NORVIR

Aktivna tvar: Ritonavir
Kod ATH: J05AE03
CCF: Viricide, aktivan protiv HIV-a
ICD-10 šifre (svjedočanstvo): B24
Kod KFU: 09.01.04.02
Proizvođač: ABBOTT LABORATORIJA doo. (Velika Britanija)

FARMACEUTSKI OBRAZAC, SASTAV I PAKIRANJE

Meke kapsule želatin, bijela, tiskan uz crne tinte zaštitni znak tvrtke Abbott, “100” i “DS”; Sadržaj kapsule – prozirna tekućina.

Pomoćne tvari: etanola, butylhydroksytoluol, oleinovaya Chisloth, polioksil 35 Kastorovog masla, voda.

Sastav kapsula ljuske: želatin, sorbitol (On sadrži manitol sorbitol i bezvodnog), glicerol, Pročišćena voda, Titan dioksid, trigliceridi srednetsepochnye, lecitin, Crna tinta.

84 PC. – plastične boce (1) – omot kartona.
84 PC. – plastične boce (4) – omot kartona.

Farmakološko djelovanje

Antivirusna formulacija za uporabu kod HIV infekcije.

Ritonavir – inhibitor aspartil proteaze HIV-1 i HIV-2 za gutanje, aktivni Peptidomimetski. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (EU₅₀) варьировала в диапазоне от 0.0038 za 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС₅₀ было 0.022 mmol. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.

Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, t. na. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) i 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, Mutacije u genu proteaze HIV očituje postupno i određenom redoslijedu. početna mutacije, proizlaze iz odredbi 82 (valin, alanin / fenilalanin), 54 (изолейцин на валин), 71 (alanina u valin / treonin) i 36 (izoleucin leucina), nakon toga u pratnji kombinacije mutacija u 5 položaji aminokiselinskih. Nađeno je, da prisutnost mutacije 82 nužno, ali nije dovoljno za formiranje fenotipske rezistencije. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Klinički značaj fenotipskih i genotipske promjene, povezana s ritonavirom terapija nije uspostavljena.

Mogućnost unakrsne rezistencije između inhibitora proteaze nije u potpunosti studirao. Nepoznat, i ritonavir tretman će utjecati na aktivnost istovremeno ili naknadno može dodijeliti PI. Serijski HIV izolata, primio od 6 pacijenata tijekom liječenja s ritonavirom, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Međutim, izolati iz 2 od tih 6 pacijenata pokazalo je smanjenje 8 puta u osjetljivosti na indinavir in vitro. izolira od 2 iz 5 bolesnici, testirani na prisustvo unakrsne otpornosti prema amprenavir i nelfmavir, zabilježeno je smanjenje osjetljivosti na nelfinavir (12-14-višekratnik), i nitko je utvrđeno da smanjuju osjetljivost amprenavir. Cross-otpor između ritonavira i inhibitore reverzne transkriptaze nevjerojatnih, jer su ciljevi različiti enzimi. Jedan izolati in vitro, otporan na zidovudin, On je ostao u potpunosti osjetljiv na ritonavir.

Farmakokinetika

Farmakokinetika ovisna o dozi ritonavir: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и C_maksimum plazma.

Apsorpcija

Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 i 1000 mg, AUC составляла от 3.92 za 123 мкг×ч/мл соответственно, C_maksimum была в пределах от 0.416 za 12.7 ug / ml. T_maksimum otprilike 2 ч при приеме препарата натощак и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. Bubrežni klirens <0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.

При многократном приеме не натощак кумуляция ритонавира несколько меньше, nego što je izračunato na osnovu jedne doze, i ovise o vremenu liječenja i dozi ovisan porast vrijeme (C1 / F). Nađeno je, da je koncentracija ritonavira blago smanjen tijekom vremena, možda, zbog enzimskih indukcije, Međutim, stabilizira do kraja dva tjedna.

C_ss Plazma vrijeme uzimanja lijeka u dozi od 600 mg 2 puta / dan postiže kraja 2 tjedna, gdje C_maksimum a preostala koncentracija u plazmi (C_trоugh) označuju 11.2 ug / ml 3.7 ug / ml. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, uzimanje 600 mg 2 puta / dan, prosječan, je 8.8 ± 3.2 l /.

