KALETRA

Aktivna tvar: Lopinavir, Ritonavir
Kod ATH: J05AE
CCF: Viricide, aktivan protiv HIV-a
ICD-10 šifre (svjedočanstvo): B24
Kod KFU: 09.01.04.02
Proizvođač: ABBOTT LABORATORIES Doo. (Velika Britanija)

Oblik doziranja, sastav i pakiranje

Pilule, Filmom obložene crvene boje, Oval, с выдавленным на одной стороне торговым знаком фирмы Эббот и “AL”.

Pomoćne tvari: коповидон К28, сорбитана лаурат, koloidni silicij dioksid; 2 слой (natrijev oksalat, koloidni silicij dioksid).

Sastav ovojnice: краситель Opadry красный (gipromelloza 6 mPa, Titan dioksid, makrogol 400, giproloza, gipromelloza 15 mPa, talk, koloidni silicij dioksid, makrogol 3350, краситель железа оксид (E172), polisorbat 80.

120 PC. – plastične boce (1) – omot kartona.

Kapsule mekana želatina, narančasta, Oval, с напечатанным черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот и “РК”; Sadržaj kapsule – прозрачная жидкость без посторонних частиц.

Pomoćne tvari: oleinovaya Chisloth, propilen glikol, makrogola glicerilgidroksistearat, Pročišćena voda.

Pripravak iz ljuske: želatin, смесь сорбитола и глицерола безводная, Titan dioksid, bojilo zalazak sunca žuta, trigliceridi srednetsepochnye, lecitin, Crna tinta, Pročišćena voda.

90 PC. – plastične boce (2) – omot kartona.

Oralna otopina светло-желтого или желтого цвета, jasno.

Pomoćne tvari: makrogola glicerilgidroksistearat, natrijev klorid, natrijev citrat, natrijev saharin, acesulfam kalij, Limunska kiselina bezvodna, etanola, propilen glikol, levomentol, povidon K-30, glicerol, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор магнасвит 110 (2X), масло ментоловое, aroma vanilije, вкусовая добавка синтезированная, Pročišćena voda.

60 ml – флаконы из полиэтилентерефталата янтарного цвета (5) в комплекте с дозаторами (5 PC.) – omot kartona.

Farmakološko djelovanje

Комбинированный противовирусный препарат.

Lopinavir – Inhibitora HIV proteaze-1 i HIV-2. Inhibicija HIV proteaze sprečava sintezu virusnih proteina, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ritonavir – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, aktivni Peptidomimetski. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека. Ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

otpornost

Развитие резитентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию (АРВТ), так и у пациентов, получавших ранее АРВТ (uključeno. ингибиторы протеазы).

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших АРВТ, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Вот II фазе клинических исследований препарата Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее АРВТ, u 4 iz 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 kopije/ml) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 iz 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (Nelfmavir, sakinavir, indinavira), 1 iz 4 bolesnici – множественную терапию ингибиторами протеазы (indinavira, sakinavir, ritonavir). Sve 4 пациента имели, barem, 4 мутации, ассоцированные с резистентностью к ингибиторам протеаз до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Ali, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к ритонавиру.

Križni otpor

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

В исследовании in vitro изучали активность лопинавира в отношении 112 клинических штаммов, выделенных у пациентов, у которых уровень РНК ВИЧ превышал 1000 kopije/ml, несмотря на терапию одним или несколькими ингибиторами протеазы. Были идентифицированы следующие мутации гена протеазы ВИЧ, которые ассоциировались со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V, L90M.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 kopije/ml, получавших ранее терапию нелфинавиром, indinavir, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС₅₀ (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% Virus) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС₅₀ для вируса дикого типа. U 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 puta, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма – u 27.9 puta.

Kroz 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) i 25% (2/8) bolesnici, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) i 25% (2/8) pacijenata, odnosno.

Osim, концентрация РНК ВИЧ в плазме была ≤400 копий/мл у 91% (21/23) bolesnici, у которых исходные штаммы вирусов содержали до 5 мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к ингибиторам протеазы. U 13 iz 23 случаев мутации определялись в положениях 82, 84 i ili 90. Концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл наблюдалась у 63% (17/27) bolesnici, у которых исходные штаммы вирусов содержали 6 или более мутаций, uključeno. в положениях 82, 84 i 90.

