Zoledronic חומצה

כאשר ATH:
M05BA08

מאפיין.

אבקת גבישים הלבנה. מסיס מאוד בפתרון 0,1N NaOH, מסיס היטב במים (pH 0,7% פתרון חומצה זולדרונית במים של כ 2,0) ו-0.1N HCl, כמעט בלתי מסיס בממסים אורגניים.

פעולה תרופתית.
עיכוב ספיגת עצם.

יישום.

ההפניה שולחן כתיבה רופאי данным По (2003), חומצה זולדרונית משמשת לאינדיקציות הבאות: היפרקלצימיה של ממאירות; מיאלומה mnozhestvennaya; עצם אישר גרורות סרטנית sólidnoy (בנוסף לטיפול אנטי-סרטני הסטנדרטי).

התוויות נגד.

רגישות יתר (משמעות קלינית), כולל. ביספוספונטים אחרים.

הגבלות חלות.

כשל כלייתי

חולים עם רמות קריאטינין בסרום לא נכללו במחקרים קליניים ב-GKZ. >4,5 מ"ג / ד"ל (>400 mmol / L). חולים עם ערכי קריאטינין בסרום לא נכללו בניסויים קליניים לגרורות בעצמות. >3,0 מ"ג / ד"ל (>265 mmol / L). חולים עם גרורות בעצמות לא מומלץ לשימוש באי ספיקת כליות חמורה.

אין נתונים קליניים ופרמקוקינטיים המצדיקים את משטר המינון או את בחירת הטקטיקה לשימוש בטוח בחומצה זולדרונית באי ספיקת כליות חמורה.. ב GKZ בחולים עם אי ספיקת כליות חמורה, השימוש אפשרי רק אם התועלת הצפויה בטיפול עולה על הסיכון לפתח אי ספיקת כליות, לאחר בחינת גישות טיפוליות זמינות אחרות. בחולים עם היפרקלצמיה עם ליקוי כליות קל או בינוני (קריאטינין בסרום <400 MMOL/L או <4,5 מ"ג / ד"ל) התאמת מינון לא נדרשה. אם מופיעים סימנים של הידרדרות בתפקוד הכלייתי בחולים עם GKZ, יש צורך לערוך בדיקה מתאימה כדי להחליט האם התועלת הפוטנציאלית של טיפול נוסף עולה על הסיכון האפשרי. חולים, קבלת טיפול בגרורות בעצמות, אם מופיעים סימנים של הידרדרות בתפקוד הכלייתי, יש להשעות את הטיפול עד שתפקוד הכליות ישוחזר לרמות הבסיס.

אי ספיקת כבד

הניסיון בשימוש בחומצה זולדרונית בטיפול ב-GKZ בחולים עם אי ספיקת כבד מוגבל., והנתונים שהתקבלו אינם מאפשרים לנו להמליץ ​​על משטר מינון ספציפי או טקטיקות שימוש בטוחות בחולים כאלה.

השתמש לאסטמה

בחולים עם אסתמה רגישה לאספירין, נצפו מקרים של חסימת סימפונות בשימוש בביספוספונטים אחרים.. למרות היעדר נתונים על ביטויים כאלה במהלך הטיפול בחומצה זולדרונית, יש לנקוט זהירות בעת מתן מרשם לחולים עם אסתמה רגישה לאספירין..

הריון והנקה.

התווית בהריון. בשימוש בנשים בהריון, עלולה להיות השפעה מזיקה על העובר. במחקרים בבעלי חיים, מתן s.c. מינונים לחולדות בהריון, גבוה פי 2.4-4.8 מהחשיפה המערכתית בבני אדם במתן תוך ורידי במינון 4 מ"ג (השוואה לפי AUC) הובילה ל- והפסדים לאחר השרשה, ירידה בהישרדות העובר, מומים בשלד, איברים פנימיים ומומים חיצוניים. מחקרים בנשים הרות לא בוצעו. אם מתרחש הריון במהלך הטיפול, יש ליידע את החולה על ההשפעה השלילית האפשרית על העובר; לנשים בגיל הפוריות מומלץ להגן על עצמן מפני הריון.

לא ידוע, האם חומצה זולדרונית עוברת לחלב אם בבני אדם?. כי תרופות רבות עוברות לחלב אם, וחומצה זולדרונית מופקדת ברקמת העצם במשך זמן רב, לא מומלץ לשימוש בנשים מניקות. בזמן הטיפול יש להפסיק הנקה.

