Dabigatran эteksilat
Kod ATH:
B01AE07
Farmakološko djelovanje
Antikoagulanse. Izravni inhibitor trombina. Dabigatran eteksilata je mala molekula predlijeka, ne posjeduju farmakološko djelovanje. Nakon unos brzo apsorbira i hidrolizom, katalizirane esterazama, pretvara u dabigatran.
Dabigatran je aktivna, konkurentan, reverzibilni direktnog inhibitora trombina i ima učinak uglavnom u plazmi.
Tak kako trombina (serinovaya proteaze) Ispada u kaskadi koagulacije, fibrinogena u fibrin, inhibicija njegove aktivnosti sprječava formiranje krvnih ugrušaka. Dabigatran ingibiruet svobodnыy trombina, fibrinsvyazыvayushtiy trombina i vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.
In vivo i ex vivo istraživanja na životinjama koriste razne tromboze pokazao antitrombozni učinkovitost i antikoagulansa aktivnost dabigatran nakon I / O aplikacija i dabigatran eteksilata nakon oralne primjene.
Velika korelacija između koncentracije u plazmi i dabigatran ozbiljnosti antikoagulacijski učinak. Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe pristranosti tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).
Farmakokinetika
Apsorpcija
Nakon uzimanja lijeka faramakokinetički profil dabigatran u krvnoj plazmi zdravih dobrovoljaca karakterizira brzim porastom koncentracije u plazmi Cmax u ostvarivanju 0.5-2 ne.
Nakon postizanja koncentracije Cmax u plazmi dabigatran smanjiti biexponential način, Konačna T1 / 2 je oko prosjeka 14-17 sati u mlađih ljudi, 12-14 sati u starijih osoba. T1 / 2 ne ovisi o dozi. Cmax i AUC vrijednosti variraju proporcionalno sa dozom. Hrana ne utječe na bioraspoloživost dabigatran eteksilata, ali usporio na Tmax 2 ne.
Apsolutna bioraspoloživost dabigatran je oko 6.5%.
Istraživanje za proučavanje apsorpcije dabigatran eteksilata više 1-3 sati nakon operacije pokazao skladište u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Otkriva povećanje glatke bez pojave AUC u plazmi Cmax. Cmax je opaženo za 6 sata nakon primjene ili 7-9 sati nakon operacije. Valja napomenuti, Takvi čimbenici, kao anestezije, gastrointestinalni pareza i kirurški zahvat, može imati vrijednost u skladištu, bez obzira oblika za doziranje lijeka. U drugoj studiji, pokazano je, kako usporiti apsorpciju ili apsorpcija kašnjenja obično se promatra samo u dan operacije. U narednim danima apsorpcija dabigatran je brza s postizanjem Cmax strane 2 h nakon davanja.
Distribucija
Sporo kapacitet (34-35%) Vezanje dabigatran za humani plazma proteini, bez obzira na koncentraciju lijeka. Dabigatran je Vd 60-70 L i veći od volumena ukupne tjelesne vode, što ukazuje na umjerenu raspodjelu tkiva dabigatran.
Metabolizam i izlučivanje
Nakon oralne primjene, dabigatran eteksilata je brzo i potpuno pretvara u dabigatran, To je aktivni oblik u plazmi. Glavni put metabolizma dabigatran eteksilata je hidroliza, katalizirane esterazama, to popraćeno pretvorbom u aktivni metabolit dabigatrana.
Kad dabigatran konjugacija obrasci 4 izomeri farmakološki aktivnыh atsilglyukuronidov: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, svaki od kojih je manji od 10% Ukupan sadržaj dabigatran plazme. Tragovi drugih metabolita pronađeni su samo pomoću vrlo osjetljivih analitičkih metoda.
Metabolizam i izlučivanje dabigatran su studirali u zdravih dobrovoljaca (ljudi) Nakon odnokpatnogo / u radioaktivno obilježenih dabigatran. Povlačenje došlo uglavnom kroz bubrege (85%) u neizmijenjenom obliku. Izlučivanje u izmetu je oko 6% Od primijenjene doze. Za vrijeme 168 h nakon davanja izlučivanje lijeka ukupnu radioaktivnost je 88-94% Veličina primijenjenoj dozi.
Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama
U ispitanika s blagim oštećenjem bubrega (CC 30-50 ml / min) AUC dabigatran nakon oralnog davanja bila je 2.7 struko povećanje u usporedbi s testom s normalnom funkcijom bubrega. U zatajenja bubrega, teške (CC 10-30 ml / min) AUC dabigatran i T1 / 2 povećava, odnosno, 6 i 2 puta u odnosu na bolesnike bez zatajenjem bubrega.
U usporedbi s mladima, stariji bolesnici, a AUC Cmax povećan, odnosno 40-60% i 25%. U stanovništva farmakokinetičkih studija s starijih bolesnika u 88 a pronađena, da ponovi prijeme dabigatran povećao njegov sadržaj i tijelo. Uočene promjene su korelaciji sa smanjenjem dobne u klirens kreatinina.
U 12 bolesnika s umjerenim jetrenim funkcija povrede (Klasa B Child-Pugh) Nije bilo promjene u sadržaju dabigatran u usporedbi s kontrolom.
Farmakokinetičkih studija populacije, farmakokinetički parametri su procijenjena u bolesnika s tjelesne težine 48 za 120 kg. Tjelesna težina ima malo utjecaja na plazma vrijeme od dabigatran. Njegov sadržaj u tijelu bila je viša u bolesnika s niskom tjelesnom težinom. U bolesnika teži od 120 kg smanjena učinkovitost o 20%, i tjelesne težine 48 kg povećati otprilike 25% u usporedbi s pacijentima s prosječne tjelesne težine.
U kliničkim studijama, 3 faza, nema razlike u učinkovitosti i sigurnosti dabigatran eteksilata u muškaraca i žena. Kod žena, utjecaj droge je bio na 40-50% viši, od muškaraca, međutim, prilagoditi dozu nije potrebno.
Usporedno istraživanje farmakokinetiku dabigatran u Europljana i Japanaca nakon jednog i višekratnu primjenu lijeka u istraživanih etničkih skupina nije pokazala klinički značajne promjene. Farmakokinetičke studije u bolesnika crnaca nisu provedena.
Svjedočanstvo
Prevencija venske tromboembolije u bolesnika prolazi ortopedske operacije.
Režim doziranja
Lijek je propisan u.
Odraslih za prevenciju venske tromboembolije (Vermont) u bolesnika prolazi ortopedske operacije Preporučena doza je 220 mg / jednom.
U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega su na povećan rizik od krvarenja, Preporučena doza je 150 Doza mg.
Da biste spriječili BT nakon koljeno zamjena liječenje treba započeo 1-4 sati nakon doziranja poslovanje 110 mg slijedi povećanje doze do 220 mg / jednom dnevno za sljedeći 10 dana. Ako hemostaza nije postignut, Liječenje treba odgoditi. Ako liječenje ne započne na dan operacije, liječenje treba započeti s dozom od 220 Doza mg.
Da biste spriječili BT nakon liječenja operacije zamjene kuka treba započeo 1-4 sati nakon doziranja poslovanje 110 mg slijedi povećanje doze do 220 mg / jednom dnevno za sljedeći 28-35 dana. Ako hemostaza nije postignut, Liječenje treba odgoditi. Ako liječenje ne započne na dan operacije, liječenje treba započeti s dozom od 220 Doza mg.
Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Klasa B i C Child-Pugh) ili bolesti jetre, može imati utjecaj na preživljavanje, ili povećati tijekom 2 puta ULN jetreni enzimi bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. O, dabigatran eteksilata primjena u tih bolesnika ne preporučuje.
Nakon na / u 85% dabigatran eliminira putem bubrega. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CC 30-50 ml / min) postoji visoki rizik od krvarenja. Kod takvih pacijenata, dozu treba smanjiti za 150 mg /
Klirens kreatinina određuje Cockcroft:
Za muškarce
CC (ml / min)=(140-doba) X težina (kg)/72 x kreatinin u serumu (mg / dL)
Za žene 0.85 QC-a vrijednosti za muškarce.
Nema podataka o primjeni lijeka u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CC manje od 30 ml / min). Primjena lijeka dabigatran eteksilata u ovih bolesnika nije preporučljiva.
Dabigatran vыvoditsya dijalizu. Klinička ispitivanja u tih bolesnika nije.
Iskustvo s starijih osoba u dobi 75 godina ograničeno. Preporučena doza je 150 mg / jednom. Kada se provodi farmakokinetičkih studija u starijih bolesnika, koji sa godinama je smanjenje bubrežne funkcije, Utvrđeno je povišene razine lijeka u tijelu. Dozu treba izračunati kao, kao i pacijenata s oslabljenom funkcijom bubrega.
Prijelaz iz liječenje dabigatran eteksilata na parenteralnu primjenu antikoagulansa treba provesti 24 h nakon zadnje doze dabigatran eteksilata.
Prijelaz s parenteralnog antikoagulansa na korištenje dabigatran èteksilat: Nema podataka, Stoga se ne preporučuje za početak terapije pomoću dabigatran èteksilatom prije planiranog uvođenja redovite doze Parenteralni antikoagulans.
Nuspojava
U kontroliranim studijama bolesnika primila lijek za 150-220 mg /, dio – manje 150 mg /, dio – više 220 mg.
Moguće krvarenje iz bilo koje lokalizacije. Opsežna krvarenje je rijetkost. Razvoj nuspojava je sličan reakciji u slučaju enoksaparin natrij.
Od hematopoetskog sustava: anemija, trombocitopenija.
Od koagulaciju krvi: hematom, krvarenja rana, krvarenje iz nosa, Gastrointestinalnog krvarenja, krvarenje iz rektuma, hemeroida krvarenje, kožni hemoragijski sindrom, gemartroz, hematurija.
Iz probavnog sustava: abnormalna funkcija jetre, povećanje jetrenih transaminaza, giperʙiliruʙinemija.
Od laboratorijskih parametara: smanjenje hemoglobina i hematokrita
Lokalne reakcije: krvarenje iz mjesta ubrizgavanja, krvarenje iz katetera stranice.
Komplikacije, u svezi s postupcima i operacijama: krvavi iscjedak iz rane, modrice nakon zahvata, krvarenje nakon zahvata, posleoperatsionnaya anemije, posttraumatski hematom, krvavi iscjedak nakon postupka, krvarenje iz urezivanja stranice, odvodnje nakon postupka, rana odvodnje.
Učestalost nuspojava uočenih prilikom uzimanja dabigatran eteksilata ne prelazi raspon učestalosti nuspojava, Razvijanje korištenjem natrij enoksiparina.
Kontraindikacije
Teška bubrežna insuficijencija (CC manje od 30 ml / min);
Hemoragične poremećaji, gyemorragichyeskii diatyez, spontani ili inducirani farmakološki hemostaze poremećaji;
Aktivno klinički značajna krvarenja;
Abnormalna funkcija jetre i bolesti jetre, koje mogu utjecati na opstanak;
Simultano liječenje kinidina;
Poraz od organa kao posljedica klinički značajnih krvarenja, uključujući hemoragijski moždani udar u prethodna 6 mjeseca prije liječenja;
Godine manje 18 godina;
Poznata preosjetljivost dabigatran ili dabigatran eteksilata ili bilo koji od ekscipijenata.
Trudnoća i dojenje
U ispitivanjima na životinjama reproduktivnu toksičnost je identificiran. Klinički podaci o korištenju dabigatran eteksilata u trudnoći nije dostupan. Potencijalni rizik za ljude nije poznato.
Žene u fertilnoj dobi trebaju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja dabigatran eteksilata. U trudnoći, upotreba dabigatran eteksilata ne preporuča, osim, kada su očekivane koristi veće od potencijalnih rizika.
U slučaju dabigatran eteksilata dojenja treba prekinuti. Klinički podaci o korištenju lijeka tijekom dojenja nije dostupan.
