MABTERA

Aktivna tvar: Rituksimab
Kod ATH: L01XC02
CCF: Lijek protiv karcinoma. Monoklonska protutijela
ICD-10 šifre (svjedočanstvo): C82, C83.3, (C) 52,9, M05
Kod KFU: 05.02.01
Proizvođač: F.Hoffmann-La Roche doo. (Švicarska)

Oblik doziranja, sastav i pakiranje

Koncentrirajte za otopinu za infuziju Jasno ili blago opalescentna, bezbojna ili svijetlo žuta.

Pomoćne tvari: natrijev citrat dihidrat, polisorbat 80, natrijev klorid, klorovodične kiseline ili natrijevog hidroksida, voda d / i.

10 ml – staklene bočice hidrolitičkog stupnja 1 EF (2) – omot kartona.

Koncentrirajte za otopinu za infuziju Jasno ili blago opalescentna, bezbojna ili svijetlo žuta.

Pomoćne tvari: natrijev citrat dihidrat, polisorbat 80, natrijev klorid, klorovodične kiseline ili natrijevog hidroksida, voda d / i.

50 ml – staklene bočice hidrolitičkog stupnja 1 EF (1) – omot kartona.

Farmakološko djelovanje

Medicinski imunobiološki lijek, je himerno mišje / humano monoklonsko antitijelo, koji se specifično veže za CD20 transmembranski antigen. Ovaj se antigen nalazi na pre-B-limfocitima i zrelim B-limfocitima, ali odsutna na hematopoetskim matičnim stanicama, pro-B stanice, normalne plazma stanice, stanice drugih tkiva i izražava se više, od 95% slučajevi ne-Hodgkinovih limfoma B-stanica. CD20 eksprimiran na stanici, nakon vezanja na antitijelo, nije internaliziran i prestaje teći iz stanične membrane u izvanstanični prostor. CD20 ne cirkulira u plazmi kao slobodni antigen i stoga se ne natječe za vezivanje antitijela.

Rituksimab se veže na CD20 antigen na B-limfocitima i inicira imunološke odgovore, posredujuća liza B stanica. Mogući mehanizmi lize stanica uključuju citotoksičnost ovisno o komplementu, stanična citotoksičnost i indukcija apoptoze ovisne o antitijelima. Rituksimab senzibilizira linije limfoma B-stanica na citotoksični učinak nekih kemoterapijskih lijekova in vitro.

Broj B stanica u perifernoj krvi nakon prvog ubrizgavanja lijeka smanjuje se ispod normale, i počinje se oporavljati u bolesnika s hematološkim malignim bolestima kroz 6 Mjeseci, postizanje normalnih vrijednosti kroz 9-12 mjesec dana nakon završetka terapije. U bolesnika s reumatoidnim artritisom, trajanje smanjenja broja B stanica varira, za većinu pacijenata propisana je naknadna terapija sve dok se njihov broj u potpunosti ne obnovi.

Godine otkrivena su antimimerna antitijela 1.1% (4 iz 356) pregledali bolesnike s ne-Hodgkinovim limfomom i 10% – s reumatoidnim artritisom.

Farmakokinetika

Nehodzhkinskaya limfoma

U bolesnika s rekurentnim limfomom B-stanica, serumska koncentracija rituksimaba i njegovog T_1/2 povećavati s povećanjem doze. Nakon 1. IV infuzije u dozi 375 mg / m² T_1/2 rituksimab je 76.3 ne, nakon 4. infuzije – 205.8 ne. C_maksimum nakon 1. infuzije je 205.6 ug / ml, nakon 4. infuzije - 464.7 ug / ml, klirens plazme – 0.0382 l/h i 0.0092 l/h odnosno. Pojedinačne razlike u koncentraciji lijeka u serumu prilično su izražene. Koncentracije rituksimaba u serumu znatno su veće s učinkovitim liječenjem. Koncentracija lijeka negativno korelira s vrijednošću opterećenja tumora. Tragovi rituksimaba mogu se naći u tijelu za 3-6 mjesec dana nakon posljednje infuzije.