תופעות לוואי.

היפרקלצמיה בגידולים ממאירים

תופעות הלוואי של חומצה זולדרונית הן בדרך כלל קלות וחולפות ודומות לתופעות הלוואי, ציין עם השימוש בביספוספונטים אחרים. מתן IV מלווה לרוב בחום. לפעמים חולים מפתחים תסמונת דמוית שפעת, כרוך בחום, צְמַרמוֹרֶת, כאבי עצמות ו/או ארתרלגיה, Myalgia. תגובות ממערכת העיכול, כגון בחילות והקאות, צוין לאחר i.v. מִנהָל. תגובות מקומיות באתר ההזרקה, כגון אדמומיות ונפיחות, נצפה לעתים רחוקות. ברוב המקרים, נדרש טיפול לא ספציפי, והתסמינים מתפוגגים תוך 24-48 שעות. דווח על מקרים נדירים של פריחה, גירוד או כאב בחזה לאחר קבלת חומצה זולדרונית. אותו דבר כמו עם ביספוספונטים אחרים, דווחו מקרים של דלקת הלחמית והיפומגנזמיה.

בשני מחקרים קליניים עם GKZ, צוינו הסטיות הבאות בפרמטרים מעבדתיים בחולים:, שקיבלו חומצה זולדרונית במינון 4 מ"ג: עלייה ברמת הקריאטינין בסרום ביותר מ 3 פִּי 2,3% חולים; היפוקלצמיה (<7 מ"ג / ד"ל) ב 1,2%; gipofosfatemiя <2 מ"ג/ד"ל ב 51,4% ו <1 מ"ג/ד"ל - אינ 1,4%.

להלן תופעות הלוואי, רשום בתדירות של ≥10% בקרב 86 חולים בשני מחקרים רב-מרכזיים מבוקרים ב-GKZ, שקיבלו חומצה זולדרונית במינון 4 מ"ג. השכיחות הכוללת של תופעות לוואי בחולים אלו הייתה 94,2%.

ממערכת העצבים ואברי חישה: נדודי שינה (15,1%), אזעקה (14,0%), עירור (12,8%), בלבול (12,8%).

מערכת דם ולב וכלי דם: אנמיה (22,1%), gipotenziya (10,5%).

ממערכת הנשימה: נשימה (22,1%), שיעול (11,6%).

ממערכת העיכול: בחילה (29,1%), עצירות (26,7%), שלשול (17,4%), כאבי בטן (16,3%), הקאות (14,0%), אנורקסיה (9,3%).

חילוף חומרים: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

עם מערכת המין והשתן: דלקת בדרכי שתן (14,0%).

על החלק ממערכת השלד והשרירים: כאבי עצמות (11,6%).

אחר: חום (44,2%), התקדמות הגידול (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

מיאלומה נפוצה וגרורות בעצמות מגידולים מוצקים

בארבעה מחקרים רב-מרכזיים מבוקרים, 1099 חולים עם גרורות בעצמות, השכיחות הכוללת של תופעות לוואי הייתה 98%, תופעות הלוואי הבאות דווחו בשכיחות של ≥10% (האחוז בקבוצת הפלצבו מצוין בסוגריים - 445 חולים):

ממערכת העצבים ואברי חישה: כאב ראש - 18% (10%), סחרחורת (למעט ורטיגו) - 14% (11%), נדודי שינה - 14% (15%), פרסטזיות - 12% (6%), דיכאון – 12% (9%), היפותזיה - 10% (8%), אזעקה - 9% (8%).

מערכת דם ולב וכלי דם (hematopoiesis, עצירת דימום): אנמיה - 29% (26%), נויטרופניה - 11% (8%).

ממערכת הנשימה: קוצר נשימה - 24% (20%), שיעול - 19% (13%), זיהום בדרכי הנשימה העליונות - 8% (6%).

ממערכת העיכול: בחילות - 43% (35%), להקיא - 30% (25%), עצירות - 28% (35%), שלשול - 22% (17%), כאבי בטן - 12% (10%), אובדן תיאבון - 11% (9%), אנורקסיה - 20% (22%).

על החלק ממערכת השלד והשרירים: כאבי עצמות - 53% (60%), מיאלגיה - 21% (15%), כאבי מפרקים - 18% (13%), כאבי גב - 10% (6%).

