Xeloda®

सक्रिय सामग्री: Capecitabine
जब एथलीट: L01BC06
CCF: कैंसर विरोधी दवा. Antimetaʙolit
आईसीडी 10 कोड (गवाही): C16, सी18, C19, C20, C50
जब सीएसएफ: 22.02.03
निर्माता: F. Hoffmann-La Roche लिमिटेड. (स्विट्जरलैंड)

दवाई लेने का तरीका, संरचना और पैकेजिंग

गोलियां, लेपित светло-персикового цвета, लंबाकार, lenticular, उत्कीर्ण “XELODA” एक तरफ और “150” – на другой стороне таблетки.

1 टैब.
капецитабин150 मिलीग्राम

Excipients: लैक्टोज bezvodnaya, सोडियम croscarmellose, gipromelloza (3 мПа.с), माइक्रोक्रिस्टलाइन सेलुलोज, भ्राजातु स्टीयरेट.

खोल की संरचना: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), तालक, रंजातु डाइऑक्साइड, लोहे के आक्साइड पीला, लोहे के आक्साइड लाल.

10 पीसी. – फफोले (6) – गत्ता पैक.
60 पीसी. – प्लास्टिक की बोतलें (1) – गत्ता पैक.

गोलियां, लेपित आड़ू के रंग का, लंबाकार, lenticular, उत्कीर्ण “XELODA” एक तरफ और “500” – на другой стороне таблетки.

1 टैब.
капецитабин500 मिलीग्राम

Excipients: लैक्टोज bezvodnaya, सोडियम croscarmellose, gipromelloza (3 мПа.с), माइक्रोक्रिस्टलाइन सेलुलोज, भ्राजातु स्टीयरेट.

खोल की संरचना: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), तालक, रंजातु डाइऑक्साइड, लोहे के आक्साइड पीला, लोहे के आक्साइड लाल.

10 पीसी. – फफोले (12) – गत्ता पैक.
120 पीसी. – प्लास्टिक की बोतलें (1) – गत्ता पैक.

 

औषधीय कार्रवाई

कैंसर विरोधी दवा, antimetaʙolit. Capecitabine – производное фторпиримидина карбамата, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-फू), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного факторатимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.

После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 टाइम्स. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 गुना ज्यादा, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолях человека, таких как рак молочной железы, पेट, पेट के, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. सर्वप्रथम, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (टीसी) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, कौन, के बदले में, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. दूसरी बात, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическаяошибканарушает процессинг РНК и синтез белка.

 

फार्माकोकाइनेटिक्स

अवशोषण

После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты – 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5′-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.

При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 मिलीग्राम / मी2 на 14-й день Cमैक्स капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 और 5.46 यूजी / मिलीलीटर. समय सेल्सियस तक पहुंचने के लिएमैक्स составляло 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 और 3.34 नहीं, а AUC – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 और 36.3 мкг х ч/мл соответственно.

वितरण

Capecitabine, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (मुख्य रूप से, с альбумином) соответственно на 54%, 10%, 62% और 10%.

चयापचय

Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, मुख्य रूप से, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, मुख्य रूप से, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного факторатимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.

AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 मिलीग्राम / मी2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитовдигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

कटौती

टी1/2 капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 और 3.23 नहीं. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает (22 दिन). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер.

मूत्र में उत्सर्जित – 95.5%, मल के साथ – 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% खुराक. के बारे में 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

विशेष नैदानिक ​​स्थितियों में फार्माकोकाइनेटिक्स

पॉल, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

При различной степени (गंभीर के लिए हल्के से) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5′-ДФУР (увеличение AUC на 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – metabolite, не обладающий антипролиферативной активностью. 5′-ДФУРнепосредственный предшественник 5-ФУ.

Возраст не влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 और पुराने (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), क्या, शायद, обусловлено изменением функции почек.

Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.

 

संकेत

— комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

— монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

— адъювантная терапия рака толстой кишки;

— терапия первой линии метастатического колоректального рака;

— терапия первой линии распространенного рака желудка.

 

खुराक

दवा मौखिक रूप से लिया जाता है, पीने का पानी, पहले पहले, से 30 मिनट के भोजन के बाद.

Стандартный режим дозирования

दौरान monotherapy препарат Кселода® की एक खुराक पर प्रशासित 2500 मिलीग्राम / मी2/घ (द्वारा 1250 मिलीग्राम / मी2 2 बार / दिन, सुबह और शाम में) दौरान 2 недель с последующим семидневным перерывом.

पर комбинированной терапии с доцетакселом Кселоду® नियुक्त करना 1250 मिलीग्राम / मी2 2 раза /сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 मिलीग्राम / मी2 1 एक बार हर 3 सप्ताह की. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

पर комбинированной терапии с цисплатином Кселоду® नियुक्त करना 1000 मिलीग्राम / मी2 2 के लिए बार / दिन 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 मिलीग्राम / मी2 1 एक बार हर 3 सप्ताह की, в/в инфузия в течение 2 नहीं). Первая доза Кселоды® назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняяутром на 15-й день.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.

Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (таблица 1).

तालिका 1. Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)

खुराक 1250 मिलीग्राम / मी2 (2 बार / दिन)Число таблеток, принимаемых утромЧисло таблеток, принимаемых вечером
Площадь поверхности тела (एम2)Доза на прием (मिलीग्राम)150 मिलीग्राम500 मिलीग्राम150 मिलीग्राम500 मिलीग्राम
≤1.26150033
1.27-1.3816501313
1.39-1.5218002323
1.53-1.66200044
1.67-1.7821501414
1.79-1.9223002424
1.93-2.06250055
2.07-2.1826501515
≥2.1928002525

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении Кселодой® можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды® (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).

При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует.

При токсичности 2 और 3 степени применение Кселоды® बंद. के बाद, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 डिग्री, прием Кселоды® можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2.

При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 डिग्री, после чего применение препарата возобновляют в дозе, अवयव 50% от прежней.

Следует немедленно прекратить прием Кселоды® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.

Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя.

तालिका में 2 приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC CTC, версия 1; декабрь 1994 जी).

तालिका 2. Изменение дозы капецитабина при проведении монотерапии

Степень токсичности по NCICВ ходе цикла терапииКоррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы)
की डिग्री 1Продолжать в той же дозеПродолжать в той же дозе
की डिग्री 2
1 появлениеПрервать терапию до разрешения до степени 0-1100%
2 появлениеПрервать терапию до разрешения до степени 0-175%
3 появлениеПрервать терапию до разрешения до степени 0-150%
4 появлениеПолностью прекратить терапию
की डिग्री 3
1 появлениеПрервать терапию до разрешения до степени 0-175%
2 появлениеПрервать терапию до разрешения до степени 0-150%
3 появлениеПолностью прекратить терапию
की डिग्री 4
1 появлениеПолностью прекратить терапию ИЛИ, डॉक्टर पाता है, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-150%
2 появлениеПолностью прекратить терапию

В комбинации с доцетакселом

Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности в соответствии с критериями Национального онкологического института Канады, NCIC CTC, версия 1.0; декабрь 1994 जी.

तालिका 3. Изменение доз при проведении комбинированной терапии капецитабином (कश्मीर) и доцетакселом (डी)

Степень токсичностиРекомендации по модификации дозы
В ходе цикла терапииКоррекция дозы в ходе следующего цикла
की डिग्री 1Продолжать в той же дозеकश्मीर: 100% प्रारंभिक खुराक
डी: 100% (75 मिलीग्राम / मी2)
की डिग्री 2
1 появлениеПрервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1कश्मीर: 100% प्रारंभिक खुराक
डी: 100% (75 मिलीग्राम / मी2)
2 появление такой же токсичностиПрервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1कश्मीर: 75% प्रारंभिक खुराक
डी: 55 मिलीग्राम / मी2
3 появление такой же токсичностиПрервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1कश्मीर: 50% प्रारंभिक खुराक
डी: прекратить терапию
4 появление такой же токсичностиПрекратить терапию
की डिग्री 3
При гематологической токсичности 3 डिग्री (सेमी. Гематологическую токсичность)
1 появлениеПрервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1कश्मीर: 75% प्रारंभिक खुराक
डी: 55 मिलीग्राम / मी2
2 появлениеПрервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1कश्मीर: 50% प्रारंभिक खुराक
डी: прекратить терапию
3 появлениеПрекратить терапию
की डिग्री 4
При гематологической токсичности 4 डिग्री (सेमी. Гематологическую токсичность)
1 появлениеПолностью прекратить терапию, если только врач не считает, что в интересах пациента продолжить лечение капецитабином в дозе, के बराबर 50% от начальнойकश्मीर: 50% प्रारंभिक खुराक
डी: прекратить терапию
2 появлениеПолностью прекратить терапию

Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом

Коррекцию дозы Кселоды® и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы. Если какие-либо явления токсичности не являются серьезными или не угрожают жизни (जैसे, खालित्य, स्वाद में परिवर्तन, नाखून परिवर्तन), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. В начале каждого цикла терапии, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, пока не появится возможность возобновить терапию обоими препаратами. Если доцетаксел приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (टैब. 3).

Гематологическая токсичность. Терапию Кселодой® можно продолжать при развитии нейтропении, शामिल 3 степень выраженности. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 तीव्रता (जैसे, दस्त, मुखशोथ, बुखार). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4 степени выраженности до разрешения токсичности до 0-1 की गंभीरता. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1.5 एक्स 109/एल (0-1 степень тяжести). Дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 को 55 मिलीग्राम / मी2 neutropenic के साथ रोगियों में < 5 एक्स 109/एल (4 степень тяжести) продолжительностью более 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38सी). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 मिलीग्राम / मी2, то его следует отменить. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 एक्स 109/л или тромбоцитов <100 एक्स 109/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.

Реакции гиперчувствительности. При развитии тяжелых аллергических реакций (снижение АД на ≥ 20 एमएमएचजी।, bronchospasm, генерализованная сыпь, सूजन) применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.

Периферическая невропатия. При первом появлении токсичности 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 मिलीग्राम / मी2. При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.

द्रव प्रतिधारण. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 या 4 डिग्री) явления токсичности, возможно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел следует отменить. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.

Gepatotoksichnostь. आमतौर पर, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН). При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (таблица 4).

तालिका 4. Коррекция дозы доцетаксела

संकेतक АСТ и/или АЛТПоказатели ЩФКоррекция дозы доцетаксела
≤1.5 х ВГНऔर< 5 х ВГНКоррекции дозы не требуется
>1.5 х ВГН – ≤ 2.5 х ВГНऔर≤2.5 х ВГНКоррекции дозы не требуется
> 2.5 х ВГН≤5 х ВГНऔर≤2.5 х ВГНСнизить на 25% (लेकिन नहीं नीचे 55 मिलीग्राम / मी2)
>1.5 х ВГН – ≤ 5 х ВГНऔर> 2.5 х ВГН≤5 х ВГНСнизить на 25% (लेकिन नहीं नीचे 55 मिलीग्राम / मी2)
> 5 х ВГНया> 5 х ВГН (за исключением наличия метастазов в кости при отсутствии других нарушений печени)Отложить введение максимум на 2 सप्ताह की. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел

के बाद, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.

Degidratatsiya. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, toshnotoy, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.

Снижение дозы капецитабина до 75% और 50% से शुरू

При монотерапии Кселодой® или комбинированной терапии Кселодой® и доцетакселом могут применяться дозы 75% और 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (таблицы 5 और 6).