Zahtjev za kršenje funkcije jetre
Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Klasa B i C Child-Pugh) ili bolesti jetre, može imati utjecaj na preživljavanje, ili povećati tijekom 2 puta ULN jetreni enzimi bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. O, dabigatran eteksilata primjena u tih bolesnika ne preporučuje.
Zahtjev za kršenje funkcije bubrega
Nakon na / u 85% dabigatrana eliminira putem bubrega kod pacijenta s umjerenim oštećenjem bubrega (CC 30-50 ml / min) postoji visoki rizik od krvarenja. Kod takvih pacijenata, dozu treba smanjiti za 150 mg /
Klirens kreatinina može se odrediti pomoću Cockcroft-Gault:
140 – doba (u godinama)) x tjelesne težine (kg)
Klirens kreatinina (ml / min)
Ljudi 72 x kreatinina sыvorotochnыy (mg / 100ml)
0.85 x (140 – doba (u godinama)) x tjelesne težine (kg)
Klirens kreatinina (ml / min)
Žene 72 x kreatinina sыvorotochnыy (mg / 100ml).
Nema podataka o primjeni lijeka u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CC manje od 30 ml / min). Primjena lijeka dabigatran eteksilata u ovih bolesnika nije preporučljiva.
Dabigatran vыvoditsya dijalizu. Klinička ispitivanja u tih bolesnika nije.
Upozorenja
Nefrakcionirani heparin se može koristiti za održavanje funkcioniranja središnjeg venskog ili arterijskog katetera.
To se ne smije koristiti istodobno s lijekom dabigatran eteksilata nefrakcionirani heparin ili njegovih derivata, nizkokomolekulyarnye heparina, fondaparinuks natrija, dezirudin, trombolitičkih agenti, antagonisti receptora GPIIb / IIIa, Klopidogrel, tiklopidina, dekstrana, sulfinpirazon i antagonistima vitamina K.
Kombinirano korištenje dabigatran eteksilata u preporučuje za liječenje tromboze dubokih vena i doza acetilsalicilne kiseline u dozama 75-320 mg povećava rizik od krvarenja. Podaci, dokaz o povećanom riziku od krvarenja, povezana s dabigatran eteksilata dabigatran kada uzimanje preporučene doze, bolestan, dobiti malu dozu aspirina kako bi se spriječilo kardiovaskularnih bolesti, ne. Ali, Dostupnih podataka je ograničena, tako zajednička primjena acetilsalicilne kiseline u niskoj dozi dabigatrana eteksilata i potrebno pratiti pacijenta u svrhu pravovremenog otkrivanja krvarenja.
Pažljivo promatranje (znakove krvarenja ili anemije) treba provoditi u slučajevima, gdje je moguće povećati rizik komplikacija:
Nedavno biopsija ili traume;
uporaba lijekova, povećati rizik od komplikacija;
dabigatran eteksilata s kombinacijom lijekova, koji utječu hemostaze ili zgrušavanja procese;
bakterijskom endokarditisu.
Imenovanje za kratko vrijeme NSAR u kombinaciji s dabigatran eteksilata lanca analgezije nakon operacije ne povećava rizik od krvarenja. Ograničeni postoje podaci pogledu sistemske primjene NSAID T1 / 2 manji od 12 h u kombinaciji s dabigatran eteksilata, potvrđuju povećani rizik od krvarenja odsutni.
Kada se provodi farmakokinetičkih studija pokazala, U bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega, uključeno. dobi vezane, To navedeno povećanje učinkovitosti lijeka. U bolesnika s umjereno smanjena funkcija bubrega (CC 30-50 ml / min) preporučljivo je smanjiti dnevnu dozu 150 mg / dabigatran eteksilata je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CC <30 ml / min). S razvojem akutnog zatajenja bubrega uzimanje lijeka treba prekinuti.
U slučaju traumatskih ili ponovljenog lumbalne punkcije i dugotrajne uporabe epiduralne kateter može povećati rizik od spinalne ili epiduralni hematom krvarenja. Prva doza dabigatran eteksilata treba uzeti ne ranije od 2 sati nakon uklanjanja katetera. Takve bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg otkrivanja neuroloških simptoma.
Utjecaj na sposobnost vožnje vozila i mehanizme upravljanja
Učinci dabigatran eteksilata na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima nije studirao.
Predozirati
Nema protulijek dabigatran eteksilata ili dabigatran.
Korištenje doze, nego što je preporučeno, To dovodi do povećanog rizika od krvarenja. U slučaju krvarenja, liječenje treba prekinuti utvrditi uzroke krvarenja. S obzirom na primarni put eliminacije dabigatran kroz bubrege, Preporučljivo je da bi se osigurala odgovarajuća urina. Ako je potrebno, moguće kirurške hemostaze ili transfuziju svježe smrznute plazme.
Dabigatran udalyaetsya dijalizu, Međutim, klinička iskustva s ovom metodom, nema.
Interakcije lijekova
Kombinirana upotreba lijekova, utječu hemostaze ili zgrušavanja procese, antagonisti vitamina K. uključujući, može značajno povećati rizik od krvarenja.
Dabigatran эteksilat i dabigatran se ne metaboliziruyutsya s uchastiem sistemы citokroma P450 i vliyayut in vitro citokroma P450 u fermentы po osobi. Stoga, kada u kombinaciji s upotrebom dabigatrana eteksilata interakcije lijekova ne očekuju.
Kada je u kombinaciji s atorvastatinom interakcije nije opažena.
U zajedničkoj primjeni Farmakokinetika dabigatran eteksilata i diklofenak nije promijenio, pokazuje malo interakcije. Primjena tijekom kratkog vremenskog NSAR za ublažavanje boli nakon operacije nije povećati rizik od krvarenja.
Postoji ograničeno iskustvo s primjenom dabigatran eteksilata u suradnji sa sustavnim dugoročnim NSAID, i stoga zahtijeva pažljivo praćenje bolesnika.
Farmakokinetičko interakcija s digoksina nije otkrila.
U kliničkim ispitivanjima nije otkrila učinak kombinacije pantoprazola i ostalih inhibitora crpki protona i dabigatran eteksilata za razvoj krvarenja ili farmakoloških učinaka.
U zajedničkoj primjeni s ranitidin opseg apsorpcije dabigatran ne mijenja.
U zajedničkoj primjeni dabigatran eteksilata i amiodaron stopu i opseg apsorpcije drugoj i formiranje njegovog aktivnog metabolita dezetilamiodarona nepromijenjene. AUC i Cmax povećan za 60% i 50% odnosno. U zajedničkoj primjeni dabigatran eteksilata i amiodaron, potrebno je smanjiti dozu dabigatran eteksilata se 150 mg / Zbog dugog T1 / 2 amiodaron potencijalne interakcije lijekova mogu trajati nekoliko tjedana nakon prekida amiodaron.
Potreban je oprez kada se dabigatran eteksilata zajednički zahtjev s aktivnim inhibitora P-glikoproteina (verapamil, klaritromicin).
Ponavljana primjena verapamila za nekoliko dana dovela do povećanja koncentracije dabigatran 50-60%. Ovaj učinak se može smanjiti za dodjeljivanje bar dabigatran 2 sata prije droge verapamil.
Istodobna primjena dabigatran eteksilata s kinidina kontraindicirana.
Potencijalni induktori, kao što su rifampicin i Hypericum ekstrakta biljke, može smanjiti učinak dabigatran. Potreban je oprez kada se koristi u kombinaciji s takvih lijekova dabigatran.
U zajedničkoj primjeni s antacida i dabigatran sredstvima, depresivno želučane sekrecije, promjenom doze dabigatran nije potreban.
Nije bilo interakcije s dabigatran opioidnih analgetika, diuretikami, paracetamol, NSAID (uključeno. COX-2 inhibitori), inhibitori MMC-CoA reduktaze,, Pripreme, snižavanje kolesterola / triglicerida (nevezano za statini), angiotenzin II receptor blokatori, ACE inhibitori, beta-blokatori, blokatore kalcijevih kanala, prokinetiki, benzodiazepini.
