Zoledronic חומצה

כאשר ATH:
M05BA08

מאפיין.

אבקת גבישים הלבנה. מסיס מאוד בפתרון 0,1N NaOH, מסיס היטב במים (pH 0,7% פתרון חומצה זולדרונית במים של כ 2,0) и 0,1N HCl, כמעט בלתי מסיס בממסים אורגניים.

פעולה תרופתית.
עיכוב ספיגת עצם.

יישום.

ההפניה שולחן כתיבה רופאי данным По (2003), חומצה זולדרונית משמשת לאינדיקציות הבאות: היפרקלצימיה של ממאירות; מיאלומה mnozhestvennaya; עצם אישר גרורות סרטנית sólidnoy (בנוסף לטיפול אנטי-סרטני הסטנדרטי).

התוויות נגד.

רגישות יתר (משמעות קלינית), כולל. ביספוספונטים אחרים.

הגבלות חלות.

כשל כלייתי

Из клинических исследований при ГКЗ были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >4,5 מ"ג / ד"ל (>400 mmol / L). Из клинических исследований при костных метастазах были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >3,0 מ"ג / ד"ל (>265 mmol / L). חולים עם костными метастазами не рекомендуется применение при тяжелой почечной недостаточности.

Отсутствуют клинические и фармакокинетические данные для обоснования режима дозирования или выбора тактики безопасного применения золедроновой кислоты при тяжелой почечной недостаточности. ב ГКЗ у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью применение возможно только если ожидаемая польза терапии преобладает над риском развития почечной недостаточности, после рассмотрения других доступных терапевтических подходов. У пациентов с гиперкальциемией с исходным легким или умеренным нарушением почечной функции (креатинин сыворотки <400 ммоль/л или <4,5 מ"ג / ד"ל) התאמת מינון לא נדרשה. При появлении признаков ухудшения почечных функций у пациентов с ГКЗ необходимо провести соответствующее обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы дальнейшего лечения над возможным риском. חולים, получающих лечение по поводу костных метастазов, при появлении признаков ухудшения функции почек лечение должно быть приостановлено до восстановления функции почек до исходного уровня.

אי ספיקת כבד

Опыт применения золедроновой кислоты в терапии ГКЗ у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, а полученные данные не позволяют рекомендовать определенный режим дозирования или тактику безопасного применения у таких пациентов.

Применение при астме

У пациентов с аспирин-чувствительной астмой наблюдались случаи бронхообструкции при применении других бифосфонатов. Несмотря на отсутствие данных о подобных проявлениях на фоне лечения золедроновой кислотой, необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с аспирин-чувствительной астмой.

הריון והנקה.

התווית בהריון. При применении у беременных женщин возможно повреждающее действие на плод. В исследованиях на животных введение беременным крысам п/к доз, в 2,4–4,8 раза превышающих системную экспозицию у человека при в/в введении в дозе 4 מ"ג (сравнение по AUC) приводило к пред- и пост-имплантационным потерям, снижению выживаемости плодов, порокам развития скелета, внутренних органов и внешним порокам развития. מחקרים בנשים הרות לא בוצעו. Если беременность наступает на фоне лечения, пациент должен быть информирован о возможном негативном действии на плод; женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от наступления беременности.

לא ידוע, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко у человека. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, и золедроновая кислота на длительное время депонируется в костной ткани, не рекомендуется применение у кормящих женщин. בזמן הטיפול יש להפסיק הנקה.

תופעות לוואי.

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях

Побочные эффекты золедроновой кислоты обычно незначительны и преходящи и схожи с побочными явлениями, отмеченными при применении других бифосфонатов. В/в введение чаще всего сопровождается лихорадкой. Иногда у пациентов развивается гриппоподобный синдром, включающий лихорадку, צְמַרמוֹרֶת, боль в костях и/или артралгию, Myalgia. Реакции со стороны ЖКТ, כגון בחילות והקאות, отмечены после в/в введения. Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдаются нечасто. В большинстве случаев требуется неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24–48 ч. Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.

