Danmavir
Kod ATH:
J05AE10
Farmakološko djelovanje
Viricide, HIV proteaze 1 vrsta ( HIV -1). Lijek selektivno ingibiruet poliproteinov cijepanje Gag – Pol HIV-a u okužen вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ -1 (КD 4.5 x 10-12 M). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.
Farmakokinetika
Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Apsorpcija
После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2.5-4.0 ne. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 800 мг составила около 37% и увеличивалась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 mg 2 puta / dan). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 mg 2 puta / dan).
При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ispod, чем при приеме во время еды.
Stoga, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α1-кислым гликопротеина плазмы и, time, увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.
Distribucija
Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α1-кислым гликопротеином) oko 95%.
Metabolizam
Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома P450, почти исключительно изоферментом CYP3А4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A в печени и, time, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме. В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму.
Istraživački, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, objavio, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.
Odbitak
После одного приема 14С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 o mg 79.5% i 13.9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41.2% i 7.7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный T1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения в дозе 150 мг составил 32.8 л/ч без ритонавира и 5.91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama
Исследования фармакокинетики дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей еще не завершены, и поэтому в настоящее время имеющихся данных недостаточно для рекомендации той или иной дозы. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 godina. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 i stariji. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16.8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым. Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, O čemu 7.7% принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизмененном виде.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 ml / min, n = 20). Danmavir prvenstveno metabolizira i eliminira u jetri. Studije u bolesnika s oštećenjem jetre nisu provedena.
Svjedočanstvo
Liječenje infekcije HIV-om kod odraslih, prethodno tretiran sa antiretrovirusne lijekove (u složenoj terapiji).
Režim doziranja
Lijek se uzima oralno. Lijek darunavir uvijek treba koristiti u kombinaciji s ritonavirom u dozi od 100 mg kao sredstvo, poboljšava na farmakokinetička svojstva, kao i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.
Для взрослых рекомендуемая доза дарунавира составляет 600 mg 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 mg 2 puta / dan; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ritonavir (100 mg 2 puta / dan) применяют с целью оптимизации фармакокинетики дарунавира.
Nevjerojatno, что дальнейшее повышение дозы дарунавира или ритонавира может вызывать дополнительное клинически значимое усиление противовирусной активности. В настоящее время нет данных о применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории пациентов не определены.
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.
Nuspojava
Частота определения побочных эффектов: Često (>10%), često (>1%, <10%), ponekad (> 0.1% i <1%). При расчете частоты учитывали побочные эффекты по меньшей мере средней тяжести (2 степени и более), которые имели возможную причинную связь с лечением комбинацией дарунавир/ритонавир.
Metabolizam: часто – гипертриглицеридемия; ponekad – anoreksija, hiperkolesterolemija, hiperlipidemija, dijabetes, сниженный аппетит, gojaznost, перераспределение жира, giponatriemiya, polidipsija. Комбинированная антиретровирусная терапия может также вызывать инсулинорезистентность, гипергликемию и гиперлактатемию. Комбинированная аитиретровирусная терапия с использованием ингибиторов протеазы ВИЧ-инфицированных пациентов может сопровождаться перераспределением жира в организме (lipodistrofija), которое проявляется утратой периферического и лицевого подкожного жира, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и скоплением жира в области задней поверхности шеи.
Iz središnjeg i perifernog živčanog sustava: Često - glavobolja; ponekad – zbunjenost, dezorijentiranost, razdražljivost, эмоциональная нестабильность, noćne more, alarm, perifericheskaya neuropatija, gipesteziya, pamćenja, parestezija, mamurluk, tranzitornaya ishemicheskaya napad.
Iz probavnog sustava: često – proljev, povraćanje, mučnina, bol u trbuhu, zatvor; ponekad – nadutost, trbuhu rastegnutost, suha usta, dispepsija.
Na dijelu organa sluha: иногда – головокружение.
Kardiovaskularni sustav: infarkt miokarda, tahikardija, arterijska hipertenzija.