U bolesnika s difuznim velikim B-staničnim limfomom koncentracije serumskog rituksimaba usporedive su s onima u bolesnika s niskokvalitetnim ne-Hodgkinovim limfomom ili folikularnim, primanje iste doze lijeka.

Reumatoidni artritis

Nakon dvije intravenske infuzije do 1000 mg 2 tjedna odmora od C._maksimum rituksimab – 369 ug / ml, prosječan T_1/2 - 19.2-20.8 d, prosječna zračnost sustava - 0.23 l / dan i V_d u ravnoteži - 4.6 l.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

V._d a klirens rituksimaba prilagođen površini tijela u muškaraca je nešto veći, nego u žena; nije potrebno prilagođavanje doze rituksimaba.

Nema farmakokinetičkih podataka u bolesnika s bubrežnom i jetrenom insuficijencijom.

Svjedočanstvo

Nehodzhkinskaya limfoma:

- ponavljajuće se B-stanice ili rezistentne na kemoterapiju, CD20-pozitivni ne-Hodgkinov limfom, ili folikularna;

- folikularni limfom stadij III-IV u kombinaciji s kemoterapijom prema CVP režimu u prethodno neliječenih bolesnika;

- folikularni limfom, kao terapija održavanja nakon odgovora na indukcijsku terapiju;

- CD20-pozitivni difuzni veliki B-stanični ne-Hodgkinov limfom, u kombinaciji s CHOP kemoterapijom.

Reumatoidni artritis (aktivni oblik) u odraslih u kombinaciji s metotreksatom u slučaju netolerancije ili neadekvatnog odgovora na trenutne režime terapije, koji sadrži jedan ili više inhibitora faktora nekroze tumora (ФНО-a).

Režim doziranja

Standardni Režim doziranja

Uvodi se intravenozno infuzijom (polako), kroz zasebni kateter, doza 375 mg / m², 1 jednom tjedno. Ne može se davati kao IV bolus ili kao IV injekcija.

Preporučena brzina pokretanja prva infuzija je 50 mg/h, u budućnosti se može povećati za 50 mg / h svaki 30 m, dovodeći do maksimalne brzine – 400 mg/h. Naknadne infuzije možete početi s brzinom 100 mg / h i povećajte ga za 100 mg / h svaki 30 min do maksimalne brzine 400 mg/h.

Prije svake infuzije MabThere^® potrebno je premedikaciju (analgetik / antipiretik, npr, paracetamol; antihistaminik, npr, difengidramin). Ako Mabthera^® ne koristi se u kombinaciji s CHOP ili CVP kemoterapijom, kortikosteroidi su također uključeni u premedikaciju.

Prilagođavanje doze tijekom terapije

Smanjenje doze rituksimaba se ne preporučuje. Ako Mabthera^® primjenjuje se u kombinaciji s CHOP ili CVP kemoterapijom, smanjenje doze kemoterapijskih lijekova provodi se u skladu sa standardnim preporukama.

Ne-Hodgkinov limfom ili folikularni

Početna terapija: s monoterapijom u Odrasla osoba – 375 mg / m² 1 jednom tjedno, za vrijeme 4 tjedana.

U kombinaciji s CVP-om (ciklofosfamid, vynkrystyn, prednisolona): 375 mg / m², prvog dana kemoterapijskog ciklusa nakon IV injekcije kortikosteroida kao dijela CVP režima; 8 ciklusa (ciklus – 21 dan).

Ponovna primjena u slučaju recidiva: bolesnici, reagirao na prvi kurs terapije – 375 mg / m² 1 jednom tjedno, za vrijeme 4 tjedana.

Terapija održavanja: nakon što je odgovor na indukcijsku terapiju propisan u dozi 375 mg / m² 1 jedanput 3 u mjesecu, ne više 2 godine ili prije progresije bolesti.