Клинически значимой разницы AUC и C_maksimum у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

Distribucija

U Кажущийся_d ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозы 600 mg. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 ug / ml.

Metabolizam

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

Odbitak

Выведение ритонавира происходит, najprije, s izmetom – o 86%. T_1/2 Ritonavir 3-5 ne.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

U Djeca u dobi od 14 godina равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 mg / m² za 400 mg / m² 2 раза/сут был приблизительно в 1.5-1.7 puta veća, nego u odraslih. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 mg / m² za 400 mg / m² 2 раза/сут у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, uzimanje 600 mg (o 330 mg / m²) 2 puta / dan.

U stariji bolesnici фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Ali, поскольку ритонавир активно связывается с белком, nevjerojatno, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

U пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени doza ispravak nije potreban, поскольку действие ритонавира в дозе 400 Po primitku mg 2 раза/сут соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 mg 2 puta / dan. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Svjedočanstvo

— в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 3 godina.

Režim doziranja

Lijek treba uzimati oralno uz obrok..

U Odrasla osoba Preporučena doza je 600 mg (6 kape.) 2 puta / dan. Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.

Начальная доза составляет не менее 300 mg 2 раза/сут в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают на 100 mg 2 puta na dan do 600 mg 2 раза/сут в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 mg 2 раза/сут более 3 dana.

Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, parestezija), которые могут уменьшаться в процессе лечения.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ

Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, ograničen. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.

При одновременном применении ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при этом начальная доза ритонавира составляет 300 mg 2 puta / dan.

При одновременном применении ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 mg 2 puta / dan, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 mg 2 puta na dan do 400 mg 2 puta / dan.

U starija djeca 3 godina следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Preporučena doza je 350-400 mg / m² 2 раза/сут и не должна превышать 600 mg / m² 2 puta / dan. Početna doza je 250 mg / m², далее дозу увеличивают на 50 mg / m² 2 vrijeme / dan u razmacima 2-3 dan.

Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами.

površina tijela (BSA) рассчитывается по формуле: BSA (m²)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.

Безопасность и эффективность ритонавира у djeca ispod 3 godina Nije instaliran.

U stariji bolesnici doza ispravak nije potreban.

Nuspojava

Наиболее часто у Odrasla osoba пациентов наблюдались астения, gastrointestinalni (mučnina, proljev, povraćanje, anoreksija, bol u trbuhu, Okus poremećaj) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии.

Nuspojave, наблюдавшиеся более, od 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Iz središnjeg i perifernog živčanog sustava: anksioznost, nesanica, vrtoglavica, glavobolja, hiperestezije, parestezija, mamurluk.

Dišni sustav: povećana kašalj, upala grla.

Iz probavnog sustava: suha usta, dispepsija, belching, nadutost, изъязвления полости рта.

Na dijelu lokomotornog sustava: mialgija.

Metabolizam: hiperlipidemija, gubitak težine.

Dermatološke reakcije: maculo-papularni osip, svrab, osip na koži, Znojenje.

Drugi: groznica, bol, astenija.

Nuspojave, наблюдавшиеся менее, od 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Iz središnjeg i perifernog živčanog sustava: poremećaj spavanja, amnezija, afazija, ataksija, konvulzije, dystaxia, neuralgija, периферическая и сенсорная невропатия, paraliza, ageusia, tremor, kršenje polja gledišta, povreda mirisa, anksioznost, zbunjenost, depresija, emocionalna nestabilnost, euforija, halucinacije, nervoza, личностные расстройства, аномалии мышления.

Kardiovaskularni sustav: palpitacije, kolaps, gemorragii, hipotenzija, migrena, периферические сосудистые нарушения, ortostatska hipotenzija, tahikardija, infarkt miokarda, bol u prsima.

Dišni sustav: bronhospazam, dispnoé, krvarenja iz nosa, Ikotech, gipoventilyatsiya, intersticijske pneumonije, поражения легких, rinitis.

Iz probavnog sustava: kršenje stolica, proljev s krvlju, heilitis, kolitis, zatvor, disfagija, ezofagitis, gastritis, gastroenteritis, gastrointestinalnih poremećaja, gastrointestinalnog krvarenja, zapaljenje desni, ileitis, kandidijaza usne sluznice, pankreatitis, периодонтальные абсцессы, tenesmus, žeđ, kholangit, hepatitis, gepatomegaliya, jetra, zatajenje jetre.

Iz mokraćnog sustava: dizurija, hematurija, kamenje u bubrezima, bol u predjelu bubrega, nokturije, polyuria, pijelonefritis, uretrit, povećana mokrenje, zadržavanje mokraće, zatajenje bubrega.

Od osjetila: vida, амблиопия/неясное зрение, .Aloe, diplopija, bolne oči, iritisa, fotofobija, uveit, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; uhobolja, Čuvši poremećaj, повышенное образование ушной серы, šum u ušima, vrtoglavica.

Na dijelu lokomotornog sustava: artralgija, artroza, bol u leđima, суставные нарушения, grčenje mišića (konvulzije), mišićna slabost, miozitis, bol u vratu, ukočenost vrata, судорожные подергивания (tik), poremećaj hod.

Na dijelu endokrinog sustava: dijabetes.

Reproduktivni sustav: impotencija, smanjen libido.

Od hematopoetskog sustava: anemija, ecchymosis, leukopenija, limfadenopatija, Limfocitoza, trombocitopenija.

Metabolizam: авитаминоз, kaxeksija, degidratatsiya, oteklina, glikozurijski, giht, hiperkolesterolemija, periferni edem, перераспределение/накопление жира в тканях.

Dermatološke reakcije: akne, kontaktni dermatitis, Xerosis, ekcem, oticanje lica, folikulitis, molluscum contagiosum, osjetljivost, psorijaza, seboreja, osip, vezikulobulleznaja osip.

Drugi: alergijske reakcije, bol u prsima, zimica, simptomi slični gripi, slabost, gipotermiя.

Nuspojave, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:

Iz središnjeg i perifernog živčanog sustava: konvulzije, связь которых с приемом ритонавира не установлена.

Kardiovaskularni sustav: infarkt miokarda.

Reproduktivni sustav: menorragija.

Metabolizam: degidratatsiya, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).

Od laboratorijskih parametara: повышение/понижение содержания глюкозы (<1%), natrij, Kalij, kloridi, общего кальция, Magnezij; povećan kreatinin (<1%), неорганического фосфора (<1%), Mokraćne kiseline (2%), ukupni bilirubin (1%), Alkalna fosfataza (1%), ZAKON (4%), GOLD (6%), LDH (<1%), trigliceridi (7%), GGT (12%), amilazы (2%), CPK (8%); broj leukocita (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), Protrombinsko vrijeme (1%), APTV (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), gematokrita (8%), Albumin (<1%), trombocita (<1%).

Характер наблюдаемых побочных явлений у djeca был сходным с таковым у взрослых пациентов. Povraćanje, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом препарата побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, od 2% djeca, принимавших ритонавир.

Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, od 3% djeca, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: neutropenija (9%), povećana amilaza (7%), trombocitopenija (5%), anemija (4%) и повышение ACT(3%).

Kontraindikacije

- Teška stupanj insuficijencije bubrega;

— одновременное применение альфузозина, амиодарона, astemizola, bepridila, cisapridi, dihidroergotamin, эргометрина, метилэргометрина, эрготамина, энкаинида, флекаинида, klozapin, pimozida, propafenon, xinidina, Terfenadin, midazolama, triazolama, vorikonazola, simvastatin, Mevinolin, rifabutin, петидина, пироксикама, декстропропоксифена, фузидовой кислоты, дикалия клоразепата, эстазолама, diazepama, флуразепама, бупропиона, препаратов зверобоя продырявленного;

- Djeca do 3 godina;

— повышенная чувствительность к ритонавиру и/или компонентам препарата.

IZ oprez следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, hepatitisa, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.

Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, hipnotici, антиаритмическими препаратами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных препаратов в печени.

Trudnoća i dojenje

В настоящее время отсутствуют адекватные данные по применению ритонавира у беременных женщин.