Ali, для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Farmakokinetika

Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами.

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови.

U primenenii lopinavir / ritonavir u drijemati 400/100 mg 2 раза/сут средние C_ss лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира в дозе 600 mg 2 puta / dan.

EC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 puta niža od one ritonavira. Tako, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Apsorpcija

У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 м г 2 раза/сут во время еды в течение 3 tjedana, Prosječna C_maksimum составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 h nakon davanja.

Средняя пороговая концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила в среднем 7.1±2.9 мкг/мл, a C_min – 5.5±2.7 мкг/мл.

AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92.6±36.7 мкг/мл×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена. При приеме лопинавира/ритонавира после еды (500 kcal, 25% masti) в виде капсул или раствора концентрации лопинавира были сходными. При приеме раствора лопинавира/ритонавира натощак средние AUC и C_maksimum лопинавира были на 22% ispod, чем при приеме капсул.

Капсулы и раствор лопинавира/ритонавира биоэквивалентны после еды (пища с умеренным содержанием жира). Однократный прием лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг в виде капсул во время приема пищи с умеренным содержанием жира (500-682 kcal, 23-25% калорийности за счет жира) сопровождался увеличением AUC и C_maksimum лопинавира в среднем на 48 i 23% соответственно по сравнению с таковыми при приеме натощак. При использовании раствора лопинавира/ритонавира для приема внутрь соответствующее увеличение AUC и C_maksimum лопинавира составили 80 i 54%. При приеме лопинавира/ритонавира с жирной пищей (872 kcal, 56% калорийности за счет жира) AUC i C_maksimum лопинавира увеличивались на 97 i 43% (kapsule) i 130 i 56% (otopina) по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак.

Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, капсулы и раствор лопинавир/ритонавир следует принимать во время еды.

При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и C_maksimum значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 kcal, 23-25% калорийности за счет жира) и высоким содержание жира (872 kcal, 56% калорийности за счет жира) na 26.9% i 18.9% соответственно по сравнению с приемом натощак. C_maksimum povećava za 17.6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет C_maksimum. Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Distribucija

При C_ss в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% Se veže na proteine. Лопинавир связывается как с альфа₁-kiseli glikoprotein (AAG), i albumin, но имеет более высокое сродство к AAG. В состоянии стабильного равновесия связь с белками остается постоянной при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 mg 2 puta / dan, и не отличается у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных.

Metabolizam

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A4 и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. Plazma je pronađeno ne manje od 13 lopinavir oksidativne metaboliti. Glavni metaboliti, ima antivirusnu aktivnost, 4-Hidroksi- i 4 gidroksimetabolitnye izomernog par. Nakon jednokratne doze 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого ¹⁴С-лопинавиром, 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются в течение 10-16 dana.

Odbitak

После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg nakon 8 дней около 10.4±2.3% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозы обнаруживается в фекалиях, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% i 19.8%. После многократного приема менее, od 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Klirens lopinavir gutanja 5,98 ± 5,75 l / h.

Aplikacija 1 Vrijeme / dan

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее АРВТ. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 mg. Все препараты применяли 1 Vrijeme / dan. U primenenii lopinavir / ritonavir u drijemati 800/200 mg 1 раз/сут во время еды в течение 4 tjedna C_maksimum лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Пороговая концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3.2±2.1 мкг/мл, a C_min в пределах интервала дозирования – 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

По возрасту, по половой и расовой принадлежности различий в фармакокинетике у взрослых пациентов выявлено не было. Фармакокинетика лопинавира у stariji bolesnici Nisam studirao.

Фармакокинетику раствора лопинавир/ритонавир для приема внутрь в дозе 300/75 mg / m² 2 раза/сут и 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут изучали у 53 djeca star 6 Mjeseci prije 12 godina. При применении препарата в дозе 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут без невирапина и в дозе 300/75 mg / m² 2 раза/сут с невирапином концентрация лопинавира в плазме была сходной с таковой у взрослых пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 mg 2 puta / dan (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут у детей не оценивали.

