Etravirine

Kod ATH: J05AG

Farmakološko djelovanje

Antivirusni (HIV) sredstva. Ne-nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV-1. Izravno se veže i blokira reverzne transkriptaze RNK- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, uzrokujući uništavanje katalitičkih mjesta ovog enzima. Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, u ljudskim perifernim mononuklearnim stanicama i u ljudskim monocitima/makrofagima. Активен в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (подтипы А, U, IZ, D, IS, F, G) i primarni izolati skupine O, для которых его 50% эффективная концентрация варьирует от 0,7 za 21,7 nM. Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (iz 65) HIV-1 sojevi sa jednom aminokiselinskom supstitucijom na RT pozicijama, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, uključujući najčešće mutacije K103N i Y181C. Zamjene aminokiselina, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, su Y181I mutacije (13-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации) i Y181V (17-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации). Antivirusno djelovanje etravirina u kulturama stanica protiv 24 HIV-1 sojevi s višestrukim zamjenama aminokiselina, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, slično djelovanju protiv divljeg soja HIV-1. Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, kao i selekcija sojeva HIV-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину требует множество мутаций обратной транскриптазы, od kojih su najčešći sljedeći: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301. Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином) bili su V179F, VI791, Y181C и Y1811. Выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (iz 65) mutantnih sojeva HIV-1, nosi mutaciju, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы. U drugim sojevima, položaji aminokiselina, povezan sa smanjenom osjetljivošću na etravirin i efavirenz, bili različiti. Этравирин сохраняет 50% эффективную концентрацию менее 10 nM protiv 83% iz 6171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, efavirenz i/ili nevirapin.

Farmakokinetika

Абсорбция препарата (kod zdravih) не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, koji povećavaju pH želučanog sadržaja. Концентрации этравирина в плазме сходны при приеме обычной и жирной пищи. По сравнению с концентрацией при приеме после еды, концентрация при приеме препарата до еды снижается на 17% i dalje je 51% — при приеме натощак, t. na. оптимальная абсорбция препарата достигается при его приеме после еды. TCmax — 4 ne. Kontakt proteini - 99,9% (преимущественно с альбумином — 99,6% и с альфа1-кислым гликопротеином — 97,66–99,02%). Этравирин подвергается окислительному метаболизму в микросомах печени под действием печеночных изоферментов CYP3A и CYP2C (manje) с последующим глюкуронированием. Снижение клиренса этравирина у пациентов, zaražen HIV-om 1 i virusom hepatitisa B i/ili virusom hepatitisa C, nema klinički značaj. Конечный T1/2 — 30–40 ч. Выводится почками — 1,2% и кишечником — 93,7% (81,2–86,4% — в неизмененном виде). Pavle, возраст и легкая и умеренная печеночная недостаточность не влияют на фармакокинетику.

Svjedočanstvo

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (u kombiniranoj terapiji).

Kontraindikacije

Preosjetljivost, trudnoća, laktacija, djetinjstvo (za 18 godina). Для ЛФ содержащих лактозу (dodatno): Laktoza netolerancije, недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

Režim doziranja

U, nakon obroka, в комбинации с др. антиретровирусными ЛС по 200 mg 2 раза в день в одно и то же время. Maksimalna dnevna doza - 400 mg.

Если пропущен прием очередной дозы препарата (ne više od 6 ne), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.

Ako je više od 6 ч после необходимого времени приема препарата, tada bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu, ali samo nastavite uzimati lijek prema uobičajenoj shemi.

Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (za 1 sata prije ili poslije 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) po 400 mg 1 jednom dnevno.

Nuspojava

Frekvencija: Često (više 1/10), često (više 1/100 manje 1/10), rijetko (više 1/1000 manje 1/100).

Iz HGK: часто — повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, Fibrilacija atrija, angina, hemoragijski moždani udar.

Sa strane hematopoeze: Dijelovi - trombocitopenija, anemija.

Iz živčanog sustava: часто — периферическая нейропатия, glavobolja, alarm, nesanica; нечасто — судороги, kolaps, amnezija, tremor, mamurluk, parestezija, gipesteziya, hipersomnije, zbunjenost, dezorijentiranost, noćne more, Poremećaji spavanja, nervoza, neobične snove.

Od osjetila: нечасто — нечеткость зрительного восприятия, vertigo.

Dišni sustav: rijetko - bronhospazam, otežano disanje pri naporu.

Iz probavnog sustava: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, proljev, povraćanje, mučnina, bol u trbuhu, nadutost, gastritis; нечасто — панкреатит, Hematemesis, stomatitis, zatvor, suhoća sluznice usne šupljine, vomiturition, hepatitis, masna degeneracija jetre, citolitički hepatitis, gepatomegaliya.

Pacijenti, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.

Iz mokraćnog sustava: часто — почечная недостаточность.

Za kožu: часто — сыпь; нечасто — отек лица, lipohipertrofija, noćno znojenje, hiperhidroze, svrbež, Xerosis, lipodistrofija, angioedem, eritema multiforme, sindrom Stevensa-Johnsona.

Metabolizam: часто — сахарный диабет, giperglikemiâ, hiperkolesterolemija, hipertrigliceridemije, hiperlipidemija, dislipidemije; rijetko – anoreksija.

