ATRIANS

Aktivna tvar: неларабин
Kod ATH: L01BB07
CCF: Lijek protiv karcinoma. Antimetaʙolit
ICD-10 šifre (svjedočanstvo): C91.0
Kod KFU: 22.02.02
Proizvođač: GlaxoSmithKline trgovačko poduzeće (Rusija)

FARMACEUTSKI OBRAZAC, SASTAV I PAKIRANJE

Otopina za infuziju jasno, bezbojan, bez vidljivih mehaničkih inkluzije.

Pomoćne tvari: natrijev klorid, klorovodična kiselina, Natrijevog hidroksida, voda d / i.

50 ml – Boce (6) – omot kartona.

Farmakološko djelovanje

Lijek protiv karcinoma. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, i onda, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Stoga, гибель клетки. In vitro je prikazano, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Farmakokinetika

Apsorpcija

C_maksimum ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, nego C_maksimum неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_maksimum неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, odnosno.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, odnosno, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_maksimum для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_maksimum и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Distribucija

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_d. V._d в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, odnosno, 115 l / m² i 89.4 l / m². U Кажущийся_d ара-Г составляет 44.8 l / m² i 32.1 l / m² u odraslih i djece, odnosno.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, uključeno. при схеме введения “1, 3, 5 dan”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_maksimum i AUC(_0-t) на третий день лечения на 50% i 30%, odnosno, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Metabolizam

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Osim, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Odbitak

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 je, odnosno, 30 Mina i 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 za 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, odnosno, 138 l/p/m² i 125 l/p/m² u jednom danu 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 l/p/m² odrasli i 10.8 l/p/m² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, odnosno, 5.3% i 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / min, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / min) и умеренной степени (CC manje od 50 ml / min) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Клиническая эффективность и безопасность

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) u 18% slučajevi (oboljelih od raka 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 za 195+ tjedana; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Skupina 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% slučajevi (oboljelih od raka 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 za 36.4 tjedana; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 iz 27 bolesnici, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 bolesnici (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 iz 7 bolesnici, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. U 3 od njih (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Svjedočanstvo

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Režim doziranja

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Za Odrasla osoba (16 i stariji) Preporučena doza je 1500 mg / m² I /, za vrijeme 2 ne, в дни 1, 3 i 5 svaki 21 dan.

Za djeca (za 16 godina) Preporučena doza je 650 mg / m², I /, za vrijeme 1 ne, последовательно 5 dana (dana 1-5) svaki 21 dan.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при povreda bubrežna funkcija (CC manje od 50 ml / min). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для pacijenata s oslabljenom funkcijom jetre.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Nuspojava

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 odrasli i 84 djeca, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatiguability, gastrointestinalnih poremećaja, povreda hematopoeze, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Učestalost nuspojava je klasificiran kao što slijedi:: Često (≥1 / 10), često (≥ 1/100, <1/10), ponekad (≥1 / 1000, <1/100), rijetko (≥1 / 10 000, <1 /1000), rijetko (<1/10 000), uključujući pojedinačne slučajeve.

Infekcije i infestacije: Često – infekcija, включая сепсис, бактериемию, upala pluća, gljivične infekcije. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Novotvorine (доброкачественные и злокачественные, uključujući ciste i polipe): часто у взрослых – sindrom lize tumora.

Metabolizam: Često – kaliopenia (djeca); često – kaliopenia (odrasle osobe), hipokalcemija, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (djeca), anoreksija (odrasle osobe), увеличение концентрации креатинина в крови.

Od hematopoetskog sustava: Često – febrilna neutropenija (odrasle osobe), neutropenija, leukopenija (djeca), trombocitopenija, anemija; često – febrilna neutropenija (djeca), leukopenija (odrasle osobe).

Kardiovaskularni sustav: часто у взрослых – smanjenje krvnog tlaka.

Dišni sustav: очень часто у взрослых – daha, kašalj; često – pleuralni izljev, свистящие хрипы

Iz probavnog sustava: очень часто у взрослых – proljev, mučnina, povraćanje, zatvor; часто у взрослых – stomatitis, bol u stomaku, djeca – proljev, stomatitis, mučnina, povraćanje, zatvor.

Jetre i bilijarnog trakta: очень часто у детей – povećanje jetre transaminaz; često – giperʙiliruʙinemija, odrasla osoba – povećanje koncentracije AST.

Na dijelu lokomotornog sustava: очень часто у взрослых – mialgija; часто у взрослых – mišićna slabost, bol u leđima, artralgija, bol u udovima, djeca – artralgija, bol u udovima.

Iz tijela kao cjeline: очень часто у взрослых – oteklina, periferni edem, groznica, bol, fatiguability, astenija; часто у взрослых – poremećaj hod, djeca – groznica, bol, fatiguability, astenija.

Со стороны органов зрения: часто у взрослых – zamagljen vid.

Iz živčanog sustava: очень часто у взрослых – vrtoglavica, desenzitizacija, parestezija, mamurluk, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), glavobolja, djeca – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), glavobolja; часто у взрослых – zbunjenost, amnezija, disgeuzija, нарушение контроля равновесия тела, zamagljen vid, konvulzije (включая конвульсии, status epilepticus, большой эпилептический приступ), ataksija, tremor, djeca – mamurluk, desenzitizacija, parestezija, konvulzije (включая конвульсии, status epilepticus, большой эпилептический приступ), tremor, ataksija, zbunjenost; rijetko – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Kontraindikacije

- Preosjetljivost na bilo koju komponentu lijeka.

Trudnoća i dojenje

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (dojenje) ne.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Upozorenja

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Neurotoksičnost je dozolimitirujushhim faktor. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 i stariji). Može Biti, bolesnici 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Utjecaj na sposobnost vožnje vozila i mehanizme upravljanja

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Predozirati

Не существует специфического антидота.

Simptomi: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Liječenje: simptomatska terapija. Hemodijalize nije učinkovita.

Interakcije lijekova

30-минутная инфузия 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Osim, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (manje 25%) i ne ovisi o koncentraciji. Tako, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Uvjeti isporuke ljekarni

Lijek je objavljen pod recept.

Uvjeti i uvjeti

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Rok trajanja – 3 godine.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 ne.