Dišni sustav: ponekad – daha, kašalj, Ikotech.
Na dijelu lokomotornog sustava: ponekad – artralgija, bol u udovima, mialgija, остеопения, osteoporoza. Pacijenti, получающих ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, может повышаться уровень креатинкиназы, возникать миозит и редко – raʙdomioliz.
Iz mokraćnog sustava: ponekad – akutno zatajenje bubrega, nefrolitiaz, polyuria.
Reproduktivni sustav: иногда – гинекомастия. Dermatološke reakcije: ponekad – lipoatrofija, noćno znojenje, ekcem, alopecija, hiperhidroze, makulopapularan osip. Alergijske reakcije: ponekad – atopični dermatitis, toksikodermiya, Lijek dermatitisa; u nekoliko slučajeva – eritema multiforme, sindrom Stevensa-Johnsona.
Od laboratorijskih parametara: nuspojave 3 i 4 степени тяжести у пациентов, впервые получавших лечение комбинацией дарунавир/ритонавир – povećanje razine TG (8.6%), amilazы (6.6%), ukupni kolesterol (4.9%), GGT (3.8%), увеличение АЧТВ (3.6%), повышение уровня липазы (3.5%), GOLD (2.4%), ZAKON (2.2%) и снижение числа лейкоцитов (6.4%), процентного содержания нейтрофилов (4.7%), общего абсолютного числа нейтрофилов (4.2%) и числа лимфоцитов (3.8%). Другие нарушения лабораторных показателей наблюдались менее чем у 2% bolesnici. Drugi: иногда – фолликулит, astenija, groznica, umor, zimica, hipertermija, periferni edem.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.
У данной категории пациентов лечение комбинацией дарунавир/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменениями лабораторных показателей, по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С.
Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ. Пациентов с ВИЧ-инфекцией рекомендуется в рутинном порядке периодически обследовать на наличие инфекции вирусами гепатита.
Kontraindikacije
Simultani prijem sa drogom, клиренс которых в большой степени определяется CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (терапевтический индекс) – с астемизолом, terfenadin, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, Pripreme, содержащими алкалоиды спорыньи (ergotamin, digidroergotamin, эргоновин и метилэргоновин);
Детский и подростковый возраст до 18 godina;
Повышенная чувствительность к дарунавиру и другим компонентам препарата.
Primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, при аллергии на сульфонамиды.
Trudnoća i dojenje
Адекватных и строго контролируемых клининических исследований безопасности применения дарунавира при беременности не проводилось. Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, kada očekuje korist terapije za majku veća od mogućeg rizika za fetus.
Nepoznat, выделяется ли дарунавир с грудным молоком у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено наличия у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильносгь. Ispitivanja na štakorima pokazala su, что дарунавир выделяется с грудным молоком.
Zahtjev za kršenje funkcije jetre
В настоящее время нет данных о применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории пациентов не определены. Koristite ovu kombinaciju s oprezom..
Zahtjev za kršenje funkcije bubrega
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.
Upozorenja
Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности. Имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для рекомендации дозы дарунавир/ритонавир взрослым пациентам, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, i djeca.
Информация о лечении комбинацией
Дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо применять и при лечении таких пациентов препаратом дарунавир, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают сопутствующую терапию. Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 mg ritonavira 2 puta / dan. Суммарный эффект улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 mg) в комбинации со 100 mg ritonavira 2 puta / dan.
Tako, препарат дарунавир необходимо принимать только в комбинации со 100 мг ритонавира с целью оптимизации фармакокинетики. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать. Таблетки дарунавир содержат желтый краситель “zalazak sunca” (E110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции. Дарунавир содержит сульфонамидную группу.
По сводным клиническим данным, при приеме дарунавир были зафиксированы тяжелые случаи сыпи, включая многоформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях отмечалась лихорадка и подъем уровня печеночных трансаминаз.