Равновесные AUC, C_maksimum i C_min лопинавира составили соответственно 72.6±31.1 мкг×ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут без невирапина (n=12), а после применения препарата в дозе 300/75 mg / m² 2 раза/сут с невирапином (n=12) – 85/8±36/9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и 3.6±3.5 мкг/мл соответственно.

Фармакокинетика лопинавира у пациентов с zatajenje bubrega Nisam studirao. Но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не следует ожидать уменьшения общего клиренса препарата при почечной недостаточности.

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 раза/сут у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, iz легким или умереннымм нарушением функции печени отмечено повышение AUC и C_maksimum лопинавира на 30 i 20%, odnosno, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99.09 i 99.31% odnosno). Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с teškim oštećenjem jetre.

Svjedočanstvo

Синдром приобретенного иммунного дефицита (HIV infekcija), u kombiniranoj terapiji:

— у взрослых и детей в возрасте 3 i stariji (tablete, kapsule, oralna otopina);

— у детей в возрасте от 6 Mjeseci (oralna otopina).

Režim doziranja

Tablete treba uzeti oralno, bez obzira na obrok: progutati cijele, их нельзя жевать или разламывать.

Капсулы и раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

Таблица доз разных форм препарата Калетра для взрослых

U детей с массой тела ≥40 кг (или с площадью поверхности тела >1.3 m²) таблетки Калетра применяют в дозе 400/100 mg (2 tab.) 2 puta / dan. U детей с массой тела ≤40 кг (или с площадью поверхности тела <1.3 m²) рекомендуется применять раствор Калетра для приема внутрь.

Рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь у Djeca u dobi od 6 Mjeseci prije 12 лет с массой тела от 7 za 15 kg je 12/3 mg / kg; vaganje iz 15 za 40 kg Preporučena doza je 10/2.5 mg / kg (To je ekvivalentno 230/57.5 mg / m²). Максимальная доза у детей с массой тела ≥ 40 kg ne smije prelaziti 400/100 mg (5 мл раствора Калетра для приема внутрь). Lijek je propisan 2 vrijeme / dan u vrijeme ručka.

Таблица расчета дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела ребенка.

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 mg / ml).

**kod djece starije od godine 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Применение препарата Калетра 1 раз/сут у детей не изучалось.

Рекомендации по дозированию раствора Калетра для приема внутрь на основании площади поверхности тела (m²)

U Djeca u dobi od 6 Mjeseci prije 12 godina рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь составляет 230/57.5 mg / m² 2 vrijeme / dan u vrijeme ručka. Maksimalna doza – 400/100 mg 2 puta / dan.

* площадь поверхности тела (BSA) может быть рассчитана по следующей формуле: ВSА (m²)= korijen od (рост в см х масса тела в кг/3600).

Для некоторых детей, получающих одновременно невирапин или эфавиренз, может потребоваться повышение дозы до 300/75 mg / m². Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Сопутствующая терапия

U Odrasla osoba применение таблеток, капсул и раствора для приема внутрь Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

В сочетании с эфавирензом, nevirapin, amprenavir, нелфинавиром таблетки Калетра можно применять в дозе 400/100 mg (2 tab.) 2 раза/сут без коррекции дозы.

Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы препарата до 533/133 mg (4 kape. ili 6.5 ml oralna otopina).

При одновременном применении с эфавирензом, nevirapin, amprenavir, нелфинавиром препарат Калетра не следует назначать 1 Vrijeme / dan.

Если у djeca iz 6 Mjeseci prije 12 godina vaganje iz 7 za 15 kg предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы раствора для приема внутрь до 13/3.25 mg / kg 2 puta / dan; vaganje iz 15 za 45 kg рекомендуется увеличение дозы препарата до11/2.75 мг/кг 2 puta / dan; с массой тела ≥ 45 kg максимальная доза препарата не должна превышать 533/133 mg / kg 2 puta / dan.

Таблица рассчета дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела при применении препарата в комбинации с эфвирензом или невирапином у детей.

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 mg / ml).

** kod djece starije od godine 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Nuspojava

Наиболее часто у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, наблюдалась диарея легкой и средней степени тяжести.