לעור: התקרחות - 11% (7%), דרמטיטיס - 10% (8%).

אחר: עייפות - 36% (28%), בֶּן זוּג 30% (18%), חולשה - 21% (23%), נפיחות של הגפיים התחתונות - 19% (17%), צמרמורת - 10% (5%), התקדמות של ניאופלזמה ממאירה 15% (16%), ירידה במשקל - 13% (13%), התייבשות - 12% (12%), דלקת בדרכי השתן - 11% (9%).

בארבעה מחקרים רב מרכזיים מבוקרים בקרב חולים עם גרורות בעצמות, שקיבלו חומצה זולדרונית במינון 4 מ"ג, מצוינים הבאים סטיות בפרמטרים של מעבדה (בסוגריים פלצבו אחוז):

עלייה ברמת הקריאטינין בסרום ביותר מ 3 פִּי 1,3% (0,8%) ויותר מאשר ב 4 פִּי 0,4% (0%) חולים; היפוקלצמיה <7 מ"ג/ד"ל ב 0,7% (0%) ו <6 מ"ג/ד"ל ב 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 מ"ג/ד"ל ב 9,2% (3,1%) ו <1 מ"ג/ד"ל - אינ 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 meq/l - y 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 meq/l - y 0,2% (0%) חולים.

Nephrotoxicity

במחקר גרורות בעצמות, החמרה בתפקוד הכליות הוגדרה כעלייה בקריאטינין בסרום על ידי 0,5 מ"ג/ד"ל בחולים עם רמות קריאטינין תקינות תחילה (<1,4 מ"ג / ד"ל) ועל ו 1,0 mg/dL בחולים עם ערכים גבוהים בתחילה (≥1.4 מ"ג/ד"ל).

במחקרים אלו, שכיחות ההידרדרות בתפקוד הכליות בחולים, מטופל בחומצה זולדרונית 4 מ"ג בעירויים של 15 דקות היה עבור מיאלומה נפוצה וסרטן השד 8,8% (בחולים עם רמות קריאטינין תקינות ורמות גבוהות בהתחלה - בהתאמה 9,3% ו 3,8%); לגידולים מוצקים - 10,9% (11% ו 9,1% בהתאמה); לסרטן הערמונית - 15,2% (12,2% ו 40% בהתאמה).

שיתוף פעולה.

מחקרים במבחנה מצאתי, שהקישור לחלבוני פלזמה הוא 56% וללא השפעה מעכבת על אנזימי CYP450 מיקרוזומליים. מחקרים לחיות מופעים, שחומצה זולדרונית אינה עוברת חילוף חומרים ומופרשת ללא שינוי מהגוף בשתן. מחקרי אינטראקציה בין תרופות לחיות לא בוצע.

אמינוגליקוזידים עשויים להגביר את ההשפעות ההיפוקלצמיות של ביספוספונטים לאורך תקופה ממושכת., לכן, מומלצת זהירות במהלך שימוש במקביל (במחקרים קליניים עם חומצה זולדרונית, לא נצפו תופעות כאלה.).

השתמש בזהירות בשילוב עם משתני לולאה (gipocalziemii הסיכון), תרופות אחרות שעלולות להיות רעילות לנפרוט.

בחולים עם מיאלומה נפוצה, עשוי להיות סיכון מוגבר לליקוי כליות בשימוש בו-זמני של תלידומיד..

קיימות עדויות לאי התאמה תרופתית לתמיסות המכילות סידן (צלצול).

מנת יתר.

לא דווח על מקרים של מנת יתר חריפה של חומצה זולדרונית.. שני חולים קיבלו מנה 32 מ"ג כעירוי של 5 דקות; לא צוינו ביטויים קליניים או מעבדתיים של השפעות רעילות.

סימפטומים: היפוקלצמיה משמעותית מבחינה קלינית, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

טיפול: סימפטומטי - מתן תוך ורידי של סידן גלוקונאט, נתרן/אשלגן פוספט, מגנזיום סולפט.

מינון ומנהל.