Difuzni veliki B-stanični ne-Hodgkinov limfom

U kombinaciji s CHOP kemoterapijom: 375 mg / m², prvog dana svakog ciklusa kemoterapije, 8 ciklusa, nakon i.v. davanja kortikosteroida. Ostale komponente kruga SNOR (ciklofosfamid, doksorubicin i vinkristin) primijenjen nakon imenovanja MabThere^®.

Reumatoidni artritis

Početna terapija: nznači u dozi 1000 mg / kapanja, polako, kroz 30 min nakon intravenske primjene metilprednizolona 100 mg, 1 jedanput 2 tjedna, tijek liječenja – 2 infuzija.

Ponovna primjena moguće kroz 6 -12 mjeseci ili više nakon prvog tečaja terapije: 1000 mg 1 jedanput 2 tjedna, tijek liječenja – 2 infuzija.

U stariji bolesnici 65 godina prilagodba doze potreban.

Uvjeti pripreme i rješenje za pohranu

Potrebna količina lijeka uzima se u aseptičnim uvjetima i razrjeđuje do izračunate koncentracije (1-4 mg / ml) u boci za infuziju (paket) iz 0.9% otopina natrijevog klorida za injekcije ili 5% dekstroza (otopine moraju biti sterilne i bez pirogena). Miješati lagano izokrenuti bocu (paket) izbjegavajte pjenjenje. Prije uvođenje rješenja treba pregledati zbog odsutnosti stranih tijela ili promjenu boje.

Nepotrebno. Mabtera^® ne sadrži konzervanse, pripremljena otopina mora se odmah upotrijebiti. Pripremljena otopina za infuziju MabThera^® stabilno za 12 h na sobnoj temperaturi ili ne više 24 sata na temperaturi od 2 do 8 ° C °. Za pripremu je odgovoran liječnik, uvjeti i vrijeme skladištenja gotove otopine prije njene uporabe.

Učinkovitost liječenja

Ne-Hodgkinov limfom ili folikularni

Monoterapija

Početna terapija, 4 tjedna. U bolesnika s rekurentnim ili ne-Hodgkinovim limfomom ili folikularnim B-staničnim B-stanicama niskog stupnja otpornosti, primajući Mabtheru^® doza 375 mg / m² kao 4 intravenska infuzija 1 jednom tjedno, ukupna stopa remisije bila je 48%, potpuna remisija - 6%, djelomična remisija - 42%. Medijan vremena do progresije bolesti – 13 Mjeseci.

Ukupna stopa remisije u bolesnika s histološkim podtipom tumora B, C i D (IWF klasifikacija) Bilo je veća, nego s podtipom A (58% i 12%, odnosno); u bolesnika s promjerom najvećeg žarišta tumora manjim od 5 cm – viši, nego s promjerom fokusa većim 7 cm (53% i 38% odnosno) a u bolesnika s hemosenzibilnim relapsom - veći, nego s kemijski otpornim, trajanje remisije je manje 3 Mjeseci (53% i 36% odnosno). Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга 78% u usporedbi sa 43% у пациентов без пересадки костного мозга. Частота ответа на терапию Мабтерой^® не коррелирует с возрастом, Pavao, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0.0186).

Početna terapija, 8 tjedana. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19.4 Mjeseci (opseg 5.3-38.9 Mjeseci).

Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением, 4 tjedna. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага ≥10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию – 9.6 Mjeseci (диапазон 4.5–26.8 мес).

Повторная терапия, 4 tjedna. Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой^® при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших – 17.8 Mjeseci.

Комбинация с CVP (R-CVP)

При комбинированной терапии R-CVP (Mabtera^® 375 mg / m² в первый день каждого цикла, ciklofosfamid 750 mg / m², vynkrystyn 1.4 mg / m² za 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 mg / m²/d, 1-5 dan; svaki 3 tjedna, Ukupno 8 ciklusa) главный критерий эффективности – снижение риска неэффективности терапии на 67% и увеличение времени до исчезновения терапевтического эффекта с 6.7 Mjeseci prije 25.9 Mjeseci (p<0.0001). Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила: 80.9% u usporedbi sa 57.2 % (p<0.0001). Kroz 18 мес после начала терапии медиана продолжительности ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9.8 мес в группе CVP (p<0.0001). Риск рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (p<0.0001). Частота выживаемости без событий через 12 мес терапии составила 69% в группе R-CVP, u usporedbi sa 32% в группе CVP.

Mabtera^® увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14.5 za 27 Mjeseci (p<0.0001). Kroz 12 мес у 81% bolesnici, primajući Mabtheru^®, не отмечено рецидива заболевания, u usporedbi sa 58% bolesnici, получавших только CVP.

Преимущества комбинации Мабтеры^® с CVP наблюдались у всех больных, bez obzira na dob, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ, b₂-микроглобулина, наличия В-симптомов, массивного поражения, количества пораженных узлов, Razina hemoglobina, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.

Terapija održavanja

У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия Мабтерой^® значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42.2 мес по сравнению с 14.3 мес у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживаемости без прогрессирования через 12 мес в группе поддерживающей терапии составил 78% u usporedbi sa 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой^®. Поддерживающая терапия Мабтерой^® снижает риск смерти на 56%, увеличивает время до назначения новой схемы терапии (38.8 мес по сравнению с 20.1 Mjeseci) и снижает риск назначения новой схемы терапии – на 50%.

У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры^® в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16.5 Mjeseci prije 53.7 мес и снижает риск рецидива на 67%.

Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой^® получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ), а также независимо от возраста, rod, stadij bolesti, значений IPI, FLIPI, В–симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ, гемоглобина и β₂-микроглобулина, за исключением подгруппы пациентов с массивным поражением.

Difuzni veliki B-stanični ne-Hodgkinov limfom

Применение схемы R-СНОР (Mabtera^® 375 mg / m² в первый день цикла в комбинации с CHOP: ciklofosfamid 750 mg / m², doksorubicin 50 mg / m², vynkrystyn 1.4 mg / m² до максимум 1 мг в первый день цикла и преднизолон 40 mg / m²/сут в дни 1-5, svaki 3 tjedna, Ukupno 8 ciklusa) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (iz 60 za 80 godina) приводит к статистически достоверному увеличению “бессобытийной” выживаемости с 13 za 35 Mjeseci, по сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0.0001) (za “событиям” относят летальный исход, рецидив или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы терапии). Применение схемы R-СНОР снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 mjesec. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68.2% u usporedbi sa 57.4% в группе СНОР, при этом риск летального исхода снизился на 33% (р=0.0094). Терапия по схеме R-СНОР также превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76.2% i 62.4%, odnosno; р=0.0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива – на 51%.

Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола, doba, значения IPI с поправкой на возраст, ECOG, b₂-микроглобулина, LDH, Albumin, В-симптомов, массивного поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.

Reumatoidni artritis

Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР20), по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных, независимо от титра ревматоидного фактора, doba, rod, površina tijela, расы, предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой^® отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, C-reaktivni protein, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения, по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности.

Ритуксимаб существенно снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении Мабтеры^® s metotreksatom, по сравнению с монотерапией метотрексатом.

Pacijenti, получившие терапию препаратом Мабтера^®, отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья – HAQ-DI), slabost (RADI-F) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36.

При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (opseg 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов, количества лимфоцитов, лейкоцитов оставалась в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых 4 недель от начала терапии. Как при монотерапии Мабтерой^®, так и в комбинации с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (IL-6, ЦРБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9).

Частота ответа на терапию Мабтерой^® у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.

Nuspojava

Reakcija, связанные с инфузией: zimica, slabost, daha, dispepsija, mučnina, osip, i plima i oseka, hipotenzija, arterijska hipertenzija, groznica, svrab, osip, nadražaj grla, rinitis, tahikardija, povraćanje, bol, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР: infarkt miokarda, фибрилляция предсердий и отек легких.

Infekcija: infekcije dišnog sustava (наиболее часто – назофарингит, upala sinusa; bronhitis, upala pluća, суперинфекции легких), infekcije urinarnog trakta, sepsa, herpes zoster, septicheskiy šok, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивация) što može biti kobno, вызванные цитомегаловирусом, Varicella zoster, Herpes simplex, полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия), вирусом гепатита C; rijetko – реактивация вирусного гепатита В.

Od hematopoetskog sustava: leukopenija, neutropenija (kroz 4 недели и более после последнего введения ритуксимаба), trombocitopenija, anemija, febrilna neutropenija; manje 1% – limfadenopatija, koagulacije neuspjeh; rijetko – pancitopenija, преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 u mjesecu; транзиторная парциальная апластическая анемия, gemoliticheskaya anemije.

Dišni sustav: rinitis, слизистые выделения из носа, bronhospazam, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, daha, akutne respiracijske insuficijencije, plućni infiltrati; manje 1% – gipoksiya, нарушение функции легких, Popušio si, astma.

Iz tijela kao cjeline: nadražaj grla, bol u leđima, bol u prsima, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, simptomi slični gripi, periferni edem, mukozit, nesvjestica, gubitak težine, multiplo otkazivanje organa, синдром быстрого лизиса опухоли; rijetko – serumska bolest; manje 1% – povećanje trbuha, anafilaktičke reakcije, боли в месте инъекции.

Iz probavnog sustava: dispepsija, mučnina, povraćanje, proljev, anoreksija, disfagija, stomatitis, zatvor, bol u stomaku, перфорация желудка и/или кишечника (-Vjerojatno fatalno).

Kardiovaskularni sustav: hipotenzija, arterijska hipertenzija, ortostatska hipotenzija, tahikardija, bradikardija, aritmija (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, fibrilacije pretklijetke), nestabilne angine, vazodilatacija, venska tromboza, uključeno. duboka venska tromboza ekstremiteta, zastoj srca, снижение фракции выброса, plućni edem, infarkt miokarda; rijetko – vaskulitis, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.

Iz središnjeg i perifernog živčanog sustava: vrtoglavica, glavobolja, parestezija, gipesteziya, migrena, zbunjenost; rijetko – невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, sluh, поражение других органов чувств, paraliza ličnog živca) в различные периоды терапии – вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой^®, zbunjenost; manje 1% – nervoza, depresija, anksioznost, disgeuzija.

Na dijelu lokomotornog sustava: mialgija, artralgija, Mišić hipertoničnost, grčenje mišića, osteoartritis.

Na dijelu endokrinog sustava: giperglikemiâ, декомпенсация сахарного диабета.

Dermatološke reakcije: svrab, osip, osip, повышенное потоотделение ночью, Znojenje, alopecija; rijetko – тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.

Od osjetila: нарушения слезоотделения, konjunktivitis, bol i zujanje u ušima.

Od laboratorijskih parametara: povećana aktivnost LDH, hipokalcemija, hiperkolesterolemija, giperglikemiâ, bacteraemia.

Monoterapija

Reakcije na infuziju чаще возникают при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (od njih 7% – 3 i 4 ozbiljnost) при 1-й инфузии до 30% (2% – 3 i 4 ozbiljnost) при 4-й и до 14% (nema reakcije 3 i 4 ozbiljnost) при 8-й инфузии.

Infekcija: Mabtera^® вызывает истощение пула В-клеток в 70-80% случаев и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. 30.3% – infektivne komplikacije (независимо от причины), uključeno. 18.8% – bakterijske infekcije, 10.4% – virusne infekcije, 1.4% – gljivične infekcije, 5.9% – инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 i 4 ozbiljnost), включая сепсис, отмечены у 3.9% bolesnici: во время терапии (1.4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2.5%).

Od hematopoetskog sustava: tyazhelaya trombocitopenija (3 i 4 ozbiljnost) отмечена у 1.7% bolesnici, тяжелая нейтропения – у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 i 4) – u 1.1% bolesnici. Сообщалось об 1 случае транзиторной апластической анемии и 2 случаях гемолитической анемии.

