DAKOGEN

सक्रिय सामग्री: Decitabine
जब एथलीट: L01B
CCF: कैंसर विरोधी दवा. Antimetaʙolit
आईसीडी 10 कोड (गवाही): D46
जब सीएसएफ: 22.02.03
निर्माता: जॉनसन & जॉनसन लिमिटेड (रूस)

दवा फार्म, संरचना और पैकेजिंग

निषेचन के लिए समाधान के लिए वैलियम в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

Excipients: पोटेशियम डाइहाइड्रोज़न फ़ॉस्फ़ेट, सोडियम हाइड्रॉक्साइड.

रंगहीन कांच की बोतलों की एक मात्रा के साथ 20 मिलीलीटर (1) – गत्ता पैक.

औषधीय कार्रवाई

कैंसर विरोधी दवा, antimetaʙolit. Decitabine – аналог природного нуклеозида 2′-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. यह दिखाया गया है, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

फार्माकोकाइनेटिक्स

अवशोषण

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 मिलीग्राम / मी² दौरान 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средняя C_{मैक्स} प्लाज्मा में है 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 या 30 मिलीग्राम / मी²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

वितरण

वी_घ децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

चयापचय

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

कटौती

कम 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 मिलीग्राम / मी² दौरान 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. औसत टी_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

विशेष नैदानिक ​​स्थितियों में फार्माकोकाइनेटिक्स

Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

गवाही

— миелодиспластический синдром всех типов.

खुराक आहार

Первый цикл лечения

सिफारिश की खुराक है 15 मिलीग्राम / मी² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 के लिए एच 3 दिनों. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 सप्ताह. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Если для восстановления гематологических показателей (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 सूर्य, то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

— для восстановления требуется более 6, но менее 8 सूर्य: введение Дакогена откладывают на срок до 2 सूर्य, после этого лечение возобновляют в дозе 11 मिलीग्राम / मी² प्रत्येक 8 नहीं (33 मिलीग्राम / मी²/घ, kursovaya खुराक – 99 मिलीग्राम / मी²);

— для восстановления требуется более 8, но менее 10 सूर्य: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 सूर्य, после этого лечение возобновляют в дозе 11 मिलीग्राम / मी² प्रत्येक 8 नहीं (33 मिलीग्राम / मी²/घ, kursovaya खुराक – 99 मिलीग्राम / मी²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) содержание сывороточного креатинина >177 mmol / L; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) मामूली संक्रमण, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

बुजुर्ग रोगी препарат назначают в той же дозе, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.

В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 इंजेक्शन के लिए बाँझ पानी की मिलीलीटर; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% सोडियम क्लोराइड, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, से 15 мин после этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% सोडियम क्लोराइड, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

दुष्प्रभाव

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 фазы, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 фазы. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

तालिका. Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥ 10% रोगियों, получавших Дакоген во 2 और 3 фазах клинических исследований

मतभेद

- गर्भावस्था;

- दूध;

— повышенная чувствительность к децитабину.

से सावधानी применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

गर्भावस्था और स्तनपान

Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (दूध पिलाना).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

प्रजनन आयु की महिला в период лечения Дакогеном, और партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, और, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.

В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

अज्ञात, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, यदि आवश्यक हो, दुद्ध निकालना के दौरान दवा के उपयोग स्तनपान की समाप्ति पर फैसला करना चाहिए.

चेताते

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / L, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / L.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, जैसे, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

बाल रोग में प्रयोग करें

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

ओवरडोज

लक्षण: введение препарата в высоких дозах (जैसे, 300 मिलीग्राम / मी²/ сут в течение 3 दिनों, циклами по 6 सप्ताह) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. मरीजों को, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

इलाज: कोई विशिष्ट प्रतिविष नहीं है. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, टी. कश्मीर_एम (константа Михаэлиса) для децитабина относительно велика (250 माइक्रोन). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.

यह उम्मीद की जा सकती, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. ज्ञात, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ एल) и тромбоэмболическими осложнениями, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/एल) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

फार्मेसियों की आपूर्ति की शर्तें

दवा पर्ची के तहत जारी की है.

शर्तें और शर्तों

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. जीवनावधि - 3 वर्ष.