היפרקלצמיה בגידולים ממאירים: יש לקבוע את כדאיות השימוש בחומצה זולדרונית תוך התחשבות במידת החומרה של, וגילויי גכ"ז. לטיפול ברכות, בצורות אסימפטומטיות של היפרקלצמיה, רק הידרציה מוגברת על ידי מתן תמיסות מלח עשויה להספיק (עם או בלי משתני לולאה). מינון מקסימלי מומלץ עבור GKZ (KSK ≥12.0 מ"ג/ד"ל או 3,0 mmol / L) הוא 4 מ"ג, כעירוי בודד לווריד לפחות, מ 15 מ '. מינון חוזר אפשרי, אם רמות הסידן אינן חוזרות לנורמה או מתרחשת הידרדרות לאחר השפעה קלינית ברורה. המרווח לפני מתן מחדש צריך להיות לפחות 7 ד, אשר נחוצים כדי לממש את ההשפעה הקלינית המלאה של המנה הראשונית.

יש להקפיד על הידרציה מספקת לאורך כל מהלך הטיפול. (תמיסות מלח), עם זאת, יש להימנע מהידרת יתר, במיוחד בחולים עם אי ספיקת לב. מומלץ לשמור על משתן של כ 2 1/יום לאורך כל תקופת הטיפול. ניתן להשתמש במשתנים רק לאחר תיקון היפובולמיה.

מיאלומה נפוצה וגרורות בעצמות מגידולים מוצקים: המינון המומלץ הוא 4 מ"ג כעירוי תוך ורידי מעל 15 דקות כל 3-4 שבועות, משך הטיפול במחקרים קליניים היה 12 חודשים עבור מיאלומה נפוצה וסרטן השד, 15 חודשים לסרטן הערמונית ו 9 חודשים עבור גידולים מוצקים אחרים. המטופלים צריכים לקבל גם תוספי סידן דרך הפה במינון 500 מ"ג ליום ומולטי ויטמינים, המכיל ויטמין D על בסיס 400 IU/יום.

אמצעי זהירות.

עקב אפשרות של הידרדרות משמעותית מבחינה קלינית בתפקוד הכליות עד לאי ספיקת כליות, מנה אחת לא תעלה על 4 מ"ג ומשך העירוי צריך להיות לפחות 15 מ '.

Bifosfonatы, כולל. חומצה זולדרונית, עלולות להיות השפעות נפרוטוקסיות, מתבטא בהידרדרות בתפקוד הכליות ו, אולי, אִי סְפִיקַת כְּלָיוֹת. במחקרים קליניים, הסיכון לתפקוד כליות (מוגדר כעלייה ברמות הקריאטינין בסרום) היה גבוה משמעותית בחולים, קיבל עירוי עבור 5 דקות בהשוואה למטופלים, למי ניתנה אותה מנה 15 מ '. חוץ מזה, הסיכון להחמרה בתפקוד הכליות ואי ספיקת כליות היה גבוה משמעותית בקבוצת המטופלים, מינון 8 מ"ג, גם אם משך העירוי היה 15 מ '. למרות שרמת הסיכון יורדת עם מתן המינון 4 מ"ג ל 15 מ ', הידרדרות בתפקוד הכליות נותרת אפשרית. גורמי סיכון להפרעות כאלה כוללים תחילה רמות קריאטינין גבוהות בסרום ומחזורים חוזרים של טיפול בביספוספונט..

חולים, מקבל חומצה זולדרונית, יש צורך לקבוע את רמת הקריאטינין בסרום לפני כל הזרקה. אם תפקוד הכליות מתדרדר בחולים עם גרורות בעצמות, יש להפסיק את המנה הבאה.. כאשר מזוהים סימנים להתדרדרות בתפקוד הכליות בחולים עם GKZ, יש צורך בהערכה זהירה כדי לקבוע אם התועלת הפוטנציאלית של חומצה זולדרונית עולה על הסיכון האפשרי..

יש צורך במעקב קפדני אחר רמות הסידן לאחר התחלת הטיפול., זרחן, מגנזיום וקריאטינין בסרום הדם, המטוקריט והמוגלובין. הפיתוח של היפוקלצמיה, hypophosphatemia או היפומגנזמיה דורשת טיפול מתקן לטווח קצר. לפני כל מנה יש צורך לקבוע את רמת קריאטינין בדם.

חולים עם SRC לפני הטיפול צריכים לקבל להחזרת נוזלים נאותות. משתני לולאה בשילוב עם חומצה זולדרונית בזהירות (עלול להתפתח היפוקלצמיה) ורק לאחר שהגיע לחות מספקת.

שיתוף פעולה