aprepitanta

Kod ATH:
A04AD12

Svojstvo.

Protiv povraćanja. Белое или почти белое твердое вещество, praktički netopiv u vodi, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. Molekularna težina 534,43.

Farmakološko djelovanje.
Protiv povraćanja.

Aplikacija.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Kontraindikacije.

Preosjetljivost, teška zatajenja jetre (>9 ukazuje na Child-Pugh); одновременное применение с пимозидом, terfenadin, astemizol i cisaprid (cm. «Interakcija»).

Ograničenja.

Djetinjstvo (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

Trudnoća i dojenje.

Teratogeni učinak. Istraživanje teratogenost, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 mg / kg / dan (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Kategoriju djelovanja na fetus od strane FDA-B. (Studija reprodukcije u životinja pokazala nikakvu opasnost od štetnog djelovanja na fetus, i odgovarajuće i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica nisu učinili.)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Nepoznat, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Nuspojave.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% bolesnici, получавших апрепитант, u usporedbi sa 68% bolesnici, находящихся на стандартной терапии. Sljedeća tablica prikazuje nuspojave, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Stol

Nuspojave, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

Osim, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (učestalosti pojavljivanja >0,5% i više, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Tijela u cjelini: pojačano znojenje, oteklina, i plima i oseka, slabost, злокачественная опухоль, bol u zdjelici, septicheskiy šok, infekcije gornjih dišnih puteva.

Kardiovaskularni sustav: duboke venske tromboze, Hipertenzija / hipotenzija, infarkt miokarda, plućna embolija, tahikardija, anemija, febrilna neutropenija, trombocitopenija.

Probavni sustav: кислотный рефлюкс, kršenje gutanje, disgeuzija, dispepsija, disfagija, nadutost, zatvor, повышение слюноотделения, Okus poremećaj, povećan apetit, povećanje jetrenih transaminaza (GOLD, IS).

Нервная система и органы чувств: periferna neuropatija, сенсорная нейропатия, anksioznost, dezorijentiranost, depresija.

Dišni sustav: назальная секреция, upala grla, расстройство голоса, kašalj, dispnoé, infekcija donjeg dišnog sustava, rak pluća ne-malih stanica, pneumonitis, respiratorne insuficijencije.

Drugi: kaliopenia, dijabetes, gubitak težine, mišićna slabost, mialgija, mialgija, alopecija, osip, dizurija, zatajenje bubrega.

Osim, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, dezorijentiranost, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Suradnja.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (u dozi od 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, terfenadin, astemizol i cisaprid (cm. «Kontraindikacije»), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(−)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(−)-varfarina, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(−)-varfarina, которое сопровождалось снижением МНО на 14% kroz 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, nevjerojatno (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (uzimanje hrane) u 2,2 puta, для метилпреднизолона, вводимого в/в, - U 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 puta. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (etopozida, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (alprazolam, triazolam), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, tako, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 Stol. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 mg 3 dva puta dnevno za 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 puta. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 ili 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 mg 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% i C_maksimum otprilike 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Predozirati.

Simptomi: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 mg ili 375 mg dnevno za 42 dana) свидетельствуют о его хорошей переносимости. U 1 pacijent, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Liječenje: prekid lijeka, контроль за состоянием пациента; Ako je potrebno, simptomatska terapija. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Protuotrov je nepoznat. Hemodijalize nije učinkovita.

Doziranje i uprava.

U (bez obzira na obrok), za vrijeme 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-Receptori. Preporučena doza: 125 mg za 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 mg 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Mjere opreza.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (uključeno. некоторые химиотерапевтические препараты), tk. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. Pacijenti, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (iz 5 za 9 ukazuje na Child-Pugh) prilagodba doze potreban. Bolesnici s teškim bubrežnim zatajenjem (klirens kreatinina <30 ml / min), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, hemodijaliza, prilagodba doze potreban. Stariji bolesnici (65 i stariji) prilagodba doze potreban. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.