Decitabine

जब एथलीट:
L01B

औषधीय कार्रवाई.

अर्बुदरोधी एजेंट, antimetaʙolit, аналог природного нуклеозида 2′-деоксицитидина, является ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. मेथिलिकरण и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и др. злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и др. генов, чей эффект распространяется на многие типы опухолей. Комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки. Результатом эффектов децитабина могут быть преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза. Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

फार्माकोकाइनेटिक्स

При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 नहीं, концентрация в плазме во время инфузии увеличивается, затем снижается двухфазно; Сmax — 0,359–0,559 мкг/мл, AUC — 320–496 нг х ч/мл. मरीजों को, получающих 72-часовую инфузию в дозе 20, 25 या 30 мг/кв.м/сут, AUC — 385–701, 645–841, 619–867 нг х ч/мл соответственно. वितरण की मात्रा (при Css) — 3,17–6,01 л/кг. Связь с белками — менее 1%. Основной путь метаболизма — дезаминирование цитидин-дезаминазой, присутствующей в печени, в гранулоцитах, эпителии кишечника, प्लाज्मा. Исследования in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 печени человека. При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 ч общий клиренс 104–147 мл/мин/кг (превышает печеночный кровоток), что свидетельствует о наличии внепеченочного метаболизма децитабина . Конечный T1/2 — 30–40 мин. Выводится с мочой в основном в виде метаболитов, कम 1% — в неизмененном виде.

गवाही

Миелодиспластический синдром всех типов.

मतभेद

अतिसंवेदनशीलता, गर्भावस्था, दुद्ध निकालना.

ध्यान से.

Почечная/печеночная недостаточность.

बैचिंग

Первый цикл: в/в непрерывно 15 мг/кв.м в течение 3 ч каждые 8 ч в течение 3-х дней (премедикация противорвотными ЛС в стандартных дозах).

Циклы через 6 सूर्य (न्यूनतम 4 सूर्य) можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект. Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего анализа крови.

Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1000/мкл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 सप्ताह, то следующий цикл откладывают, дозу временно снижают по следующему алгоритму: если для восстановления требуется 6–8 нед, введение откладывают до 2 सूर्य, дозу снижают до 11 мг/кв.м каждые 8 नहीं (33 мг/кв.м/сут, на курс — 99 मिलीग्राम / मी); если для восстановления требуется 8–10 нед, и в случае, если заболевание не прогрессирует (проводят обследование), введение откладывают еще на 2 सूर्य; एक खुराक में इंजेक्शन 11 мг/кв.м каждые 8 नहीं (33 мг/кв.м в сут, на курс — 99 मिलीग्राम / मी).

В следующих циклах дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.

При концентрации креатинина более 177 mmol / L, показателя АЛТ и общего билирубина, превышающих в 2 раза верхнюю границу нормы, острой инфекции, обострения хронической инфекций, неконтролируемого инфекционного процесса, лечение возобновляют после их устранения.

दुष्प्रभाव

तंत्रिका तंत्र से: सिरदर्द, चक्कर आना, giperesteziya, अनिद्रा, भ्रम की स्थिति.

श्वसन प्रणाली: खांसी, अन्न-नलिका का रोग, хрипы в легких, gipoksiya.

Hematopoiesis की ओर से: न्यूट्रोपेनिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, रक्ताल्पता, ज्वर neutropenia, leukopenia.

पाचन तंत्र से: मतली, कब्ज, दस्त, उल्टी, पेट में दर्द, сыпь на слизистой оболочке полости рта, मुखशोथ, अपच, जलोदर.

Musculoskeletal प्रणाली के हिस्से पर: जोड़ों का दर्द, हाथ पैरों में दर्द, पीठ के निचले हिस्से.

त्वचा के लिए: सारक, लाल चकत्ते, эritema, кожные поражения неуточненные, खुजली, petechiae, paleness.

स्थानीय प्रतिक्रियाओं: इंजेक्शन स्थल पर व्यथा.

अन्य: एनोरेक्सिया, बुखार, पेरिफेरल इडिमा, स्पंदन, отек неуточненный, боль неуточненная, लिम्फाडेनोपैथी, सुस्ती, निमोनिया, उपचर्म ऊतक की सूजन, кандидоз неуточненный, दाद सिंप्लेक्स.

प्रयोगशाला निष्कर्षों: giperglikemiâ, hypoalbuminemia, gipomagniemiya, kaliopenia, hyperkalemia, повышение мочевины в крови.

ओवरडोज.

लक्षण: गंभीर myelosuppression, включая отсроченную нейтропению, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, гиперкреатининемию.

इलाज: रोगसूचक.

दवाओं का पारस्परिक प्रभाव

Децитабин метаболизируется цитидин-дезаминазой, लेकिन, возможность взаимодействия с др. субстратами фермента мала, टी. Кт (константа Михаэлиса) децитабина относительно велика (250 माइक्रोन). Связь с белками плазмы менее 1%, поэтому взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из мест связывания с белками, ничтожно мало.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться др. противоопухолевыми ЛС.

Монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (тромбоцитов менее 100000/мкл) и тромбоэмболическими осложнениями (усиливаются при одновременном применении др. противоопухолевых ЛС). Следует сопоставлять риск и пользу комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными для выявления кровотечения и симптомов тромбоэмболии.

चेताते.

Применение препарата сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении, поэтому для последующих циклов лечения следует корректировать дозу и время начала цикла. Необходимо учитывать раннее применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых, противовирусных ЛС для лечения предполагаемой инфекции. Миелосупрессия и усиление нейтропении в 1 और 2 циклах не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома. Общий клинический анализ крови проводят с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов (по возможности перед каждым циклом лечения).

Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.

Во время лечения и 2 महीने के बाद, мужчинам и женщинам рекомендуется использование надежной контрацепции. В доклинических исследованиях отмечалось снижение веса, нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижение частоты беременности и увеличение частоты потери оплодотворенной яйцеклетки.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо воздержаться от беременности, то же относится к партнершам мужчин, получающих лечение. При лечении во время беременности, следует проинформировать пациентку о вреде для плода.

अज्ञात, выводится ли децитабин и его метаболиты с грудным молоком (из-за возможного развития серьезных побочных эффектов у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери).