Bortezomiba

Kod ATH:
L01XX32

Antitumorsko sredstvo, proteasomnyj inhibitora. Bortezomib je modificirani borna kiselina. Topivost u vodi 3,3-3,8 mg/ml na pH vrijednost 2–6,5. Molekularna težina 384,24.

Farmakološko djelovanje.
Antitumorsko.

Aplikacija.

Višestruki mijelom u bolesnika, prošlost, najmanje, 2 tijek liječenja, koji imaju progresiju bolesti nakon posljednjeg tečaja.

Djetinjstvo (sigurnost i učinkovitost u djece nije utvrđena).

Propisivanje trudnicama je moguće samo ako, ako su blagodati terapije veće od potencijalnog rizika za fetus (odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica nisu provedena). Nepoznat, Prolazi li bortezomib kroz placentu. Ako se koristi tijekom trudnoće ili tijekom planirane trudnoće, potrebno je upozoriti pacijenta na potencijalni rizik za fetus.. Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom terapije.

Kategoriju djelovanja na fetus od strane FDA- D. (Postoje dokazi o opasnosti od štetnog djelovanja droga na ljudski fetus, dobiven u istraživanju ili praksi, Međutim, moguće koristi, povezana s drogom u drugom stanju, mogu opravdati njegovu uporabu, unatoč mogućem riziku, Ako se lijek potreban u život opasne situacije ili teške bolesti, kada sigurnije agenti ne smiju se koristiti ili su neučinkoviti.)

Bortezomib nije bio teratogen u pretkliničkim ispitivanjima toksičnosti na štakorima i kunićima pri najvišoj ispitivanoj dozi (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² kod štakora i 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² kunići) kada se primjenjuje tijekom organogeneze. Te su doze približno jednake 1/2 klinička doza 1,3 mg / m² temelju površine tijela.

U trudnih kunića, koji su primali bortezomib tijekom razdoblja organogeneze u dozi 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), došlo je do značajnih gubitaka nakon implantacije i smanjenja broja održivih mladunaca pri rođenju. Mladunci ovog potomstva također su imali smanjenu tjelesnu težinu pri rođenju..

Nepoznat, Prolazi li bortezomib u majčino mlijeko žena. Budući da se mnogi lijekovi izlučuju u majčino mlijeko i mogu imati ozbiljne štetne učinke na djecu, dojena, tijekom terapije bortezomibom potrebno je prestati dojiti.

Rezultati dvije studije koje uključuju 228 bolesnici s multiplim mijelomom, koji su primali bortezomib u dozi 1,3 mg / m² dva puta tjedno za 2 tjedan s desetodnevnom pauzom (trajanje ciklusa liječenja - 21 dan) maksimum za ne više 8 ciklusa.

Najčešće nuspojave bile su astenična stanja. (uključujući povećani umor, opća slabost, slabost) (65%), mučnina (64%), proljev (51%), smanjen apetit (uključujući anoreksiju) (43%), zatvor (43%), trombocitopenija (43%), periferna neuropatija (uključujući periferni senzor i pogoršanje periferne neuropatije) (37%), groznica (36%), povraćanje (36%), anemija (32%). Barem za 14% pacijenti su imali barem jednu epizodu 4 stupanj toksičnosti, najčešće među njima bile su trombocitopenija (3%) i neutropenija (3%).

U tablici su navedene najčešće nuspojave, zabilježeno u kliničkim ispitivanjima na pacijentima, primanje bortezomiba. Svi učinci navedeni u tablici primijećeni su u ≥10% bolesnika. U nerandomiziranom ispitivanju često je nemoguće razlikovati nuspojave, povezani s lijekovima i učinci, povezane s bolestima.

Nuspojave, uočeno u kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih bortezomibom (N = 228)

Ozbiljne nuspojave. Ozbiljne nuspojave definirane su kao svaki slučaj, bez obzira na razlog, što je bilo kobno, bila opasna po život, potrebna hospitalizacija ili produžena trenutna hospitalizacija, što je rezultiralo značajnom bespomoćnošću ili se smatralo važnim medicinskim događajem.

Tijekom studije uočene su ozbiljne nuspojave u 113 (50%) iz 228 bolesnici. Najčešće ozbiljne nuspojave bile su vrućica (7%), upala pluća (7%), proljev (6%), povraćanje (5%), degidratatsiya (5%), mučnina (4%).

Nuspojave, istraživači su izvijestili da su povezani s lijekovima i da uzrokuju prekid liječenja, su zabilježili 18% bolesnici. Periferna neuropatija uzrokovala je prekid lijeka (5%), trombocitopenija (4%), proljev (2%), umor (2%).

Zabilježene su dvije smrtne slučajeve, za koje su istraživači smatrali da su vjerojatno povezani sa studijom o drogama: jedan slučaj srčanog zastoja zbog kardiopulmonalnog zatajenja i jedan slučaj zbog zatajenja dišnog sustava.

Astenični uvjeti (umor, generalizirana slabost, slabost). Astenija je zabilježena u 65% pacijenata i uglavnom su imali 1 i 2 ozbiljnost. U početku se povećani umor primijetio najčešće tijekom 1. i 2. ciklusa terapije.. Astenija 3 stupanj ozbiljnosti zabilježen je u 18% bolesnici. Prekinuto liječenje zbog povećanog umora 2% bolesnici.

Gastrointestinalni učinci, uočena u većine bolesnika - mučnina, proljev, zatvor, povraćanje. Efekti 3 i 4 ozbiljnost je primijećena u 21% i identificirani su kao ozbiljni u 13% bolesnici. Povraćanje i proljev bili su jaki i imali su 3 ozbiljnost u 7%, 4 stupanj - manji od 1% bolesnici. Prekinuto liječenje zbog gastrointestinalnih poremećaja 5% bolesnici. Smanjen apetit (anoreksija) prijavljena je kao nuspojava u 43% bolesnici (3 ozbiljnost - 3%).

Trombocitopenija tijekom liječenja bortezomibom primijećen je u 43% bolesnici, karakteriziralo ga je smanjenje broja trombocita ovisno o dozi tijekom razdoblja primjene bortezomiba (iz 1 po 11 dan) i vratio se na prvobitnu razinu tijekom stanke (dana sa 12 po 21) u svakom ciklusu. Broj trombocita smanjio se za 40% u usporedbi s originalnim. Broj trombocita bio je manji od 50 og. stanica / ml ili manje 10 og. stanice / μl god 27 i 3% pacijenata, odnosno. Prekinuto liječenje zbog trombocitopenije, bez obzira na ozbiljnost 4% bolesnici.

Periferna senzorna neuropatija. Neuropatija, uključujući senzorno i pogoršanje periferne neuropatije, zabilježeno u 37% slučajevi. Periferna neuropatija 3 stupnjeva - u 14%, nije bilo slučajeva neuropatije 4 stupnjeva. Početne manifestacije ili pogoršanje postojeće neuropatije zabilježene su tijekom cijelog ciklusa liječenja. Neuropatija je bila razlog povlačenja lijeka u Hrvatskoj 6% slučajevi. Više od 80% bolesnici, sudjelujući u istraživanju, bilo je znakova i simptoma periferne neuropatije u odnosu na početno stanje. Učestalost neuropatije 3 stupanj bio 5% (2 iz 41 pacijent) kod ljudi bez prethodne neuropatije. Simptomi se mogu poboljšati ili se vratiti na početno stanje kod nekih pacijenata nakon prestanka uzimanja lijeka. Nije provedena cjelovita procjena ovisnosti razvoja ove vrste toksičnosti na vrijeme..

Groznica (>38 ° C) je zabilježen kao nuspojava u 36% pacijenata i imali 3 ozbiljnost u 4% bolesnici.

Neutropenija upoznali u 26% bolestan i imao 3 ozbiljnost u 13% slučajevi i 4 stupanj u 3%. Incidencija febrilne neutropenije bila je <1%.

Gipotenziya (uključujući izvještaje o ortostatskoj hipotenziji) Ja promatrati u 12% bolesnici, većina slučajeva bila je 1 i 2 ozbiljnost, u 4% - 3 stupnjeva, nitko nije imao hipotenziju 4 ozbiljnost. Pacijenti, koji su imali ortostatsku hipotenziju, nije imao na početku studije, polovica bolesnika imala je prethodnu hipertenziju, u 1/3 - periferna neuropatija. Doziranje antihipertenzivnih lijekova može se prilagoditi bolesnicima, primanje bortezomiba. U 4% bolesnici s hipotenzijom, uključujući i ortostatske, istodobno su zabilježeni uvjeti nesvjestice.

Ozbiljne nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja. Otprilike 580 pacijenti su iskusili sljedeće ozbiljne štetne učinke (nije gore opisano), smatra da je moguće povezan s liječenjem i prijavljen kod najmanje jednog pacijenta, primio bortezomib kao monoterapiju ili u kombinaciji s drugim kemoterapijskim sredstvima. Te su studije provedene na pacijentima s hematološkim zloćudnim bolestima i solidnim tumorima..

Bolesti krvi i limfnog sustava: diseminirana intravaskularna koagulacija.

Srčana bolest: napadi atrijalne fibrilacije, treperenja pretklijetke, srčana amiloidoza, Srčani zastoj, kongestivno zatajenje srca, ishemija miokarda, infarkt miokarda, perikardijalni izljev, plućni edem, ventrikularna tahikardija.

Bolesti probavnog trakta: ascites, disfagija, izmet, hemoragični gastritis, gematemezis, pseudoileus, opstrukcija debelog crijeva, opstrukcija tankog crijeva, perforacija tosta, stomatitis, tlo, akutni pankreatitis.

Hepatobilijarni sustav: giperʙiliruʙinemija, tromboza portalne vene.

Imunološki sustav: anafilaktičke reakcije, reakcije preosjetljivosti.

Infekcije i infestacije: bacteraemia.

Šteta, trovanje, komplikacije: prijelomi, subduralni hematom.

Metabolizam i metabolizam: hipokalcemija, hiperuricemija, kaliopenia, giponatriemiya, sindrom lize tumora.

Živčani sustav: ataksija, koma, vrtoglavica, disartrija, disfunkcija autonomnog živčanog sustava, paraliza kranijalnog živca, grand mal napadaji, hemoragijski moždani udar, poremećaji kretanja, kompresije leđne moždine, tranzitornaya ishemicheskaya napad.

Psihijatrija: ažitaciâ, zbunjenost, psihoza, suicidalne misli.

Bubrezi i mokraćni put: bubrežni kamenci, bilateralna hidronefroza, grč mjehura, hematurija, urinarne inkontinencije, zadržavanje mokraće, zatajenje bubrega (akutni i kronični), glomerularni proliferativni nefritis.

Dišni sustav: sindrom akutnog respiratornog distresa, atelektaza, egzacerbacija kronične opstruktivne plućne bolesti, disfagija, dispnoé, otežano disanje pri naporu, nos krvariti, hemoptiza, gipoksiya, legkïx infiltracija, pleuralni izljev, pneumonitis, respiratornыy nevolji, respiratorne insuficijencije.

Vaskularni: cerebrovaskularni poremećaji, duboke venske tromboze, periferna embolija, plućna embolija.

Suradnja.

U in vitro studije o mikrosomima ljudske jetre pokazale su, da je bortezomib supstrat za izoenzime citokroma P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. Za stanje bolesnika, primajući i bortezomib i lijekove, su inhibitori ili induktori CYP3A4, treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti toksičnih učinaka ili smanjene učinkovitosti terapije. Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježene su hipoglikemija i hiperglikemija u bolesnika s dijabetesom, uzimanje oralnih hipoglikemijskih sredstava. Pacijenti, uzimanje istovremeno bortezomiba i oralnih hipoglikemijskih lijekova, možda će biti potrebno praćenje glukoze u krvi i prilagodba doze hipoglikemijskog sredstva.

Bortezomib je slab inhibitor jetrenih mikrosomalnih izoenzima citokroma P450 - CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 s IC₅₀ >30 μM (>11,5 ug / ml). Bortezomib može inhibirati aktivnost CYP2C19 (IC₅₀= 18 μM; 6,9 ug / ml) i povećati izloženost tvarima, koji su supstrat za ovaj enzim. Bortezomib ne inducira aktivnost CYP3A4 i CYP1A2 u primarnoj kulturi ljudskih hepatocita.

Predozirati.

Opisan je jedan slučaj predoziranja bortezomibom (prekoračenje preporučene doze za više od 2 puta) u bolesnika sa sepsom, fatalan.

Simptomi: akutni razvoj simptomatske hipotenzije i trombocitopenije.