В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 מ"ג: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% חולים; היפוקלצמיה (<7 מ"ג / ד"ל) ב 1,2%; gipofosfatemiя <2 мг/дл у 51,4% ו <1 мг/дл — у 1,4%.

Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 מ"ג. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.

ממערכת העצבים ואברי חישה: נדודי שינה (15,1%), אזעקה (14,0%), עירור (12,8%), בלבול (12,8%).

מערכת דם ולב וכלי דם: אנמיה (22,1%), gipotenziya (10,5%).

ממערכת הנשימה: נשימה (22,1%), שיעול (11,6%).

ממערכת העיכול: בחילה (29,1%), עצירות (26,7%), שלשול (17,4%), כאבי בטן (16,3%), הקאות (14,0%), אנורקסיה (9,3%).

חילוף חומרים: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

עם מערכת המין והשתן: דלקת בדרכי שתן (14,0%).

על החלק ממערכת השלד והשרירים: כאבי עצמות (11,6%).

אחר: חום (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей

В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях у 1099 пациентов с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%, следующие побочные эффекты отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо — 445 חולים):

ממערכת העצבים ואברי חישה: כאב ראש - 18% (10%), סחרחורת (за исключением вертиго) - 14% (11%), бессонница — 14% (15%), парестезии — 12% (6%), דיכאון – 12% (9%), гипестезия — 10% (8%), тревога — 9% (8%).

מערכת דם ולב וכלי דם (hematopoiesis, עצירת דימום): анемия — 29% (26%), нейтропения — 11% (8%).

ממערכת הנשימה: одышка — 24% (20%), кашель — 19% (13%), инфекция верхних дыхательных путей — 8% (6%).

ממערכת העיכול: тошнота — 43% (35%), рвота — 30% (25%), запор — 28% (35%), диарея — 22% (17%), абдоминальная боль — 12% (10%), снижение аппетита — 11% (9%), анорексия — 20% (22%).

על החלק ממערכת השלד והשרירים: боль в костях — 53% (60%), миалгия — 21% (15%), כאבי מפרקים - 18% (13%), боль в спине — 10% (6%).

לעור: алопеция — 11% (7%), דרמטיטיס - 10% (8%).

אחר: утомляемость — 36% (28%), жар — 30% (18%), слабость — 21% (23%), отеки нижних конечностей — 19% (17%), озноб — 10% (5%), прогрессирование злокачественного новообразования15% (16%), снижение массы тела — 13% (13%), обезвоживание — 12% (12%), инфекция мочевыводящих путей — 11% (9%).

В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 מ"ג, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (בסוגריים פלצבו אחוז):

повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1,3% (0,8%) и более чем в 4 раза у 0,4% (0%) חולים; היפוקלצמיה <7 мг/дл у 0,7% (0%) ו <6 мг/дл у 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 мг/дл у 9,2% (3,1%) ו <1 мг/дл — у 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 мэкв/л — у 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 мэкв/л — у 0,2% (0%) חולים.

Nephrotoxicity

В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4 מ"ג / ד"ל) и на и 1,0 мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4 мг/дл).

В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 мг в виде 15-минутных инфузий составила при множественной миеломе и раке груди 8,8% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина — соответственно 9,3% ו 3,8%); при сóлидных опухолях — 10,9% (11% ו 9,1% בהתאמה); при раке простаты — 15,2% (12,2% ו 40% בהתאמה).

שיתוף פעולה.

מחקרים במבחנה מצאתי, что связывание с белками плазмы составляет 56% и ингибирующее влияние на микросомальные ферменты CYP450 отсутствует. מחקרים לחיות מופעים, что золедроновая кислота не метаболизируется и выводится из организма с мочой в неизмененном виде. Исследований лекарственных взаимодействий לחיות לא בוצע.

Аминогликозиды могут аддитивно усиливать гипокальциемическое действие бифосфонатов в течение длительного периода, поэтому при одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность (в клинических исследованиях в отношении золедроновой кислоты подобных явлений не отмечено).

С осторожностью назначают в сочетании с петлевыми диуретиками (gipocalziemii הסיכון), другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска нарушения функции почек при одновременном применении талидомида.

Имеются данные о фармацевтической несовместимости с кальцийсодержащими растворами (צלצול).