Više od 2% взрослых пациентов отмечались следующие умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты.

Iz probavnog sustava: bol u trbuhu, proljev, disfagija, dispepsija, nadutost, povraćanje, mučnina.

Iz središnjeg i perifernog živčanog sustava: nesanica, glavobolja, depresija, parestezija.

Kardiovaskularni sustav: arterijska hipertenzija, vaskularni poremećaji.

Dišni sustav: bronhitis.

Na dijelu endokrinog sustava: muški hipogonadizam, amenoreja.

Metabolizam: anoreksija, gubitak težine.

Na dijelu lokomotornog sustava: mialgija.

Na dijelu reproduktivnog sustava: smanjen libido.

Kože i potkožnog masnog tkiva: lipodistrofija, osip na koži.

Drugi: astenija, groznica, zimica.

Nuspojave, наблюдавшиеся менее чем у 2% взрослых пациентов (связь с применением препарата Калетра не установлена).

Iz probavnog sustava: gastritis, gastroenteritis, gemorragicheskiy kolitis, zatvor, scatacratia, belching, pankreatitis, parodontitis, sialadenitis, stomatitis, suha usta, kholangit, kolecistitisa, ezofagitis, enteritis, enterokolitis, ulcerozni stomatitis, hepatitis, gepatomegaliya, жировые отложения в печени, osjetljivost jetre, žutica.

Dišni sustav: daha, povećana kašalj, plućni edem, rinitis, upala sinusa, upala grla, bronhijalne astme.

Iz središnjeg i perifernog živčanog sustava: vrtoglavica, diskinezije, udar, migrena, poremećaji okusa, нарушения процессов мышления, amnezija, apatija, ataksija, Poremećaji spavanja, neuropatije, nervoza, periferni neuritis, mamurluk, konvulzije, tremor, emocionalna labilnost, encefalopatija, ažitaciâ, zbunjenost, alarm, ekstrapiramidni sindrom, paraliza ličnog živca, Mišić hipertoničnost.

Kardiovaskularni sustav: phlebeurysm, vaskulitis, fibrilacija atrija, ortostatska hipotenzija, duboke venske tromboze, tromboflebitis, infarkt miokarda, palpitacije; izolirani slučajevi – ʙradiaritmija.

Od osjetila: zamagljen vid, otitis media, šum u ušima.

Na dijelu endokrinog sustava: gipotireoz, dijabetes, Cushing-ov sindrom, ginekomastija, povećanje grudi.

Iz mokraćnog sustava: nefrourolytyaz, žad.

Na dijelu lokomotornog sustava: artralgija, artroza, bol u leđima, Osteonekroza, изменения в суставах, mišićna slabost.

Metabolizam: авитаминоз, laktacidoz, degidratatsiya, povećan apetit, прибавка массы тела, gojaznost.

Od hematopoetskog sustava: anemija, leukopenija, limfadenopatija, neutropenija.

Na dijelu reproduktivnog sustava: abnormalna ejakulacija, impotencija.

Dermatološke reakcije: akne, dobroćudne neoplazme kože, promjene u strukturi noktiju, изменения цвета кожи, изъязвления кожи, svrabež, Znojenje, maculo-papularni osip, seboreja, Xerosis, furunculosis, ekcem, eksfolijativni dermatitis, alopecija, strija; izolirani slučajevi – eritema multiforme, sindrom Stevensa-Johnsona.

Od laboratorijskih parametara: повышение содержания глюкозы, ukupni kolesterol, trigliceridi, bilirubin, мочевой кислоты в плазме крови, povećana aktivnost AST, GOLD, GGT, amilazы, снижение содержания неорганического фосфора.

Drugi: alergijske reakcije, slabost, bol u prsima, zagrudinne bol, simptomi slični gripi, oticanje lica, общие и периферические отеки, bakterijske infekcije, virusne infekcije, cista.

Профиль побочных явлений у Djeca u dobi od 6 Mjeseci prije 12 godina был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, disgeuzija, povraćanje i proljev.

Od laboratorijskih parametara: увеличение содержания общего билирубина, IS, GOLD, ukupni kolesterol, amilazы, увеличение или уменьшение содержания натрия.