Liječenje: kontrola hemodinamskih parametara, održavanje vitalnih funkcija, simptomaticheskaya terapija (uključeno. infuzionnaya terapija). Spetsificheskiy protuotrov nepoznato.

Doziranje i uprava.

B /. Preporučena doza 1,3 mg / m² kao bolus 3-5 sekundi dva puta tjedno za 2 Sunce (u 1, 4, 8 i 11 dan) nakon desetodnevne pauze (dana 12–21). Za dugotrajnu terapiju više 8 ciklusa, lijek možete unijeti prema standardnoj shemi ili u načinu održavanja - 1 jednom tjedno za 4 Sunce (dana 1, 8, 15 i 22) nakon pauze od 13 dana (dana 23–35). Između uvođenja uzastopnih doza bortezomiba, najmanje 72 ne.

Mjere opreza.

Bortezomib može propisati samo liječnik, iskusan u kemoterapiji protiv raka.

Periferna neuropatija. Kad se pojavi neuropatija (cm. «Nuspojave»), pretežno osjetilni (iako je bilo i drugih slučajeva, uključeno. mješovita senzorno-motorna neuropatija), provesti suportivnu terapiju. U bolesnika s postojećim simptomima (neosjetljivost, bol ili osjećaj pečenja u rukama ili nogama) i / ili znakovi periferne neuropatije, moguće je pogoršanje bolesti. Pacijente treba nadzirati radi ranog otkrivanja takvih simptoma, poput osjećaja žarenja, giperesteziya, gipesteziya, parestezija, nelagoda ili neuropatska bol. Kada se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi neuropatije, možda će biti potrebno smanjenje doze i promjena doziranja.

Gipotenziya. Budući da je terapija bortezomibom popraćena razvojem ortostatske hipotenzije (cm. «Nuspojave»), što se može uočiti tijekom terapije, tada treba biti oprezan pri liječenju bolesnika, s poviješću epizoda gubitka svijesti, primanje antihipertenzivnih lijekova, kao i kod bolesnika s dehidracijom zbog proljeva ili povraćanja.

Kada se koristi bortezomib, razvoj ili poboljšanje postojećeg Kongestivnog zatajenja srca, kojima zadržavanje tekućine može predisponirati.

Prije i tijekom svakog ciklusa terapije potrebno je provesti krvni test s izračunom formule leukocita i broja trombocita.

Trombocitopenija obično najizraženiji 11. dana ciklusa, Broj trombocita vraća se na izvornu vrijednost do sljedećeg ciklusa (cm. «Nuspojave»). Sa smanjenjem broja trombocita manje 25 treba obustaviti terapiju od tisuću / μl, kada se obnovi broj trombocita, nastavite s smanjenim dozama, pažljivo vagajući moguće koristi i rizike liječenja. Postoje izvještaji o gastrointestinalnim i intracerebralnim krvarenjima, povezan s trombocitopenijom izazvanom bortezomibom. Čimbenici koji stimuliraju koloniju mogu se koristiti za liječenje hematološke toksičnosti, transfuzija mase trombocita i eritrocita.

Antiemetični lijekovi koriste se za sprečavanje mučnine i povraćanja., u slučaju proljeva - lijekovi protiv dijareje, za prevenciju ili liječenje dehidracije - rehidracijska terapija i održavanje ravnoteže vode i elektrolita. U vezi s mogućim razvojem crijevne opstrukcije, potrebno je provoditi dinamičko praćenje bolesnika s zatvorom.

Zbog mogućeg razvoja hiperurikemije, povezan sa sindromom lize tumora, tijekom terapije preporuča se utvrđivanje koncentracije mokraćne kiseline i kreatinina u krvnom serumu. Da biste spriječili hiperurikemiju - pijte puno tekućine, Ako je potrebno, alopurinol i alkalinization urina. Potreban je oprez pri liječenju bolesnika s amiloidozom, tk. učinak inhibicije aktivnosti proteasoma kod bolesti nije poznat, popraćeno povećanjem sadržaja proteina.

Pri radu s lijekom treba poštivati ​​općeprihvaćena pravila za rukovanje citotoksičnim lijekovima.

Neke nuspojave (umor, vrtoglavica, ortostatska hipotenzija, zamagljen vid), mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i obavljanje aktivnosti, zahtijevajući povećanu koncentraciju pažnje i brzinu psihomotornih reakcija, stoga treba biti posebno oprezan.