При возникновении сыпи тяжелого течения, прием дарунавир необходимо прекратить. Пациенты с заболеваниями печени Дарунавир и ритонавир метаболизируются и элиминируются преимущественно печенью, поэтому у пациентов с нарушениями функции печени могут повышаться концентрации этих препаратов в плазме. В настоящее время нет данных о применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому не представляется возможным сформулировать конкретные рекомендации о дозах.
У пациентов с нарушениями функции печени комбинацию дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью. У пациентов с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может повышаться частота нарушений функции печени, и поэтому необходимо проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией дарунавир/ритонавир следует приостановить или полностью отменить.
Пациенты с заболеваниями почек Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма. Больные гемофилией Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы.
Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений. Hiperglikemija
Pacijenti, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Перераспределение жира и метаболические нарушения Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, te između lipoatrofije i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, poput starosti, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями.
При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.
Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. Primjeri uključuju citomegalovirusni retinitis, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.
Predozirati
Данные об острой передозировке при приеме препарата дарунавир в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавир в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено. Liječenje: spetsificheskiy protuotrov nepoznato.
При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах.
Interakcije lijekova
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, što, zauzvrat, может быть причиной их более сильного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочных эффектов. Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (малый терапевтический индекс).
К таким препаратам относятся астемизол, terfenadin, midazolam, triazolam, cisapridi, пимозид и алкалоиды спорыньи (npr, ergotamin, digidroergotamin, эргоновин и метилэргоновин). Одновременное применение с другими антиретровирусными препаратами Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Диданозин Диданозин рекомендуется применять натощак, и поэтому его можно принимать за 1 sata prije ili poslije 2 ч после приема комбинации дарунавир/ритонавир, которую принимают во время еды.
Tenofovir
Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат – 300 mg / dan) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 mg / 100 mg 2 puta / dan) prikazan, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым.
При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме.
При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется. Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (zidovudin, зальцитабин, emtricitabin, stavudin, lamivudin i abakavir) выводятся преимущественно почками, поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Efavirenz
Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 mg / 100 mg 2 puta / dan) и эфавирезом (600 mg 1 Vrijeme / dan). В присутствии зфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%.
S druge strane, концентрация эфавиренза в плазме крови увеличилась на 21% при его одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, поэтому дарунавир/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.
Nevirapin
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg / 100 mg 2 puta / dan) и невирапином (200 mg 2 puta / dan) prikazan, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина.
Istovremeno, при одновременном применении с комбинацией дарупавир/ритонавир концентрации невирапина в плазме увеличились на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.
Inhibitori proteaze
Ritonavir
В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 mg) i 100 mg ritonavira 2 puta / dan.
Stoga, препарат дарунавир необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира с целью улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира. Комбинация лопинавир/ритонавир Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 mg / 100 mg 2 puta / dan) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 mg / 100 mg 2 puta / dan) prikazan, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 mg) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 53%.
В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с дарунавиром независимо от приема небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Sakinavir
Исследование взаимодействия дарунавира (400 mg 2 puta / dan), sakinavir (1000 mg 2 puta / dan) i ritonavir (100 mg 2 puta / dan) objavio, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; s druge strane, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с дарунавиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg / 100 mg 2 puta / dan) и атазанавиром (300 mg 1 Vrijeme / dan) продемонстрировало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Indinavir
В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg / 100 mg 2 puta / dan) и индинавиром (800 mg 2 puta / dan) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%.
При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 mg 2 puta na dan do 600 mg 2 puta / dan.
Другие ингибиторы протеазы
До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, sakinavir, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Одновременное применение с другими препаратами Рифампицин является сильным индуктором изоферментов системы цитохрома P450.
Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата дарунавир. Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), tk. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата дарунавир. Antiaritmici (bepridil, лидокаин для системного применения, kinidin, Amiodaron).
Комбинация дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина и амиодарона, tk. в их метаболизме большую роль играет изофермент CYP3A4. Данные антиаритмики имеют малую терапевтическую широту, поэтому при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно усиление или пролонгирование терапевтических и побочных эффектов антиаритмиков. Комбинированную терапию перечисленными средствами рекомендуется проводить с осторожностью и, možda, под контролем концентраций в плазме крови.
