אינטראקציה של תרופות בשלב של היווצרות של מטבוליטים

האינטראקציה של מספר התרופות במהלך ההפצה שלהם בגוף יכולה להיחשב כאחד מהשלבים החשובים של pharmacokinetic, המאפיין biotransformation, מוביל ל רוב המקרים, ההיווצרות של מטבוליטים.

חילוף חומרים (biotransformation) - התהליך של שינוי הכימי של תרופות לתוך הגוף.

תגובות מטבוליות מחולקות ל nonsynthetic (כאשר תרופות לעבור גיור כימי, נתון החמצון, התאוששות ומחשוף hydrolytic או יותר של שינויים אלה) - אני фаза метаболизма и סינטטי (תגובת נטיה ואחרים.) - השני фаза. בדרך כלל, תגובות שאינן סינתטיות הן השלב הראשוני בלבד של biotransformation, וכתוצאה מכך המוצרים יכולים להשתתף בתגובות סינתטיות ולאחר מכן בוטלו.

מוצרים של תגובות שאינן סינתטיות עשויים להחזיק פעילות תרופתית. אם החומר הפעיל עצמו יש לא, הוכנס לאורגניזם, וכל המטבוליט, זה נקרא prodrug.

תגובות חילוף חומרים ללא סינתטיות מזורזות על ידי תרופות מערכות אנזימי microsomal של reticulum endoplasmic של מערכות אנזימי כבד או nemikrosomalnyh. חומרים אלה כוללים: אמפטמין, קומדין, imipramine, meprobamate, prokaynamyd, phenacetin, פניטואין, phenobarbital, quinidine.

בתגובות סינתטיות (תגובות נטיה) תרופה או המטבוליט - מוצר של תגובות שאינן סינתטיות, חיבור עם מצע אנדוגני (glukuronova, חומצה גופרתית, גליצין, גלוטמין), conjugates טופס. הם, בדרך כלל, אין לי פעילות ביולוגית ו, זה תרכובות קוטביות ביותר, מסנן טוב, אבל נספג היטב בכליות, אשר תורם להפרשה המהירה שלהם מהגוף.

התגובות הנפוצות ביותר הן נטיה: acetylation (sulfonamides המסלול הראשי, וhydralazine, איזוניאזיד וprocainamide); sulfation (התגובה בין החומרים פנוליות או קבוצות אלכוהול וסולפט אורגני. המקור של זה האחרון עשוי להיות חומצה המכילה גופרית, למשל ציסטאין); מתילציה (כמה קטכולאמינים מומתים, niacinamide, thiouracil). דוגמאות לסוגים שונים של תגובות של מטבוליטים של תרופות שלהם מופיעות בטבלה.

המרה של חלק מתרופות, נלקח דרך הפה, בעצם זה תלוי בפעילות של אנזימים, המיוצר על ידי מיקרופלורת המעיים, שhydrolyze גליקוזידים לב לא יציבים, צמצום השפעת לבם באופן משמעותי. אנזימים, המיוצר על ידי מיקרואורגניזמים עמידים, לזרז תגובות הידרוליזה וacetylation, עקב אשר סוכני מיקרוביאלית לאבד את פעילותם.

ישנן דוגמאות של, כאשר הפעילות האנזימטית של מיקרופלורה תורמת להיווצרות של תרופות, שיפעיל את פעילותם. אז, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) האורגניזם כמעט אינו מפגין פעילות אנטי-מיקרוביאלית, אבל תחת השפעה של אנזימים של המיקרופלורה במעי הוא עבר הידרוליזה ליצירת norsulfazola וחומצת פתלית, מתן אפקט אנטי-מיקרוביאלי. בהשתתפותם של אנזימים של רירית המעי הם הידרוליזה reserpine וחומצה אצטילסליצילית.

עם זאת, הגוף העיקרי, איפה biotransformation של תרופות, זה כבד. לאחר הספיגה במעי, הם נופלים דרך וריד השער אל הכבד, שבו ולעבור שינויים כימיים.

באמצעות תרופות וריד הכבד ומטבוליטים שלה נכנס למחזור הדם המערכתי. השילוב של תהליכים אלה נקרא "אפקט המעבר הראשון", או presistemna חיסול, כתוצאה ממנו את הכמות ואפקטיבית של חומר, להיכנס לזרם הדם, עשוי להשתנות.

זה יהיה מוערך, שהתרופות שהם peroralnom biodostupnost בנפרד עבור כל מטופל ומשתנים לכל תרופה. חומרים, עובר תמורות מטבולים משמעותיות במעבר הראשון בכבד, ייתכן שלא יהיה השפעה תרופתית, כמו לידוקאין, ניטרוגליצרין. חוץ מזה, חילוף חומרים לעבור ראשון יכול להתבצע לא רק בכבד, אבל בקרבים אחרים. לדוגמה, chlorpromazine יותר חילוף חומרים במעי, מהכבד.

על presistemna לחיסול חומר אחד מושפע לעתים קרובות על ידי תרופות אחרות. לדוגמה, chlorpromazine מפחית את "אפקט המעבר הראשון" של propranolol, כתוצאה מהריכוז של β-חוסמי בדם.

חיסול הקליטה הראשון ולעבור ולקבוע את הזמינות הביולוגית, במידה רבה, היעילות של תרופות.

התפקיד המוביל בbiotransformation של תרופות שיחק אנזימים של reticulum endoplasmic של התאים הכבד, המכונה לעתים קרובות אנזימי microsomal. ישנם יותר מ 300 תרופות, מסוגל לשנות את הפעילות של אנזימי microsomal. חומרים, להגדיל את פעילותם, יש לנו שם סלילים.

מעוררים של אנזימי כבד הם: hypnotics (כדורי שינה, khloralgidrat), trankvilizatorы (diazepam, xlordiazepoksid, meprobamate), neuroleptics (chlorpromazine, trifluoperazine), נוגדי פרכוסים (פניטואין), אנטי דלקתי (פנילבוטזון), סוגים מסוימים של אנטיביוטיקה (ריפאמפיצין), משתן (ספירונולקטון) וכו '.

המעוררים הפעילים של מערכות אנזימי כבד נחשבים גם תוספי תזונה, כמויות קטנות של אלכוהול, קפה, חומרי הדברה כלור (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). מנות קטנות של תרופות מסוימות, כגון phenobarbital, פנילבוטזון, חנקות, יכול לעורר את חילוף החומרים שלה (autoindukciâ).

המינוי המשותף של שתי תרופות, אחד מהם גורם לאנזימי כבד, והשני הוא חילוף חומרים בכבד, מינון של זה האחרון צריך להיות מוגבר, וביטול של משרן - נמוך. דוגמא קלאסית של שיתוף פעולה כזה - שילוב של תרופות נגד קרישת דם עקיף, וphenobarbital. מחקרים הראו מיוחדים, מה ב 14% המקרים הסיבה לדימום בטיפול בתרופות נגד קרישת דם היא ביטול של תרופות, התרמה אנזימי כבד microsomal.

פעילות התרמה גדולה מאוד של אנזימי כבד microsomal יש ריפאמפיצין האנטיביוטיקה, קצת פחות - פניטואין וmeprobamate.

Phenobarbital ומעוררים אחרים של אנזימי כבד אינו מומלצים לשימוש בשילוב עם אקמול וסמים אחרים, מוצרי biotransformation הם תרכובות רעילות התחלה. לפעמים מעוררי אנזימי כבד משמשים להאצת biotransformation של תרכובות (מטבוליטים), זר לגוף. phenobarbital טאק, אשר מקדם את הקמתה של glucuronides, ניתן להשתמש בו לטיפול בצהבת, לקוי נטיה של בילירובין עם חומצת glucuronic.

אינדוקציה של אנזימי microsomal לעתים קרובות להיחשב כבלתי רצוי, כהאצת biotransformation של תרופות מובילה לפעילות או תרכובות פחות פעילה וכדי להפחית את ההשפעות טיפוליות. לדוגמה, ריפאמפיצין יכול להפחית את היעילות של טיפול בglucocorticosteroids, מה שמוביל למינונים גבוהים יותר של הכנה הורמונליים.

הרבה פחות כתוצאה מbiotransformation של החומר התרופתי נוצרים על התרכובות הפעילים, באופן מיוחד, בטיפול בfurazolidone ל 4-5 ימים בגוף מצטבר dvuoksietilgidrazin, שאוקסידאז הלוקים מונואמין (MAO) ודהידרוגנז אלדהיד, מזרז את החמצון של אלדהידים לחומצות. לכן, חולים, לוקח furazolidone, לא שותה אלכוהול, מאז הריכוז של אצטאלדהיד הדם, נוצר מאתיל אלכוהול, עשוי להגיע לרמה, שבו יש השפעה רעילה מבוטאת של המטבוליט הזה (תסמונת אצטאלדהיד).

