Darunavir
जब एथलीट:
J05AE10
औषधीय कार्रवाई
Viricide, एचआईवी को छेड़ो अवरोधक 1 टाइप ( एचआईवी -1). दवा चुनिंदा ingibiruet poliproteinov बंटवारे चुप – पॉल संक्रमित में एचआईवी вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ -1 (КD 4.5 एक्स 10-12 एम). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.
फार्माकोकाइनेटिक्स
Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.
अवशोषण
После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2.5-4.0 नहीं. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 800 мг составила около 37% и увеличивалась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 मिलीग्राम 2 बार / दिन). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 मिलीग्राम 2 बार / दिन).
При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% नीचे, чем при приеме во время еды.
अत, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, से स्वस्थ लोगों में. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α1-кислым гликопротеина плазмы и, जिससे, увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.
वितरण
Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α1-кислым гликопротеином) के बारे में है 95%.
चयापचय
Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома P450, почти исключительно изоферментом CYP3А4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A в печени и, जिससे, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме. В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму.
अनुसंधान, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, दिखाया है, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.
कटौती
После одного приема 14С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 मिलीग्राम के आसपास 79.5% और 13.9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41.2% और 7.7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный T1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения в дозе 150 мг составил 32.8 л/ч без ритонавира и 5.91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.
विशेष नैदानिक स्थितियों में फार्माकोकाइनेटिक्स
Исследования фармакокинетики дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей еще не завершены, и поэтому в настоящее время имеющихся данных недостаточно для рекомендации той или иной дозы. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 वर्षों. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 और पुराने. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16.8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым. Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, इसके बारे में क्या 7.7% принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизмененном виде.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 मिलीग्राम / मिनट, n = 20). Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.
गवाही
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты (जटिल चिकित्सा में).
खुराक आहार
दवा मौखिक रूप से लिया जाता है. Препарат дарунавир всегда следует назначать в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
Для взрослых рекомендуемая доза дарунавира составляет 600 मिलीग्राम 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 मिलीग्राम 2 बार / दिन; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ritonavir (100 मिलीग्राम 2 बार / दिन) применяют с целью оптимизации фармакокинетики дарунавира.
संभावना नहीं, что дальнейшее повышение дозы дарунавира или ритонавира может вызывать дополнительное клинически значимое усиление противовирусной активности. В настоящее время нет данных о применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории пациентов не определены.
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.
दुष्प्रभाव
Частота определения побочных эффектов: अक्सर (>10%), अक्सर (>1%, <10%), कभी कभी (> 0.1% और <1%). При расчете частоты учитывали побочные эффекты по меньшей мере средней тяжести (2 степени и более), которые имели возможную причинную связь с лечением комбинацией дарунавир/ритонавир.
चयापचय: часто – гипертриглицеридемия; कभी कभी – एनोरेक्सिया, hypercholesterolemia, हाइपरलिपिडीमिया, मधुमेह, сниженный аппетит, मोटापा, перераспределение жира, giponatriemiya, अतिपिपासा. Комбинированная антиретровирусная терапия может также вызывать инсулинорезистентность, гипергликемию и гиперлактатемию. Комбинированная аитиретровирусная терапия с использованием ингибиторов протеазы ВИЧ-инфицированных пациентов может сопровождаться перераспределением жира в организме (lipodystrophy), которое проявляется утратой периферического и лицевого подкожного жира, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и скоплением жира в области задней поверхности шеи.
मध्य और परिधीय तंत्रिका तंत्र से: अक्सर - सिरदर्द; कभी कभी – भ्रम की स्थिति, भटकाव, चिड़चिड़ापन, эмоциональная нестабильность, बुरे सपने, अलार्म, perifericheskaya न्यूरोपैथी, gipesteziya, स्मृति हानि, paraesthesia, तंद्रा, tranzitornaya ishemicheskaya हमले.
पाचन तंत्र से: अक्सर – दस्त, उल्टी, मतली, पेट में दर्द, कब्ज; कभी कभी – पेट फूलना, पेट बढ़ाना, शुष्क मुँह, अपच.
सुनवाई शरीर के द्वारा: иногда – головокружение.
हृदय प्रणाली: रोधगलन, क्षिप्रहृदयता, धमनी का उच्च रक्तचाप.
श्वसन प्रणाली: कभी कभी – सांस लेने में तकलीफ, खांसी, Ikotech.
Musculoskeletal प्रणाली के हिस्से पर: कभी कभी – जोड़ों का दर्द, अंगों में दर्द, मांसलता में पीड़ा, остеопения, ऑस्टियोपोरोसिस. मरीजों को, получающих ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, может повышаться уровень креатинкиназы, возникать миозит и редко – raʙdomioliz.
मूत्र प्रणाली से: कभी कभी – एक्यूट रीनल फ़ेल्योर, नेफ्रोलिथियासिस, बहुमूत्रता.
प्रजनन प्रणाली: иногда – гинекомастия. Dermatological प्रतिक्रियाओं: कभी कभी – lipoatrofiâ, रात का पसीना, खुजली, खालित्य, hyperhidrosis के, maculopapular दाने. एलर्जी: कभी कभी – एटॉपिक डर्मेटाइटिस, toksikodermiya, दवा जिल्द की सूजन; कुछ मामलों में – पर्विल मल्टीफॉर्म, स्टीवेंस-जॉनसन सिंड्रोम.
प्रयोगशाला मापदंडों से: दुष्प्रभाव 3 और 4 степени тяжести у пациентов, впервые получавших лечение комбинацией дарунавир/ритонавир – повышение уровня ТГ (8.6%), amilazы (6.6%), कुल कोलेस्ट्रॉल (4.9%), GGT (3.8%), увеличение АЧТВ (3.6%), повышение уровня липазы (3.5%), स्वर्ण (2.4%), अधिनियम (2.2%) и снижение числа лейкоцитов (6.4%), процентного содержания нейтрофилов (4.7%), общего абсолютного числа нейтрофилов (4.2%) и числа лимфоцитов (3.8%). Другие нарушения лабораторных показателей наблюдались менее чем у 2% रोगियों. अन्य: иногда – фолликулит, शक्तिहीनता, बुखार, थकान, ठंड लगना, अतिताप, पेरिफेरल इडिमा.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.
У данной категории пациентов лечение комбинацией дарунавир/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменениями лабораторных показателей, по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С.
Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ. Пациентов с ВИЧ-инфекцией рекомендуется в рутинном порядке периодически обследовать на наличие инфекции вирусами гепатита.
मतभेद
Одновременный прием с препаратами, клиренс которых в большой степени определяется CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (терапевтический индекс) – एस्टीमिज़ोल के साथ, Terfenadine, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, तैयारियाँ, содержащими алкалоиды спорыньи (ergotamin, digidroergotamin, эргоновин и метилэргоновин);
तक के बच्चे और किशोर 18 वर्षों;
Повышенная чувствительность к дарунавиру и другим компонентам препарата.
बिगड़ा हुआ जिगर समारोह वाले रोगियों में सावधानी के साथ प्रयोग करें, при аллергии на сульфонамиды.
गर्भावस्था और स्तनपान
Адекватных и строго контролируемых клининических исследований безопасности применения дарунавира при беременности не проводилось. Комбинацию препаратов дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, जब भ्रूण के लिए संभावित जोखिम outweighs माँ के लिए चिकित्सा की उम्मीद लाभ.
अज्ञात, выделяется ли дарунавир с грудным молоком у человека. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено наличия у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильносгь. Исследования на крысах показали, что дарунавир выделяется с грудным молоком.
जिगर समारोह के उल्लंघन के लिए आवेदन
В настоящее время нет данных о применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории пациентов не определены. Данную комбинацию следует применять с осторожностью.
गुर्दे समारोह के उल्लंघन के लिए आवेदन
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.
चेताते
Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности. Имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для рекомендации дозы дарунавир/ритонавир взрослым пациентам, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, и детям.
Информация о лечении комбинацией
Дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо применять и при лечении таких пациентов препаратом дарунавир, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают сопутствующую терапию. Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 मिलीग्राम रटनवीर 2 बार / दिन. Суммарный эффект улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 मिलीग्राम) в комбинации со 100 मिलीग्राम रटनवीर 2 बार / दिन.
इस प्रकार, препарат дарунавир необходимо принимать только в комбинации со 100 мг ритонавира с целью оптимизации фармакокинетики. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать. Таблетки дарунавир содержат желтый краситель “солнечный закат” (E110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции. Дарунавир содержит сульфонамидную группу.
По сводным клиническим данным, при приеме дарунавир были зафиксированы тяжелые случаи сыпи, включая многоформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях отмечалась лихорадка и подъем уровня печеночных трансаминаз.
При возникновении сыпи тяжелого течения, прием дарунавир необходимо прекратить. Пациенты с заболеваниями печени Дарунавир и ритонавир метаболизируются и элиминируются преимущественно печенью, поэтому у пациентов с нарушениями функции печени могут повышаться концентрации этих препаратов в плазме. В настоящее время нет данных о применении комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому не представляется возможным сформулировать конкретные рекомендации о дозах.
У пациентов с нарушениями функции печени комбинацию дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью. У пациентов с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может повышаться частота нарушений функции печени, и поэтому необходимо проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией дарунавир/ритонавир следует приостановить или полностью отменить.
Пациенты с заболеваниями почек Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма. Больные гемофилией Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы.
Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений. Hyperglycemia
मरीजों को, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Перераспределение жира и метаболические нарушения Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями.
При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется определение содержания липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.
Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, Pneumocystis carinii द्वारा के कारण होता. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.
ओवरडोज
Данные об острой передозировке при приеме препарата дарунавир в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавир в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено. इलाज: spetsificheskiy मारक अज्ञात.
При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах.
दवाओं का पारस्परिक प्रभाव
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, क्या, के बदले में, может быть причиной их более сильного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочных эффектов. Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (малый терапевтический индекс).
К таким препаратам относятся астемизол, Terfenadine, midazolam, triazolam, cisapride, пимозид и алкалоиды спорыньи (जैसे, ergotamin, digidroergotamin, эргоновин и метилэргоновин). Одновременное применение с другими антиретровирусными препаратами Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Диданозин Диданозин рекомендуется применять натощак, и поэтому его можно принимать за 1 पहले या बाद में घंटे 2 ч после приема комбинации дарунавир/ритонавир, которую принимают во время еды.
Тенофовир
Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат – 300 मिलीग्राम / दिन) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 एमजी / 100 मिलीग्राम 2 बार / दिन) दिखाया, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым.
При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме.
При одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется. Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (zidovudine, зальцитабин, эмтрицитабин, stavudine, लामिवुडिन और अबाकवीर) выводятся преимущественно почками, поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Jefavirenz
Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 एमजी / 100 मिलीग्राम 2 बार / दिन) и эфавирезом (600 मिलीग्राम 1 समय / दिन). В присутствии зфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%.
दूसरी ओर, концентрация эфавиренза в плазме крови увеличилась на 21% при его одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, поэтому дарунавир/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.
Nevirapine
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 एमजी / 100 मिलीग्राम 2 बार / दिन) и невирапином (200 मिलीग्राम 2 बार / दिन) दिखाया, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина.
एक ही समय में, при одновременном применении с комбинацией дарупавир/ритонавир концентрации невирапина в плазме увеличились на 27% (नियंत्रण की तुलना में). Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.
Protease inhibitors
Ritonavir
В целом эффект оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 मिलीग्राम) और 100 मिलीग्राम रटनवीर 2 बार / दिन.
अत, препарат дарунавир необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира с целью улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира. Комбинация лопинавир/ритонавир Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 एमजी / 100 मिलीग्राम 2 बार / दिन) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 एमजी / 100 मिलीग्राम 2 बार / दिन) दिखाया, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 मिलीग्राम) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 53%.
В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с дарунавиром независимо от приема небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Saquinavir
Исследование взаимодействия дарунавира (400 मिलीग्राम 2 बार / दिन), saquinavir (1000 मिलीग्राम 2 बार / दिन) и ритонавира (100 मिलीग्राम 2 बार / दिन) दिखाया है, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; दूसरी ओर, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с дарунавиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 एमजी / 100 मिलीग्राम 2 बार / दिन) и атазанавиром (300 मिलीग्राम 1 समय / दिन) продемонстрировало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Indinavir
В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 एमजी / 100 मिलीग्राम 2 बार / दिन) и индинавиром (800 मिलीग्राम 2 बार / दिन) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%.
При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 मिलीग्राम 2 बार अप करने के लिए प्रति दिन 600 मिलीग्राम 2 बार / दिन.
Другие ингибиторы протеазы
До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, saquinavir, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Одновременное применение с другими препаратами Рифампицин является сильным индуктором изоферментов системы цитохрома P450.
Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях возможно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата дарунавир. Комбинацию дарунавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (बसंत), टी. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого возможно исчезновение терапевтического эффекта препарата дарунавир. Antiarrhythmics (bepridil, лидокаин для системного применения, quinidine, ऐमियोडैरोन).
Комбинация дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина и амиодарона, टी. в их метаболизме большую роль играет изофермент CYP3A4. Данные антиаритмики имеют малую терапевтическую широту, поэтому при одновременном применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно усиление или пролонгирование терапевтических и побочных эффектов антиаритмиков. Комбинированную терапию перечисленными средствами рекомендуется проводить с осторожностью и, संभवतः, под контролем концентраций в плазме крови.
Antykoahulyantы
Комбинация дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме.
При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО. Anticonvulsants (phenobarbital, फ़िनाइटोइन, और carbamazepine).