Primjena lijeka tijekom trudnoće je moguća samo u slučaju, kada namjerava korist za majku veća od mogućeg rizika za fetus.

ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Upozorenja

Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, holesterol, GOLD, ZAKON, GGT, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина. Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. Više, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, Mehanizam interakcije nepoznat.

Pacijenti, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи (“горб буйвола”), smanjenje tjelesne masti u licu i udovima, увеличением грудных желез и “кушингоидной” izgled.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (uključeno. вызванные Micobacterium Avium, citomegalovirusom, upala pluća, вызванная Pneumocystis carinii, tuberkuloza), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

Pacijenti, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Najnoviji, obično, uočeno kod pacijenata, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.

Neki pacijenti, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (mučnina, povraćanje, bol u trbuhu) или изменения лабораторных показателей (uključeno. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). Pacijenti, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, i, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном (ʙudezonid) не может быть исключено. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (simvastatin, Mevinolin) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. Kada, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, в присутствии ритонавира (600 mg 2 puta / dan), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.

Prijavljena je, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, diazepama, эстазолама, флуразепама, мидазолама и триазолама, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

Koristi se u pedijatriju

U starija djeca 3 godina следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Utjecaj na sposobnost vožnje vozila i mehanizme upravljanja

Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Predozirati

Наблюдения острой передозировки у человека ограничены.

Simptomi: pacijent, принимавшего 1500 мг/сут ритонавира в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы препарата. В другом случае сообщалось о развитии почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.

Liječenje: заключается в проведении поддерживающих мероприятий, включая наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента. Рекомендуется промывание желудка через зонд и введение активированного угля. Ne postoji specifičan antidot. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, для удаления большого количества препарата диализ будет неэффективен.

Interakcije lijekova

Pripreme, являющиеся индукторами CYP3A: fenobarbital, Karbamazepin, Deksametazon, fenitoin, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.

Рифампицин приводит к снижению AUC и C_maksimum Ritonavir, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но на его C_maksimum влияния не оказывает.

При курении табака AUC ритонавира уменьшается на 18%.

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, СYP1А2, СYP2E1.

Dokazane, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, что может потребовать увеличения дозировки препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при одновременном применении.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, meksiletinom, nefazodonom, fluoksetinom.

Статистически значимо понижается C_maksimum alprazolama (16%) и его седативный эффект при одновременном применении с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация ампренавира.

Буспирон в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона при одновременном применении с ритонавиром.

Метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего C_maksimum Klaritromicin se povećava 31%, C_min – na 182% i AUC od 77%. Практически полностью подавляется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина). Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует скорректировать дозу: u CC 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, u CC<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина >1 г/сут не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Delavirdin – ингибитор CYP3A4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные C_maksimum и AUC ритонавира на 50% i 75% odnosno, вследствие чего требуется снижение дозы ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Ритонавир понижает равновесные C_maksimum и AUC диданозина на 16% i 13% odnosno. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее, od 2.5 ne.

Одновременное применение ритонавира (300 mg svaki 12 ne) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. Следует соблюдать осторожность, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

В капсулах с ритонавиром содержится 12% etanola, поэтому следует избегать комбинации ритонавира с дисульфирамом или препаратами, обладающими подобным дисульфираму действием, npr, metronidazol.

При одновременном применении с ритонавиром равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. В связи с этим на 17% увеличивалась AUC ритонавира.

Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.

Očekivani, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира в плазме.

Не следует принимать зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) в комбинации с ритонавиром, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 mg 2 puta / dan. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля за их состоянием.

Одновременное применение ритонавира с кетоконазолом (200 mg / dan) выражалось в заметном подъеме уровней кетоконазола в плазме: средняя AUC_0-24 увеличивалась на 244% i C_maksimum – na 55%. Prosječna T_1/2 кетоконазола увеличивался с 2.7 za 13.2 ne. Средние значения AUC_0-24 i C_maksimum ритонавира увеличивались на 18% i 10% odnosno. Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола ≥200 мг/сут не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Одновременное применение ритонавира с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона.

Взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, vjerojatno, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов системы цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Одновременное применение ритонавира с комбинированными формами этинилэстрадиола (для приема внутрь или в форме пластыря) выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, a C_maksimum – na 40%. Следует увеличить дозы контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, или использовать альтернативные методы контрацепции.

Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводит к многократному (iz 4 za 35 vrijeme) увеличению AUC рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина соответственно, что имеет клиническое значение. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, barem, na 3/4 от обычной суточной дозы 300 mg (tj. 150 mg dnevno ili 3 puta tjedno). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что одновременное применение саквинавира с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах >400 mg 2 раза/сут каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелого гепатотоксического действия, проявляющегося повышением уровня печеночных трансаминаз.

Рекомендуется с осторожностью использовать сильденафил пациентам, принимающим ритонавир. Прием сильденафила в комбинации с ритонавиром вызывает значительное (11-višekratnik) увеличение AUC сильденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с сильденафилом (uključeno. hipotenzija, nesvjestica, vida, produljena erekcija).

Тадалафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, u malim dozama – Ne >10 mg svaki 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, u malim dozama – Ne >2.5 mg svaki 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Одновременное применение ритонавира с комбинацией сульфаметоксазол/триметоприм вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозировки сульфаметоксазола/триметоприма во время терапии ритонавиром обычно не требуется.

Может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в комбинации с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.

Одновременное применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, kao mučnina, vrtoglavica, артериальная гипотензия и обморок. Следует соблюдать осторожность при назначении тразодона в комбинации с ритонавиром: может потребоваться уменьшение дозы тразодона.

Одновременное применение ритонавира по 400 mg svaki 12 ч уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%. Совместное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Концентрация варфарина может меняться при одновременном применении вместе с ритонавиром. Рекомендуется контролировать показатели свертываемости крови.

При одновременом применении ритонавир снижал C_maksimum и AUC зидовудина примерно на 27% i 25% odnosno. Однако изменения дозы зидовудина при применении с ритонавиром не требуется.

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (≥3 puta) следующих препаратов: алфетанил, Amiodaron, Atorvastatin, bromokriptin, buspiron, verapamil, Deksametazon, diltiazem, indinavira, израдипин, itrakonazol, Karbamazepin, ketokonazol, lidokain, lovastatin, Loratadin, mikonazol, nefazodon, nikardipin, nimodipin, нисолдипин, nitrendipin, nifedipin, rifabutin, sakinavir, sertralin, simvastatin, sirolimus, takrolimus, tamoksifen, фелодипин, Fentanil, flutikazon propionat, фузидовая кислота, kinoni, ciklosporin, eritromicin.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (u 1.5-3 puta) Pripreme: amitriptilin, Bupropion, venlafaksin, vynblastyn, vynkrystyn, haloperidol, гидрокодон, desipramin, дексфенфлурамин, diazepam, disopiramid, дронабинол, золпидем, imipramin, klaritromicin, klomipramin, клоназепам, дикалия клоразепат, maprotilin, meksiletina, metamfetamina, metoprolol, nortriptilin, oxycodone, ondansetron, paklitaksel, paroksetin, пенбутолол, перфеназин, pindolol, prednisolona, dekstropropoksyfen, risperidon, tioridazin, тразодон, tramadol, тримипрамин, fluoksetin, флуразепам, klorpromazin, эстазолам, etopozida, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: глибурид, глимеприд, glipizid, diklofenak, Ibuprofen, indometacin, ifosfamid, lanzoprazol, Losartan, omeprazol, piroksikam, progvanil, propranolol, tolbutamid, flurbyprofen, ciklofosfamid.

При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, дивалпрекс, дифеноксилат, Ketoprofen, кеторолак, klozapyn, klofibrata, kodein, lamotrigin, loperamid, Lorazepam, petidin, Metadon, metoklopramid, morfin, naproksen, oksazepam, Propofol, темазепам, teofilin, fenitoin, etinilestradiol.

Uvjeti isporuke ljekarni

Lijek je objavljen pod recept.

Uvjeti i uvjeti

Lijek treba čuvati izvan dohvata djece na temperaturi od 2 ° do 8 ° C; Nemojte zamrzavati. Rok trajanja – 2 godine.

Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С в течение 30 dana.