התרופות, מפחית או חוסם את הפעילות של אנזימי כבד, אנחנו קיבלנו את שמו של מעכבים.

לתרופות, מעכב את הפעילות של אנזימי כבד, כוללים משככי כאבים נרקוטיים, סוגים מסוימים של אנטיביוטיקה (actinomycin), תרופות נוגדות דיכאון, סימטידין, וכו '. כתוצאה מהשילוב של תרופות, אחד מהם לעכב אנזימי כבד, זה מאט את קצב חילוף החומרים של חומר תרופתי האחר, מגביר ריכוזה בדם ואת הסיכון לתופעות לוואי. אז, gistaminovыh אנטגוניסט H₂-repeptorov מינון dependently סימטידין מעכב את הפעילות של אנזימי כבד ומאט את חילוף החומרים של תרופות נגד קרישת דם עקיפה, מה שמעל את הסבירות לדימום, וβ-חוסמי, שמוביל לירידה בלחץ דם וקצב לב איטית. אולי עיכוב של חילוף חומרים של תרופות נגד קרישת דם quinidine העקיף. פיתוח שיתוף פעולה עם תופעות לוואי כאלה יכולים להיות כמובן חמורים. Chloramphenicol מעכב את חילופי tolbutamide, diphenylhydantoin וneodikumarina (bïskwmacetata אתיל). הוא מתאר את ההתפתחות של תרדמת היפוגליקמיה בטיפול משולב עם chloramphenicol וtolbutamide. ידוע מקרים קטלניים בעת מינוי אימורן חולים או mercaptopurine ואלופורינול, עיכוב מונואמין xanthine ומאט את חילוף החומרים של תרופות לדיכוי המערכת החיסונית.

היכולת של כמה סוכנים להפר את חילוף החומרים של אחרים לפעמים בכוונה להשתמש בפרקטיקה רפואית. לדוגמה, Disulfiram משמש לטיפול באלכוהוליזם. בלוקים תרופה זו את חילוף החומרים של אתנול באצטאלדהיד צעד, ההצטברות של מה שגורמת לאי נוחות. כמו כן, יש גם סוכני metronidazole וסוכרת מקבוצת sulfonylureas.

סוג של המצור על הפעילות של האנזים משמש במקרים של הרעלת אלכוהול מתיל, רעילות נקבעה פורמלדהיד נוצר בגוף בהשפעת אלכוהול דהידרוגנז אנזים. זה גם מזרז את ההמרה של אתנול לאצטאלדהיד, והזיקה של האנזים לאתיל האלכוהול מעל, מתיל. לכן, אם אתה בין שני האלכוהול, האנזים מזרז biotransformation בעיקר אתנול, ופורמלדהיד, יש רעילות גבוהה באופן משמעותי, chyem uksusnyi אלדהיד, נוצר בפחות. כך, אתיל אלכוהול יכול לשמש כנוגדן (antidota) במקרה של הרעלת אלכוהול מתיל.

אתנול משנה biotransformation של הרבה חומרים תרופתיים. איון יחיד זה שימוש בלוקים ותרופות שונות עשויים לשפר את ההשפעה שלהם. בשלב הראשון של פעילות אלכוהוליזם של אנזימי כבד microsomal עשוי להגדיל, מה שמוביל להיחלשות של הפעולה של תרופות בשל האצת biotransformation. ההפך, בשלבים מאוחר יותר של אלכוהוליזם, כאשר רבים מהכבד הפרו, יש לשקול, כי הפעולה של תרופות, biotransformation נמצא בכבד הוא שבור, יכול להחמיר באופן משמעותי.

יכולות להתממש תגובות בין תרופתיות ברמה של חילוף חומרים באמצעות השינוי בזרימת דם בכבד. ידוע, כי הגורמים מגבילים חילוף החומרים של תרופות עם חיסול עיקרי השפעה מובהקת (propranolol, verapamil, וכדומה.) - האם הסכום של זרימת דם בכבד ומידה פחותה הפעילות של hepatocytes. בהקשר זה, כל תרופות, הפחתת זרימת דם בכבד אזורית, הפחתת קצב חילוף חומרים של הקבוצות של תרופות ולהגדיל את התוכן שלהם בפלסמת הדם.