Od hematopoetskog sustava: trombocitopenija, neutropenija.

Kontraindikacije

— тяжелая степень печеночной недостаточности;

— одновременное применение с астемизолом, terfenadin, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, alkaloidami sporыnьi (uključeno. ergotamin, digidroergotamin, ergometrin, metilergometrin), lovastatin, simvastatin, Hypericum perforatum, rifampicinom, vorikonazolom;

- Djeca do 6 Mjeseci (za oralnu otopinu);

- Djeca do 3 godina (za kapsule i tablete);

— повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру и другим компонентам препарата.

IZ oprez следует применять препарат при вирусном гепатите В и С, ciroza, blage do umjerene jetrene insuficijencije, повышении уровня печеночных ферментов, hemofilija A i B, dislipidemii (uključeno. hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemije), u starijih bolesnika (viši 65 godina).

Trudnoća i dojenje

Primjena lijeka tijekom trudnoće je moguća samo u slučaju, kada namjerava korist za majku veća od mogućeg rizika za fetus.

Ako je potrebno, primjena tijekom dojenja treba odlučiti pitanje prestanka dojenja.

Upozorenja

GCS

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном применении Калетры с интраназальными и ингаляционным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании Калетры с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном, такими как будесонид, не может быть исключено. Особую осторожность следует соблюдать при применении Калетры с любым ингаляционным или инатранзальным ГКС. Целесообразно рассматривать возможность назначения другого ГКС, особенно при необходимости в длительном лечении.

Fondovi, улучшающие эректильную функцию

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила, тадалафила или варденафила у пациентов, принимающих Калетру, поскольку при одновременном применении этих препаратов возможно значительное повышение их концентрации в плазме крови и развитие побочных эффектов (uključeno. hipotenzija, produljena erekcija).

Abnormalna funkcija jetre

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируются в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с нарушенной функцией печени. Применение Калетры не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных пациентов с HCV-инфекцией и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме приблизительно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного повышения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, uključeno. fatalan. Обычно они наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших различные лекарственных средства. Связь таких случаев с терапией Калетрой не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ, АЛТ особенно в первые месяцы после назначения препарата.

Сахарный диабет/гипергликемия

Tijekom postmarketing nadzor u HIV-om zaraženih bolesnika, primanje inhibitore proteaze, Mi smo prijavljenih slučajeva dekompenzacije dijabetesa i hiperglikemije. U nekim slučajevima, to je imenovati inzulina ili oralnih hipoglikemicima (ili povećati svoju dozu). Ponekad razvoja dijabetičke ketoacidoze. U nekih bolesnika, hiperglikemija uporno nakon ukidanja inhibitora proteaze. Izvješća tih incidenata su izvijestili na dobrovoljnoj osnovi, Stoga procijeniti njihovu učestalost i odnos s inhibitorima proteaze nije moguće.

Pankreatitis

Pacijenti, получавших Калетру, наблюдалось развитие панкреатита, uključeno. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Связь этого нежелательного явления с применением Калетры не установлена, Ipak, значительное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. U bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom povećan rizik od razvoja hipertrigliceridemije i pankreatitisa, у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения Калетрой.

Резистентность/перекрестная резистентность

U studiji inhibitora proteaze je fiksna unakrsnu otpornost različite ozbiljnosti. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Hemofilija

Bolesnici s hemofilije A i B u liječenju inhibitora proteaze opisani slučajevi krvarenja, uključujući spontano formiranje hematoma i potkožnog razvoj hemarthrosis. Neki pacijenti primili dodatnu dozu faktora VIII. Više od polovice slučajeva, nastavljeno liječenje inhibitorima proteaze. Odnos uzročni ili mehanizam razvoja takvih nuspojava u liječenju inhibitora proteaze nije ustanovljena.

Перераспределение жира

На фоне АРВТ наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, u leđima, Vrat, izgled “gorʙa ʙujvola”, smanjenje tjelesne masti u licu i udovima, povećanje grudi i kushingoidom. Mehanizam i dugoročne posljedice tih štetnih učinaka su nepoznati. Njihova veza s terapijom nije instaliran.