מנת יתר.

Не зарегистрировано случаев острой передозировки золедроновой кислоты. Два пациента получили дозу 32 мг в виде 5-минутной инфузии; никаких клинических либо лабораторных проявлений токсического действия не отмечено.

סימפטומים: клинически значимые гипокальцемия, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

טיפול: симптоматическое — в/в введение кальция глюконата, натрия/калия фосфата, מגנזיום סולפט.

מינון ומנהל.

Гиперкальциемия при злокаческтвенных новообразованиях: целесообразность применения золедроновой кислоты должна определяться с учетом как степени тяжести, так и проявлений ГКЗ. Для лечения мягких, бессимптомных форм гиперкальциемии может быть достаточно только усиленной гидратации путем введения солевых растворов (с применением или без петлевых диуретиков). Максимальная рекомендуемая доза при ГКЗ (КСК ≥12,0 мг/дл или 3,0 mmol / L) הוא 4 מ"ג, в виде однократной в/в инфузии в течение не менее, מ 15 מ '. Введение повторной дозы возможно, если уровень кальция не нормализуется или наступает ухудшение после отчетливого клинического эффекта. Интервал перед повторным введением должен составлять не менее 7 ד, которые необходимы для реализации полного клинического эффекта начальной дозы.

На протяжении всего курса лечения необходимо обеспечение адекватной гидратации (солевыми растворами), однако следует избегать избыточной гидратации, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Рекомендуется поддерживать диурез около 2 л/сут на протяжении всего времени лечения. Диуретики могут применяться только после коррекции гиповолемии.

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей: המינון המומלץ הוא 4 мг в виде в/в инфузии в течение 15 мин каждые 3–4 нед, продолжительность лечения в клинических исследованиях составила 12 мес для множественной миеломы и рака груди, 15 мес для рака простаты и 9 мес для других сóлидных опухолей. Пациенты также должны получать внутрь препараты кальция в дозе 500 мг/сут и поливитамины, содержащие витамин D из расчета 400 IU/יום.

אמצעי זהירות.

В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек вплоть до почечной недостаточности, מנה אחת לא תעלה על 4 мг и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 מ '.

Bifosfonatы, כולל. золедроновая кислота, могут оказывать нефротоксическое действие, проявляющееся ухудшением функции почек и, אולי, אִי סְפִיקַת כְּלָיוֹת. В клинических исследованиях риск нарушения функции почек (определяемый как повышение уровня сывороточного креатинина) был значительно выше у пациентов, получавших инфузию в течение 5 мин по сравнению с пациентами, которым та же доза вводилась в течение 15 מ '. חוץ מזה, риск ухудшения почечных функций и почечной недостаточности был значительно выше в группе пациентов, מינון 8 מ"ג, даже если продолжительность инфузии составляла 15 מ '. Хотя уровень риска снижается при введении дозы 4 מ"ג ל 15 מ ', ухудшение почечных функций остается вероятным. Факторами риска таких нарушений являются исходно повышенный уровень сывороточного креатинина и повторные циклы лечения бифосфонатами.

חולים, получающим золедроновую кислоту, необходимо определение уровня сывороточного креатинина перед каждым введением. При ухудшении функции почек у пациентов с костными метастазами необходимо отменить введение очередной дозы. При выявлении признаков ухудшения функции почек у пациентов с ГКЗ необходимо тщательное обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы применения золедроновой кислоты над возможным риском.

После начала терапии необходим тщательный мониторинг уровня кальция, זרחן, магния и креатинина в сыворотке крови, המטוקריט והמוגלובין. הפיתוח של היפוקלצמיה, hypophosphatemia או היפומגנזמיה דורשת טיפול מתקן לטווח קצר. לפני כל מנה יש צורך לקבוע את רמת קריאטינין בדם.

חולים עם SRC לפני הטיפול צריכים לקבל להחזרת נוזלים נאותות. משתני לולאה בשילוב עם חומצה זולדרונית בזהירות (עלול להתפתח היפוקלצמיה) ורק לאחר שהגיע לחות מספקת.

שיתוף פעולה