Antykoahulyantы
Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме.
При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО. Antikonvulzivi (fenobarbital, fenitoin, karbamazepin i).
Fenobarbital, фенитоин и карбамазепин являются индукторами ферментов системы цитохрома P450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, Stoga, уменьшение его терапевтического эффекта.
Blokatore kalcijevih kanala
Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (npr, Felodipin, Nifedipin, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир.
В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.
Klaritromicin
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg / 100 mg 2 puta / dan) i klaritromicina (500 mg 2 puta / dan) objavio, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.
Deksametazon
Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, Stoga, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.
Флутиказона пропионат
При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации дарунавир/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Целесообразно применять препараты, альтернативные флутиказона пропионату, osobito kod dugotrajne terapije. Препараты из группы статинов В метаболизме статинов, таких как симвастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
S obzirom na to, не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с симвастатином или ловастатином из-за повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 mg 1 Vrijeme / dan) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 mg / 100 mg 2 puta / dan) objavio, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ispod, чем при монотерапии аторвастатином (40 mg 1 Vrijeme / dan).
При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 mg 1 Vrijeme / dan. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии. Комбинация дарунавир/ритонавир (600 mg / 100 mg 2 puta / dan) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 mg) o 80%, но только у части пациентов. В настоящее время клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. До получения дополнительной информации об этом взаимодействии и его механизмах не рекомендуется применять правастатин одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Антагонисты гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторы протонового насоса.
Применение омепразола (20 mg 1 Vrijeme / dan) или ранитидиниа (150 mg 2 puta / dan) одновременно с комбинацией дарунанир/ритонавир (400 mg / 100 mg 2 puta/dan) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. S obzirom na to, комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.
Imunosupresivni (ciklosporin, takrolimus, sirolimus)
Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме. Ketokonazol, итраконазол и вориконазол Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме.
S druge strane, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола, итраконазола и вориконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 mg 2 puta / dan) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg / 100 mg 2 puta / dan), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% i 42% odnosno.
При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 mg. В метаболизме вориконазола помимо CYP3A4 участвуют и другие ферменты, ali, Ipak, при применении вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир следует учитывать возможность повышения концентрации этого препарата в плазме.
Metadon
В случае применения метадона одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир необходимо проводить мониторинг состояния пациентов для выявления синдрома отмены, свойственного опиатам, поскольку ритонавир индуцирует метаболизм метадона и снижает его концентрацию в плазме. В таких ситуациях можно повышать дозы метадона, исходя из его терапевтического эффекта. Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства Концентрация этинилэстрадиола в плазме может снижаться в результате индукции его метаболизма ритонавиром.
При применении эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир следует использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции. Ингибиторы ФДЭ типа 5 В одном из исследований изучали концентрации сильденафила после приема одной дозы этого препарата (100 mg), а также после приема 25 мг сильденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg / 100 mg 2 puta / dan). Концентрации сильденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ типа 5 и комбинации дарунавир/ритонавир.
При необходимости применения дарунавира и ритонавира одновременно с сильденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза сильденафила не должна превышать 25 mg za 48 ne, разовая доза варденафила не должна быть более 2.5 mg za 72 ne, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 mg za 72 ne.
Rifabutin
Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов системы цитохрома P450. Očekivani, что применение рифабутина одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир должно вызывать повышение концентраций в плазме рифабутина и снижение концентраций дарунавира. В случае необходимости применять рифабутин одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется принимать рифабутин в дозе 150 mg 1 раз в двое суток.
Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina
Исследование взаимодействия между пароксетином (20 mg 1 Vrijeme / dan) или сертралином (50 mg 1 Vrijeme / dan) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 mg / 100 mg 2 puta / dan) objavio, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина.
S druge strane, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% i 39% odnosno. При необходимости одновременного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, на основании клинической оценки антидепрессивного действия.
Osim, bolesnici, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.