Kardiovaskularni sustav: побочные эффекты наблюдались в 18.8% slučajevi, zajednička – arterïalnaya hipo- i hipertenzija.

Mabtera^® в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP)

Reakcije na infuziju 3 i 4 ozbiljnost (9%): zimica, slabost, daha, dispepsija, mučnina, osip, i plima i oseka.

Infekcija: infekcija (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, u usporedbi sa 32% bolesnici, получавших только CVP), включая инфекции верхних дыхательных путей (12.4%), наиболее часто – назофарингит, серьезные инфекции (4.3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.

Iz krvnog sustava: neutropenija 3 i 4 ozbiljnost (24%), neutropenija 4 ozbiljnost (3.1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Anemija – u 0.6% пациентов в группе R-CVP и у 1.9% bolesnici, получавших CVP, trombocitopenija – u 1.2% в группе R-CVP и отсутствовала у пациентов, получавших CVP.

Ukupna incidencija сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).

Mabtera^® u kombinaciji s CHOP kemoterapijom (R-CHOP)

Reakcije na infuziju 3 i 4 степени тяжести во время проведения инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры^® отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% bolesnici. К восьмому циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.

Infekcija: infekcija 2-4 степени тяжести и/или фебрильная нейтропения в группе R-СНОР – 55.4%, в группе СНОР – 51.5%; фебрильная нейтропения без сопутствующей документированной инфекции у пациентов, получавших R-СНОР – 20.8%, bolesnici, получавших СНОР – 15.3%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР составила 45.5%, в группе СНОР – 42.3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4.5% i 2.6%, odnosno); эта разница была обусловлена более высокой частотой локального кандидоза в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4 ozbiljnost, uključeno. с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4.5%), чем в группе СНОР (1.5%), u 7 iz 9 slučajevi, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.

Od hematopoetskog sustava: после каждого цикла лейкопения (88% u usporedbi sa 79%) i neutropenija (97% u usporedbi sa 88%) 3 i 4 степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР соответственно. Разницы в частоте анемии 3 i 4 степени тяжести в двух группах не наблюдалось (19% в группе СНОР и 14% в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% в группе СНОР и 16% в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.

Kardiovaskularni sustav: частота нарушений сердечного ритма 3 i 4 ozbiljnost, главным образом суправентрикулярных аритмий (tahikardija, Atrijska fibrilacija atrija), в группе R-СНОР была выше (6.9%), чем в группе СНОР (1.5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры^®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, kao groznica, infekcija, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 i 4 ozbiljnost, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.

Iz središnjeg i perifernog živčanog sustava: в ходе первого цикла терапии у 4 bolesnici (2%) из группы R-СНОР с сердечно-сосудистыми факторами риска развились нарушения мозгового кровообращения вследствие тромбоэмболии, в отличие от 1.5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболических нарушений отсутствовала.

Reumatoidni artritis

Частота инфекций составляет 0.9 случаев в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0.05 случаев в год.

Frekvencija злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры^® je 1.5 na 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.

Случаи фатальной прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) наблюдались при терапии Мабтерой^® у пациентов с СКВ, что не предусмотрено инструкцией по медицинскому применению. Причинная связь с приемом Мабтеры^® Nije instaliran, у пациентов отмечались факторы риска развития PML: сопутствующие заболевания, длительный прием иммуносупрессивной терапии. У пациентов с ревматоидным артритом случаи PML не отмечены. При возникновении неврологических симптомов на фоне терапии Мабтерой^® следует провести консультацию невропатолога и исключить PML.

Эффективность и безопасность Мабтеры^® у пациентов с СКВ не установлена

Особые категории пациентов

Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 cm): повышена частота побочных реакций 3-4 ozbiljnost.

Starije osobe (viši 65 godina): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 i 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.

Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.

Kontraindikacije

- Akutne zarazne bolesti;

— выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;

- Preosjetljivost na lijek;

— повышенная чувствительность к белкам мыши.

