повышение креатинина	16	1	0
Zatajenje bubrega	2	0	1
Клинические
Конституциональные
Umor	80	17	0
Groznica	17	0	0
Другие общие симптомы	11	2	1
Kardio-vaskularni
Тромбоз/эмболия	7	4	2
Gastrointestinalni
Mučnina	84	11	1
Povraćanje	58	10	1
Zatvor	44	2	1
Anoreksija	35	2	0
Стоматит/фарингит	28	2	1
Диарея в отсутствии колостомы	26	4	0
Dehidracija	7	3	1
Дисфагия/эзофагит/боль при глотании	6	1	0
Легочные
Dispnoé	66	10	1
Bol
Bol u prsima	40	8	1
Neurološki
Нейропатия/чувствительность	17	0	0
Лабильность настроения/депрессия	14	1	0
Инфекции/фебрильная нейтропения
Инфекции без нейтропении	11	1	1
Инфекции с нейтропенией 3 i 4 stupnjeva	6	1	0
Инфекции/фебрильная нейтропения	3	1	0
Febrilna neutropenija	1	1	0
Imun
Аллергические реакции/гиперчувствительность	2	0	0
Дерматологические/кожа
Сыпь/десквамация	22	1	0

Normalno 0 21 lažne lažne lažne UK X-nema X-ništa MicrosoftInternetExplorer4

U tablici 2 представлены сравнительные данные частоты побочных эффектов (3 i 4 ozbiljnost) bolesnici, получавших и не получавших фолиевую кислоту и цианокобаламин.

Stol 2

Сравнительная частота тяжелых побочных эффектов, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний
Normalno 0 21 lažne lažne lažne UK X-nema X-ništa MicrosoftInternetExplorer4

Nuspojave	Побочные эффекты 3-й и 4-й степени тяжести у пациентов, получавших пеметрексед/цисплатин на фоне фолиевой кислоты и цианокобаламина и без них (% bolesnici)
	У пациентов на фоне фолиевой кислоты и цианокобаламина (N=168)	Pacijenti, не получавших препараты для профилактики токсичности (N=32)
Neutropenija	24	38
Trombocitopenija	5	9
Mučnina	12	31
Povraćanje	11	34
Anoreksija	2	9
Диарея в отсутствии колостомы	4	9
Dehidracija	4	9
Groznica	0	6
Febrilna neutropenija	1	9
Инфекция с нейтропенией 3-й и 4-й степени	1	6
Umor	17	25

Normalno 0 21 lažne lažne lažne UK X-nema X-ništa MicrosoftInternetExplorer4

Nuspojave, которые в исследовании встречались чаще у пациентов, дополнительно получавших фолиевую кислоту и витамин В₁₂, были гипертензия (11, 3%), bol u prsima (8, 6%) и тромбоз/тромбоэмболия (6, 3%).

Bolesnici stariji 65 лет чаще наблюдались лейкопения, neutropenija, trombocitopenija. У пациентов мужского пола чаще (24%), nego u žena (16%) отмечалась сыпь.

Suradnja.

Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. Rezultati istraživanja in vitro predstava, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 mg svaki 6 ne) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

Ежедневный прием ибупрофена (400 mg 4 jednom dnevno) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T_1/2 za vrijeme 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T_1/2, все пациенты, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 dana prije, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Если требуется совместное назначение НПВС, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Predozirati.

Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. Simptomi: depresija koštane srži (neutropenija, trombocitopenija i anemija), pridruživanje sekundarne infekcije, proljev, mukozitis, osip na koži.

Liječenje: simptomatičan, uključeno. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

Doziranje i uprava.

B / ispustiti, za vrijeme 10 m.

При злокачественной мезотелиоме плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин — 75 mg / m² в виде 2-часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

При немелкоклеточном раке легкого (monoterapija): рекомендованная доза — 500 mg / m² в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов <500 stanica / mm³

и минимальном содержании тромбоцитов ≥50000/мм³ uvodi 75% od prethodne doze (оба ЛС); при количестве тромбоцитов <50000 stanica / mm³ независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% od prethodne doze (оба ЛС). При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) более 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню до начала лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки — 75% od prethodne doze (оба ЛС); proljev, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-й или 4-й степени — 75% od prethodne doze (оба ЛС); воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени — 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0–1-я степень токсичности — 100% od prethodne doze (оба ЛС); 2-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3-й или 4-й степени, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

Mjere opreza.

Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Режим премедикации

Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В₁₂ — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, prosječan 400 g), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 мкг в/м в период 7 dana prije prve primjene pemetrekseda i svaki 3 ciklus nakon liječenja. Naknadno davanje cijanokobalamin u istoj dozi može se izvesti na dan pemetreksed. U kliničkim studijama, to je izvijestio da, da je prije folne kiseline i vitamina B₁₂ imali su i manju ukupnu toksičnost, smanjenje hematološke toksičnosti 3/4 stupanj i hematološki toksičnost, uključeno. neutropenija, febrilna neutropenija i neutropenijske infekcije 3/4 stupnjeva.

Kortikosteroidi. Pacijenti, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. Klinička ispitivanja su pokazala, что назначение дексаметазона (или аналога) oralna doza 4 mg 2 dva puta dnevno za 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

Oslabljenom funkcijom bubrega. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Ako klirens kreatinina <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (klirens kreatinina 19 ml / min), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (cm. «Nuspojave»). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (cm. "Doziranje i primjena").

Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм³, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.