Повышение уровня липидов

Лечение Калетрой приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Prije početka liječenja i redovito tijekom liječenja treba kontrolirati razinu triglicerida i kolesterola. U prisutnosti poremećaja lipida prikazuje odgovarajući terapiju.

Синдром восстановления иммунитета

Pacijenti, получавших комбинированную АРВТ, uključeno. с использованием препарата Калетра, promatrati razvoj imunološkog rekonstituirani sindroma. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной АРВТ возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (uključeno. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Citomegalovirus), što može zahtijevati dodatni pregled i liječenje.

Антимикобактериальные средства

Назначение рифампицина одновременно с Калетрой в таблетированной форме сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением Калетры в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении Калетры в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. При одновременном применении с рифампицином Калетру следует назначать в стандартной дозе, barem, za vrijeme 10 дней до назначения рифампицина, только после этого возможно дальнейшее титрование дозы Калетры в сторону увеличения. Необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Остеонекроз

Poznat, Mnogi faktori igraju ulogu u etiologiji osteonekroze (uključeno. GCS, alkoholizam, Visoki BMI, ozbiljna imunosupresija). Posebno, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной АРВТ. Dakle, takve bolesnike treba savjetovati da obratiti liječniku ako imate bolove, ukočenost u zglobovima i nagluhe funkcija motora.

Broj stariji bolesnici 65 godina было недостаточным для оценки возможных отличий на лечение лопинвиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. U primjeni lopinavir / ritonavir u starijih osoba treba biti oprezan, s obzirom na povećanu učestalost smanjila jetri, bubrega ili srca, komorbiditet i popratna terapija.

Koristi se u pedijatriju

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 Mjeseci nije postavljen. У ВИЧ-инфицированных Djeca u dobi od 6 Mjeseci prije 12 godina профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Primjena lopinavir / ritonavir 1 раз/сут не изучалось у детей.

Utjecaj na sposobnost vožnje vozila i mehanizme upravljanja

Исследования по изучению влияния препарата Калетра на способность к управлению автомобилем или на работу с движущимися механизмами не проводились.

Predozirati

В настоящее время клинический опыт острой передозировки препарата у людей ограничен.

Liječenje: Događanja, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Ako je potrebno, – Ispiranje želuca, primjena aktivnog ugljena. Dijaliza maloeffyektivyen (высокая степень связывания с белками). Ne specifičan antidot.

Раствор Калетра для приема внутрь содержит 42.4% (объемные проценты) alkohol. Случайный прием раствора у ребенка может вызвать интоксикацию алкоголем.

Interakcije lijekova

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение препарата Калетра и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (uključeno. дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантами и сильденафилом) To može dovesti do povećanja njihove koncentracije u plazmi i povećati ili produžiti terapijske postupke i nuspojave.

Rizik značajnog povećanja AUC (≥3 puta) tijekom liječenja lopinavir / ritonavir je najviša, a uporaba lijekova, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергаются метаболизму при первом прохождении через печень.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.

Lopinavir / ritonavir in vivo da inducira vlastiti metabolizam i uzrokuje povećanje biotransformacijom nekih lijekova, metabolizira djelovanjem izoenzima izoenzima pod utjecajem citokroma P450 i glyukuronirovaniya.

Lopinavir / ritonavir metaboliziruetsya pod deystviem izofermentov CYP3A. Istodobna primjena lopinavir / ritonavira s induktorima ovog izoenzima može smanjiti koncentracije lopinavira u plazmi i terapijski učinak. Ostali lijekovi, zabranjivanje izoenzima CYRZA, može uzrokovati povećanje koncentracije lopinavira u plazmi, Iako su ove promjene nisu zabilježene na istovremenu primjenu ketokonazol.

Nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (НИОТ)

U aplikaciji sa korištenjem ritonavira ili lopinavir / ritonavira u kombinaciji sa stavudinom i lamivudin nije opažena promjena u farmakokinetiku lopinavir.

Диданозин рекомендуется принимать натощак. В связи с этим диданозин можно назначать вместе с лопинавиром/ритонавиром вне приема пищи.

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном применении с препаратом Калетра. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия неизвестен. Pacijenti, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.

U liječenju inhibitora proteaze, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдались: Povećanje CPK aktivnosti, mialgii, miozitis, rijetko – raʙdomioliz.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNIOT)

U zdravih dobrovoljaca, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира. U zaraženim HIV-djece pokazale smanjenu koncentraciju lopinavir, a uporaba nevirapin. Učinak nevirapin kod HIV-pozitivnih odrasle može biti sličan onome u djece, koje mogu dovesti do nižih koncentracija lopinavir. Klinički značaj u farmakokinetičke interakcije nepoznat. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 раз/сут в комбинации с невирапином.

Dozы povećati lopinavir / ritonavir se 600/150 mg (3 tab.) 2 раза/сут в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% i ritonavir 56-92% u usporedbi s doziranje lopinavir / ritonavir dozi 400/100 mg 2 раза/сут без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изофермента CYP3A и, odnosno, niže koncentracije drugih inhibitora proteaze, когда применяются в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с эвафирензом.

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Inhibitori proteaze

Lopinavir / ritonavir može uzrokovati porast koncentracije amprenavira. При лечении ампренавиром в дозе 750 mg 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и С_min по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 mg 2 puta / dan, gdje C_maksimum ne mijenja bitno. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.

Комбинированное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозы препаратов при комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение C_maksimum и повышение С_min по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 mg 3 puta / dan, pri čemu AUC nije značajno promijenila. U primenenii lopinavir / ritonavir u drijemati 400/100 mg 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.

Lopinavir / ritonavir može uzrokovati porast koncentracije nelfinavirom i njegov metabolit M8. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение С_min по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 mg 2 puta / dan, при этом АUC и C_maksimum ne mijenjaju značajno. Lopinavir / ritonavir s nelfinavirom privodit k snizheniyu koncentracije lopinavira. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.

При применении нелфинавира может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира, posebno u bolesnika zaraženih HIV-om, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих пониженную чувствительность к лопинавиру.

U odnovremennom primenenii lopinavir / ritonavir s ritonavirom na doze 100 mg 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% i C_min na 64% u odnosu na one kad se koristi samo lopinavir / ritonavir dozu 400/100 mg (3 kape.) 2 puta / dan.

Lopinavir / ritonavir može uzrokovati porast koncentracije sakvinavira. U primjenu u dozi od sakvinavira 800 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, C_maksimum i C_min по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 mg 3 puta / dan. U primenenii lopinavir / ritonavir u drijemati 400/100 mg 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Primjena lopinavir / ritonavir kombinaciji sa sakvinavirom u 1 раз/сут не изучалось.

При одновременном применении типранавира в дозе 500 mg 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 mg 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 mg 2 раза/сут происходит снижение AUCи С_min na 47% i 70% odnosno. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Antiaritmici

Koncentracije amiodaron, bepridila, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра с вышеупомянутыми препаратами и, možda, контролировать их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с ритонавиром в дозе 300 mg svaki 12 ч значительно повышается концетрация дигоксина. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации препарата Калетра с дигоксином, а также контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Lijekovi, produženje QT intervala

Koncentracije feniramin, xinidina, eritromicin i klaritromicin može povećati s naknadnim produljenja QT intervala i razvoj nuspojava kardiovaskularnog sustava, dok je korištenje lopinavir / ritonavir. Следует с особой осторожностью применять препарат Калетра в комбинации с препаратами, produljenje QT intervala.

Противоопухолевые средства

Iako je primjena ritonavira / lopinavir može povećati koncentraciju vinkristin i vinblastin, nakon čega slijedi moguće povećanje učestalosti nuspojava, su karakteristika ovih lijekova.

Antykoahulyantы

Lopinavir / ritonavir može uzrokovati smanjenje koncentracije varfarina. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (INR).

Antidepresivi

Комбинация ритонавира и тразодона может привести к повышению концентрации тразодона и развитию побочных эффектов (uključeno. mučnina, vrtoglavica, hipotenzija, nesvjestica). Одновременно с ингибитором изофермента CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, тразодон следует применять осторожно, možda, с понижением дозы.