तालिका 5. Расчетная доза капецитабина, घटक 75% от стандартной начальной дозы

खुराक 950 मिलीग्राम / मी2 (2 बार / दिन)Число таблеток, принимаемых утромЧисло таблеток, принимаемых вечером
Площадь поверхности тела (एम2)Доза на прием (मिलीग्राम)150 मिलीग्राम500 मिलीग्राम150 मिलीग्राम500 मिलीग्राम
≤1.2611501212
1.27-1.3813002222
1.39-1.5214503232
1.53-1.66150033
1.67-1.7816501313
1.79-1.9218002323
1.93-2.0619503333
2.07-2.18200044
≥2.1921501514

तालिका 6. Расчетная доза капецитабина, घटक 50% от стандартной начальной дозы

खुराक 625 मिलीग्राम / मी2 (2 बार / दिन)Число таблеток, принимаемых утромЧисло таблеток, принимаемых вечером
Площадь поверхности тела (एम2)Доза на прием (मिलीग्राम)150 मिलीग्राम500 मिलीग्राम150 मिलीग्राम500 मिलीग्राम
≤1.388002121
1.39-1.529503131
1.53-1.66100022
1.67-1.78100022
1.79-1.9211501212
1.93-2.0613002222
2.07-2.1813002222
≥2.1914503232

Комбинации с цисплатином

Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, जैसे, खालित्य, स्वाद अशांति, नाखून परिवर्तन, лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине следует смотреть в инструкции по его применению.

Коррекция дозы при гематологической токсичности

Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) इससे अधिक 1 एक्स 109/л и количество тромбоцитов больше 100 एक्स 109/एल. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.

तालिका 7. Схема коррекции дозы Кселоды® (कश्मीर) в комбинации с цисплатином (सी) при гематологической токсичности в планируемый день лечения.

АКН (एक्स 109/एल)Количество тромбоцитов (एक्स 109/एल)Коррекция дозы Кселоды® и цисплатина при возобновлении лечения
≥ 1.5और≥ 100कश्मीर: 100% प्रारंभिक खुराक, без отсрочки
सी: 100% प्रारंभिक खुराक, без отсрочки
≥ 1 को <1.5और≥ 100कश्मीर: 75% प्रारंभिक खुराक, без отсрочки
सी: 75% प्रारंभिक खुराक, без отсрочки
< 1и/или< 100कश्मीर: прервать терапию до восстановления АКН ≥1 х 109/л и тромбоцитов > 100 एक्स 109/एल, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1 х 109/एल, लेकिन <1.5 एक्स 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/एल
सी: прервать терапию до восстановления АКН ≥ 1 एक्स 109/л и тромбоцитов ≥100 х 109/एल, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥ 1 एक्स 109/एल, लेकिन <1.5 एक्स 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/एल

Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды® необходимо прервать, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды® и цисплатина необходимо снизить согласно рекомендациям в таблице 8.

तालिका 8. Схема коррекции дозы Кселоды® (कश्मीर) в комбинации с цисплатином (सी) при гематологической токсичности во время лечебного цикла

Дозолимитирующая токсичностьКоррекция дозы цисплатина и Кселоды®
न्यूट्रोपेनिया 4 степени в течение более 5 दिनोंकश्मीर: 75% प्रारंभिक खुराक
सी: 75% प्रारंभिक खुराक
थ्रोम्बोसाइटोपेनिया 4 डिग्रीकश्मीर: 50% प्रारंभिक खुराक
सी: 50% प्रारंभिक खुराक
Фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропенииकश्मीर: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, चिकित्सक के अनुसार, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной
सी: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, चिकित्सक के अनुसार, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной.

Коррекция дозы Кселоды® при негематологической токсичности

Рекомендации по коррекции дозы Кселоды® относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды®, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. उदाहरण के लिए, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозы Кселоды®. При возникновении негематологической токсичности 2, 3 या 4 степени прием Кселоды® необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2. Пропущенные дозы Кселоды® во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если расчетный КК снижается во время лечения ниже 30 मिलीग्राम / मिनट, то прием Кселоды® बंद. तालिका में 9 приведена схема коррекции дозы Кселоды® и цисплатина в зависимости от КК.

Коррекция дозы цисплатина при негематологической токсичности

Коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды® या उसके संयोजनों, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.

Почечная токсичность

Перед началом лечения КК должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Кокрофта.

Если после первого лечебного цикла КК < 60 मिलीग्राम / मिनट, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.

При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.

При назначении комбинации Кселоды® и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.

तालिका 9. Схема коррекции дозы цисплатина и Кселоды® в зависимости от КК

सीसीДоза цисплатинаДоза Кселоды®
> 60 मिलीग्राम / मिनटПолная дозаПолная доза
41-59 मिलीग्राम / मिनटТа же доза цисплатина в мг/м2, что и величина КК в мл/мин; जैसे, если КК составляет 45 मिलीग्राम / मिनट, то доза цисплатина составляет 45 मिलीग्राम / मी2Полная доза
≤40 мл/минЦисплатин временно прекращаютПолная доза*
≤ 30 मिलीग्राम / मिनटПрием Кселоды® временно прекращают

* если КК менее 40 मिलीग्राम / मिनट, монотерапию Кселодой® можно продолжать до тех пор, пока КК остается > 30 मिलीग्राम / मिनट.

मतली या उलटी

В случае тошноты и рвоты 3/4 डिग्री, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 मिलीग्राम / मी2.

Ототоксичность

Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.

Нейротоксичность

Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.

Коррекция дозы в особых случаях

में больных с метастазами в печень и легким или умеренным बिगड़ा जिगर समारोह изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.

में больных с исходной गुर्दे की कमी средней степени тяжести (सीसी 30-50 मिलीग्राम / मिनट) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. मरीजों के साथ почечной недостаточностью легкой степени тяжести (सीसी 51-80 मिलीग्राम / मिनट) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 या 4 की गंभीरता, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 मिलीग्राम / मिनट, терапию Кселодой® बंद. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином (таблица 5).

Коррекции начальной дозы у बुजुर्ग रोगी आवश्यक नहीं. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3 और 4 степени тяжести развивались чаще, छोटी की तुलना में. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 वर्षों отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 और 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. मरीजों को पुराने 60 वर्षों, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 मिलीग्राम / मी2 2 बार / दिन). Расчет дозы представлен в таблице 5.

Безопасность и эффективность капецитабина у बच्चे не изучалась.

 

दुष्प्रभाव

बहुधा (≥10%): दस्त, मुखशोथ, मतली, उल्टी, ладонно-подошвенный синдром, थकान, दुर्बलता, सुस्ती, अतिनिद्रा.

पाचन तंत्र से: दस्त, उल्टी, मुखशोथ (incl. язвенный), एनोरेक्सिया, कम हुई भूख, पेट में दर्द, पेट के ऊपरी हिस्से में दर्द, कब्ज, शुष्क मुँह, अपच, मौखिक कैंडिडिआसिस; से कम 5% मामलों – पेट फूलना, ग्रासनलीशोथ, जठरशोथ, ग्रहणीशोथ, कोलिटिस, Ikotech, जठरांत्र रक्तस्राव; कुछ मामलों में – печеночная недостаточность и холестатический гепатит; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.

Dermatological प्रतिक्रियाओं: ладонно-подошвенный синдром (paresthesia, शोफ, hyperemia, त्वचा की छाल, bullation), जिल्द की सूजन, Xerosis, erythematous दाने, эritema, खालित्य, खुजली, очаговое шелушение, dermatomelasma, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис; से कम 5% मामलों – реакции фотосенсибилизации, सिंड्रोम, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.

मध्य और परिधीय तंत्रिका तंत्र से: सिरदर्द, सो अशांति (गंभीर उनींदापन, अनिद्रा), paresthesia, चक्कर आना, perifericheskaya न्यूरोपैथी; से कम 5% मामलों – भ्रम की स्थिति, मस्तिष्क विकृति, мозжечковая симптоматика (गतिभंग, dysarthria, нарушение равновесия и координации), मंदी.

इन्द्रियों से: усиление слезоотделения, कंजाक्तिविटिस, स्वाद अशांति; शायद ही कभी – стеноз слезно-носового канала.

श्वसन प्रणाली: गले में खराश, सांस लेने में तकलीफ, खांसी, नाक से खून, disfonija.

Musculoskeletal प्रणाली के हिस्से पर: artralgii, mialgii.