Phenobarbital, фенитоин и карбамазепин являются индукторами ферментов системы цитохрома P450. Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, फलस्वरूप, уменьшение его терапевтического эффекта.
कैल्शियम चैनल अवरोधक
Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (जैसे, felodipina, nifedipina, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир.
В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.
Clarithromycin
Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 एमजी / 100 मिलीग्राम 2 बार / दिन) और clarithromycin (500 मिलीग्राम 2 बार / दिन) दिखाया है, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.
Dexamethasone
Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, फलस्वरूप, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.
Флутиказона пропионат
При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации дарунавир/ритонавир возможно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Целесообразно применять препараты, альтернативные флутиказона пропионату, особенно при длительной терапии. Препараты из группы статинов В метаболизме статинов, таких как симвастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
ध्यान में रखते हुए इस, не рекомендуется применять комбинацию дарунавир/ритонавир одновременно с симвастатином или ловастатином из-за повышения риска развития миопатии, रबडोमायोलिसिस सहित. Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 मिलीग्राम 1 समय / दिन) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 एमजी / 100 मिलीग्राम 2 बार / दिन) दिखाया है, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% नीचे, чем при монотерапии аторвастатином (40 मिलीग्राम 1 समय / दिन).
При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 मिलीग्राम 1 समय / दिन. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии. Комбинация дарунавир/ритонавир (600 एमजी / 100 मिलीग्राम 2 बार / दिन) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 मिलीग्राम) के बारे में 80%, но только у части пациентов. В настоящее время клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. До получения дополнительной информации об этом взаимодействии и его механизмах не рекомендуется применять правастатин одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Антагонисты гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторы протонового насоса.
Применение омепразола (20 मिलीग्राम 1 समय / दिन) или ранитидиниа (150 मिलीग्राम 2 बार / दिन) одновременно с комбинацией дарунанир/ритонавир (400 एमजी / 100 मिलीग्राम 2 समय / दिन) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. ध्यान में रखते हुए इस, комбинацию дарунавир/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.
Immunosuppressive (साइक्लोस्पोरिन, tacrolimus, सिरोलिमस)
Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме. Ketoconazole, итраконазол и вориконазол Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме.
दूसरी ओर, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола, итраконазола и вориконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 मिलीग्राम 2 बार / दिन) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 एमजी / 100 मिलीग्राम 2 बार / दिन), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% और 42% क्रमश:.
При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 मिलीग्राम. В метаболизме вориконазола помимо CYP3A4 участвуют и другие ферменты, लेकिन, बहरहाल, при применении вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир следует учитывать возможность повышения концентрации этого препарата в плазме.
मेथाडोन
В случае применения метадона одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир необходимо проводить мониторинг состояния пациентов для выявления синдрома отмены, свойственного опиатам, поскольку ритонавир индуцирует метаболизм метадона и снижает его концентрацию в плазме. В таких ситуациях можно повышать дозы метадона, исходя из его терапевтического эффекта. Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства Концентрация этинилэстрадиола в плазме может снижаться в результате индукции его метаболизма ритонавиром.
При применении эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир следует использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции. Ингибиторы ФДЭ типа 5 В одном из исследований изучали концентрации сильденафила после приема одной дозы этого препарата (100 मिलीग्राम), а также после приема 25 мг сильденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 एमजी / 100 मिलीग्राम 2 बार / दिन). Концентрации сильденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ типа 5 и комбинации дарунавир/ритонавир.
При необходимости применения дарунавира и ритонавира одновременно с сильденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза сильденафила не должна превышать 25 के लिए मिलीग्राम 48 नहीं, разовая доза варденафила не должна быть более 2.5 के लिए मिलीग्राम 72 नहीं, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 के लिए मिलीग्राम 72 नहीं.
Rifabutin
Рифабутин является индуктором и субстратом изоферментов системы цитохрома P450. अपेक्षित, что применение рифабутина одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир должно вызывать повышение концентраций в плазме рифабутина и снижение концентраций дарунавира. В случае необходимости применять рифабутин одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется принимать рифабутин в дозе 150 मिलीग्राम 1 раз в двое суток.
सेलेक्टिव सेरोटोनिन रूप्टेक इनहिबिटर
Исследование взаимодействия между пароксетином (20 मिलीग्राम 1 समय / दिन) или сертралином (50 मिलीग्राम 1 समय / दिन) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 एमजी / 100 मिलीग्राम 2 बार / दिन) दिखाया है, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина.
दूसरी ओर, в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% और 39% क्रमश:. При необходимости одновременного применения с комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо тщательно подбирать дозы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, на основании клинической оценки антидепрессивного действия.
इसके अलावा, रोगियों, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.