Laboratorijski nalaz: увеличение амилазы, lipaza, ukupni kolesterol, LDL, TG, Glukoza, GOLD, ZAKON, neutropenija.

Drugi: часто — усталость; нечасто — вялость, sindrom imunološke rekonstitucije, preosjetljivost, ginekomastija.

Наиболее частыми побочными эффектами были: osip na koži, proljev, mučnina, hipertrigliceridemije.

Самая частая причина отмены препарата: osip na koži (легкая или умеренно выраженная, obično makularne, makulopapulozan ili eritematozan), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1–2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.

Умеренно выраженными побочными эффектами (ne više 0,5%) были приобретенная липодистрофия, angioedem, многоформная эритема и геморрагический инсульт.

Rijetko (manje 0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Predozirati

Liječenje: Umjetna povraćanje, Ispiranje želuca, Aktivni ugljen, simptomaticheskaya terapija.

Диализ не приводит к значимому удалению препарата из-за высокой связи с белками плазмы.

Interakcije lijekova

Etravirin se metabolizira pomoću izoenzima CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. PM, inducirajući CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, što rezultira smanjenjem njegove koncentracije u plazmi.

Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.

Etravirin je slab induktor izoenzima CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, Stoga, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, Stoga, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 mg 1 jednom dnevno. Abakavir, emtricitabin, lamivudin, stavudin, зидовудин выводятся преимущественно почками, vjerojatno, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.

Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 mg 1 jednom dnevno) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).

Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 mg 2 jednom dnevno) с этравирином, tk. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.

При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.

Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (uključujući sakvinavir) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.

Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 mg 2 jednom dnevno) и этравирин не рекомендуется, tk. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.

При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 mg 2 jednom dnevno) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.

Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 mg 1 jednom dnevno), дарунавир/ритонавир (600/100 mg 2 jednom dnevno), лопинавир/ритонавир (400/100 mg 2 jednom dnevno), саквинавир/ритонавир (1000/100 mg 2 jednom dnevno) без коррекции доз.

Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 jednom dnevno) без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 mg 2 jednom dnevno) Pretpostavlja se, что они не будут взаимодействовать между собой.

Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 mg 2 jednom dnevno) može se koristiti bez prilagođavanja doze.

При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (Amiodaron, bepridil, disopiramid, flekainid, lidokain (I /), meksiletina, propafenon, kinidin), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, možda, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.

При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.

Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, fenoʙarʙitalom, fenitoin (индукторы изоферментов системы CYP450), tk. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, odnosno, терапевтического эффекта.

Flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. S druge strane, etravirin može smanjiti koncentracije itrakonazola i ketokonazola u plazmi, jer su i supstrati CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.

Азитромицин выводится почками, i stoga, očigledno, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 mg 2 jednom dnevno) u plazmi 53%; Međutim, концентрация его активного метаболита (14-hidroksi-klaritromicin) povećava za 46%. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Dakle, za liječenje infekcija, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать др. PM, npr, azitromicin.

Rifampicin, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, tk. это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, odnosno, терапевтического эффекта.

Комбинацию этравирин/рифабутин (300 mg 1 jednom dnevno) можно использовать без коррекции доз.

Рибавирин выводится почками, i stoga, očigledno, не взаимодействует с этравирином.

Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.

Deksametazon (внутрь или парентерально) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, odnosno, терапевтического эффекта. Deksametazon (osim za vanjsku upotrebu) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные ЛС, osobito kod dugotrajne terapije.

Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (etinilestradiol, noretisteron) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.

Gospina trava (Hypericum perforatum) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, tk. это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, odnosno, терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 mg 1 jednom dnevno) doza potonjeg mora se prilagoditi kako bi se postigao željeni klinički učinak (концентрация аторвастатина снижается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27%).

Pravastatin, očigledno, не взаимодействует с этравирином.

Mevinolin, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих ЛС с этравирином может снижать их концентрации в плазме.

Fluvastatin, rosuvastatin i, manje, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Može biti potrebna prilagodba doze.

Ranitidin (150 mg 2 jednom dnevno) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (ciklosporin, sirolimus, takrolimus) Treba voditi računa, budući da etravirin može promijeniti njihove koncentracije u plazmi.

При одновременном применении метадона (60–130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 mg) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57% i 41% odnosno).

Omeprazol (40 mg 1 jednom dnevno) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Paroksetin (40 mg 1 jednom dnevno) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: amprenavir, atazanavir, proljev, indinavir, lopinavir, nelfinavirom, ritonavir, tipranavir i sakvinavir; s nukleozidnim ili nukleotidnim inhibitorima reverzne transkriptaze: zalcitabin, didanozin, stavudin, abakavir i tenofovir; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: efavirenz, delavirdin i nevirapin, te u kombinaciji s inhibitorom fuzije enfuvirtidom.

Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, lamivudina i zidovudina.

Upozorenja

Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Cовременные антиретровирусные ЛС не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.

При лечении этравирином следует учитывать анамнез, i, možda, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС. Za liječenje bolesnika, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.

Kod pacijenata, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.

Почечный клиренс этравирина — менее 1,2%, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (stvaranje masne grbe). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, te između lipoatrofije i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (visoka životna dob, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, ako je potrebno, liječenje.

Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, bolesnika na efavirenzu i/ili nevirapinu, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.