हृदय प्रणाली: कम extremities के शोफ; से कम 5% मामलों – кардиалгии, गण्डमाला, कार्डियोमायोपैथी, हृदयपेशीय इस्कीमिया, रोधगलन, ह्रदय का रुक जाना, अचानक मौत, क्षिप्रहृदयता, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Hematopoietic प्रणाली से: रक्ताल्पता, न्यूट्रोपेनिया, granulocytopenia, limfocitopeniâ, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया; से कम 5% मामलों – pancytopenia.

प्रयोगशाला मापदंडों से: (вне зависимости от их связи с приемом капецитабина) – giperʙiliruʙinemija, повышение активности АЛТ/АСТ, giperkreatininemiя, alkaline फॉस्फेट की वृद्धि की गतिविधि, giperglikemiâ, гипо-/гиперкальциемия, hypoalbuminemia, giponatriemiya, kaliopenia.

Cо стороны организма в целом: थकान, बुखार, दुर्बलता, degidratatsiya, वजन घटना, सुस्ती, पीठ दर्द; से कम 5% मामलों – инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек, местные и системные (बैक्टीरियल, вирусные и грибковые), возможно с фатальным исходом, पूति.

 

मतभेद

— установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;

— одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (जैसे, бривудина);

- गंभीर गुर्दे की कमी (КК ниже 30 मिलीग्राम / मिनट);

- गर्भावस्था;

- दूध (दूध पिलाना);

- तक 18 वर्षों (प्रभावकारिता और सुरक्षा स्थापित नहीं किया गया है);

— наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;

— повышенная чувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата.

से सावधानी следует назначать препарат при ИБС, किडनी या लीवर विफलता, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, а также пациентам в возрасте старше 60 वर्षों.

 

गर्भावस्था और स्तनपान

दवा गर्भावस्था और स्तनपान के दौरान contraindicated है.

 

चेताते

Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, stenokardiю, अतालता, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС.

В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, दस्त, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (सीसी 30-50 मिलीग्राम / मिनट), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 और 4 степени тяжести выше.

У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (सीसी 30-50 मिलीग्राम / मिनट) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе “खुराक आहार”, отмечаются нежелательные явления 2, 3 या 4 की गंभीरता, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.

Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, औसत, 4-5 दिनों. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, диарею 3 डिग्री – как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, диарею 4 डिग्री – как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 और 4 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. जब दस्त 3 और 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы (таблица 2). По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (जैसे, loperamide).

Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 वर्षों, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. मरीजों को 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 और 4 डिग्री, такие как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще. मरीजों को पुराने 60 वर्षों, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 और 4 की गंभीरता, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 वर्षों.

Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 की गंभीरता (समानार्थी शब्द – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 को 360 दिनों, औसत, 79 दिनों.

Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, izayazvlenie, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности.

При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 या 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 डिग्री; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить (таблица 2). विटामिन बी6 (pyridoxine) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, से अधिक 3 раза превышающая ВГН, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (स्वर्ण, IS) अधिक, से 2.5 раза превышающее ВГН, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.

मरीजों को, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (अनंतमूलि डेरिवेटिव), необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (Prothrombin समय) и подбирать дозу антикоагулянта.

 

ओवरडोज

लक्षण: मतली, उल्टी, दस्त, mukozit, раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

इलाज: रोगसूचक चिकित्सा.

 

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случаечерез месяц после ее завершения. Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%.

Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2С9, नहीं बाहर किया. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.

Капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. अपेक्षित, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. मरीजों को, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Antacids, содержащие алюминия и магния гидроксид, немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5′-ДФЦТ) प्लाज्मा; на три основных метаболита (5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.

कैल्शियम folinate (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический эффект капецитабина.

При одновременном применении капецитабина с соривудином и его аналогами потенциально может произойти фатальное усиление токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.

 

फार्मेसियों की आपूर्ति की शर्तें

दवा पर्ची के तहत जारी की है.

 

नियम और भंडारण की शर्तें

सूची बी. दवा का कोई 30 डिग्री सेल्सियस से अधिक तापमान पर संग्रहित किया जाना चाहिए, बच्चों की पहुंच से बाहर. जीवनावधि – 2 वर्ष (बोतलें), 3 वर्ष (फफोले). Препарат не следует использовать по истечении срока годности.