IZ oprez применять при дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких; при числе циркулирующих злокачественных клеток >25 000/мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны); neutropenija (manje od 1500 / μl), trombocitopenija (manje 75 000/l); kronične infekcije.

Trudnoća i dojenje

Действие ритуксимаба у беременных женщин не изучалось. Повреждающее действие Мабтеры^® на плод и влияние препарата на способность к деторождению неизвестно. Уровень B-клеток у новорожденных при назначении Мабтеры^® при беременности не изучался. Мабтеру^® не следует назначать при беременности за исключением случаев, kada očekuje korist terapije za majku veća od mogućeg rizika za fetus.

Tijekom liječenja i 12 mjeseci nakon završetka женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Nepoznat, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. S obzirom, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком Мабтеру^® To se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

U эксперименталных исследованиях emisije, что ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у новорожденных животных в постнатальном периоде.

Upozorenja

Мабтеру^® вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога, при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.

Razvoj инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов. У большинства больных в пределах 30 мин-2 ч после начала первой инфузии Мабтеры^® появляются лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, hipotenzija, krapivnicu, angioedem, mučnina, povraćanje, slabost, Glavobolja, svrab, раздражение языка или отек глотки (vaskularni edem), rinitis, i plima i oseka, боль в очагах заболевания и, U nekim slučajevima, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения Мабтеры^® и проведения поддерживающих мероприятий (uključeno. u uvodu / 0.9% otopinom natrijevog klorida, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, GCS). В большинстве случаев после полного исчезновения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью, sastavni 50% от предшествующей (npr, 50 мг/ч вместо 100 mg/h). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.

Побочное действие со стороны легких: возможно нарастание симптомов со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинических симптомов может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочных симптомов.

Синдром быстрого лизиса опухоли возможен после первой инфузии Мабтеры^® у пациентов с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, hiperkalemija, гипокальциемию, akutno zatajenje bubrega, Povećanje LDH. Больные из группы риска нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию Мабтерой^® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (više 25 000/l) или высокой опухолевой нагрузкой (npr, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, Мабтеру^® следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением и лишь при неэффективности всех других методов лечения. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: epinefrin (adrenalin), антигистаминные и кортикостероидные препараты.

В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии Мабтеры^® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Хотя монотерапия Мабтерой^® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью принимать решение о назначении препарата при нейтропении менее 1500/мкл и тромбоцитопении менее 75 000/l, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Применение Мабтеры^® у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга не сопровождалось симптомами миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с обычной практикой.

Infekcija: возможно увеличение риска инфекционных осложнений. Мабтеру^® не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении Мабтеры^® у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию.

Очень редко при назначении комбинации Мабтеры^® с химиотерапией у пациентов с неходжкинской лимфомой отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит, связь которых с приемом Мабтеры^® Nije instaliran. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.

Иммунизация: безопасность и эффективность иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения Мабтерой^® nije studirao. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения ритуксимаба. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется при снижении количества В-клеток.

Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий, но редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В-клеток при проведении последующих курсов терапии.

Koristi se u pedijatriju

Безопасности и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Utjecaj na sposobnost vožnje vozila i mehanizme upravljanja

Влияет ли ритуксимаб на способность к управлению и работе с машинами и механизмами неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.

Predozirati

Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба более 1000 мг не изучались. Максимальную дозу 5000 мг назначали пациентам с лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рекомендуется провести развернутый общий анализ крови.

Interakcije lijekova

Данные о возможном лекарственном взаимодействии Мабтеры^® ograničen. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

Переносимость одновременного или последовательного применения Мабтеры^® i pripravci, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или CVP), точно не установлены.

Mabtera^® совместима с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.

Uvjeti isporuke ljekarni

Lijek je objavljen pod recept.

Uvjeti i uvjeti

Lijek treba čuvati izvan dohvata djece, tamnom mjestu na temperaturi 2 ° do 8 ° C,. Rok trajanja – 2.5 godine.