Antikonvulzivi

Fenobarbital, фенитоин и карбамазепин индуцируют изофермент CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Lopinavir / ritonavir sleduet primenyaty 1 раз/сут в комбинации с вышеупомянутыми препаратами. Одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира может сопровождаться умеренным снижением C_ss fenitoin. Следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме при комбинированном лечении с лопинавиром/ритонавиром.

Sredstva protiv gljivica

Koncentracije ketokonazol i itrakonazol u serumu mogu se povećati, a korištenjem lopinavir / ritonavira. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 mg / dan) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Ритонавир в дозе 400 mg svaki 12 ч вызвал снижение равновесной AUC вориконазола в среднем на 39%. Не рекомендуется одновременное применение вориконазола с препаратом Калетра.

Antibakterijska

Lopinavir / ritonavir može uzrokovati povećanje AUC umjereno klaritromicina. У пациентов с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Антимикобактериальные средства

U odnovremennom primenenii rifabutin i lopinavir / ritonavir više 10 dana C_maksimum и AUC рифабутина (lijeka i aktivnog 25-O-metabolita dezatsetilovogo) povećanje 3.5 i 5.7 puta, respektivno,. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (tj. za 150 mg dnevno ili 3 puta tjedno). Может потребоваться дополнительное снижение дозы рифабутина.

S obzirom na značajno smanjenje koncentracije lopinavir tijekom istodobne primjene s rifampicina, назначать рифампицин в комбинации с препаратом Калетра не следует. Подобная комбинация может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, cijeli razred inhibitora proteaze ili drugih antiretrovirusne lijekove.

Антипаразитарные средства

При лечении лопинавиром/ритонавиром возможно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации последнего.

GCS

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Kombinacija s lopinavir / ritonavir može rezultirati povećanim koncentracijama flutikazon i smanjenje serumske koncentracije kortizola.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция

Serumske koncentracije felodipina, nifedipin i nikardipin, a može se povećati uporabu lopinavir / ritonavira.

Fondovi, улучшающие эректильную функцию

Fondovi, улучшающие эректильную функцию, применять следует при частом контроле побочных эффектов и в пониженных дозах: sildenafil – 25 mg svaki 48 ne; tadalafil – Ne >10 mg svaki 72 ne; vardenafil – Ne >2.5 mg svaki 72 ne.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Lopinavir / ritonavir može izazvati značajan porast razine u plazmi HMG-CoA reduktaze, метаболизирющихся под действием изофермента CYP3A, Taki kako simvastatin i lovastatin. Ne rekomenduetsya kombinacija lopinavir / ritonavir pm statinami, zbog povećane koncentracije statina može dovesti do razvoja miopatije, uključeno. rabdomioliza.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изофермента CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение C_maksimum и AUC аторвастатина в 4.7 i 5.9 puta, respektivno,. U kombinaciji s lopinavirom / ritonavirom atorvastatin sleduet primenyaty u minimalynыh dozi.

Nema dokaza o klinički značajne interakcije između lopinavir / ritonavir s pravastatin pronađeno. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изоферментов CYP3A, Stoga oni ne bi trebali sudjelovati u lopinavir / ritonavir. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период терапии препаратом Калетра, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Imunosupresivni

Ciklosporina koncentracije, takrolimus i sirolimus može povećati, a korištenjem lopinavir / ritonavira. Рекомендуется более частый контроль концентраций иммунодепрессантов в плазме, пока их уровни в крови не стабилизируются.

Metadon

Lopinavir / ritonavir je smanjenje koncentracija u plazmi od metadona. Рекомендуется контроль концентрации метадона в плазме.

Оральные контрацептивы и пластыри

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с оральными контрацептивами или пластырями, sadrže estrogene, prikladni druge ili dodatne mjere kontracepcije.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией печени или почек.

Uvjeti isporuke ljekarni

Lijek je objavljen pod recept.

Uvjeti i uvjeti

Капсулы и раствор для приема внутрь следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С (u hladnjaku). Rok trajanja - 2 godine.

Вне холодильника препарат можно хранить при температуре не выше 25°С в течение 42 d (6 tjedana), после этого остаток следует уничтожить. Рекомендуется написать на флаконе с раствором для приема внутрь дату, когда препарат был извлечен из холодильника.

Таблетки Калетра следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Rok trajanja - 2 godine.