Voriconazole

כאשר ATH:
J02AC03

מאפיין.

Antimycotic פירושה להשתמש רגיל מקבוצת triazoles.

-לבן או בצבע אבקת shirasawanum א. משקל מולקולרי 349,31.

פעולה תרופתית.
נגד פטריות.

יישום.

פולשני aspergillosis; тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (לְהָבִיא Сandida krusei), устойчивые к флуконазолу; кандидоз пищевода, גרם Сandida albicans, у больных с иммунодефицитом; тяжелые грибковые инфекции, גרם Scedosporium spp. ו Fusarium spp.; тяжелые микозы при непереносимости или рефрактерности к другим ЛС; профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (כולל. после пересадки костного мозга, на фоне рецидива лейкоза).

התוויות נגד.

רגישות יתר, одновременное применение с субстратами CYP3A4 — терфенадином, astemizolom, cizapridom, pimozidom, xinidinom, sirolimusom, אלקלואידים ארגוט (ergotamin, digidroergotamin), одновременное применение с индукторами CYP450 — рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (כגון phenobarbital), ריטונאביר (400 מ"ג כל 12 לא), EFV (סנטימטר. "אינטראקציה").

הגבלות חלות.

Гиперчувствительность к другим азолам, אי ספיקת כבד חמורה, אי-ספיקת כליות חמורה (כאשר מנוהל parenterally), גיל ל 2 שנים (בטיחות ויעילות לא נקבעו).

הריון והנקה.

מחקרים בבעלי חיים הראו, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Вориконазол проявлял тератогенное действие у крыс (חיך שסוע, гидронефроз/гидроуретер), מינון ההתחלתי 10 מ"ג / קילוגרם (0,3 рекомендованной поддерживающей дозы в пересчете на мг/м²), и эмбриотоксическое действие у кроликов при дозе 100 מ"ג / קילוגרם (ב 6 раз выше РПД в пересчете на мг/м²). Другие эффекты у крыс включали: уменьшение оссификации крестцового и хвостового позвонков, גולגולת, лобковой и подъязычной костей, добавочные ребра, аномалии сегментов грудины, дилатация мочеточника/почечной лоханки. При всех уровнях доз эстрадиол плазмы у беременных крыс был снижен. Применение вориконазола у крыс приводило к увеличению продолжительности беременности и затрудненным родам, было ассоциировано с повышением перинатальной смертности детенышей при дозе 10 מ"ג / קילוגרם. У кроликов отмечалось повышение эмбриолетальности, снижение веса плодов и повышение частоты возникновения изменений скелета, шейных ребер и внегрудинных мест оссификации.

В случае применения вориконазола в период беременности или при наступлении беременности в период лечения вориконазолом пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.

פעולות קטגוריה לגרום FDA - ד. (יש ראיות לסיכון של תופעות לוואי של תרופות על העובר האנושי, שהתקבל במחקר או בפועל, עם זאת, יתרונות הפוטנציאליים, הקשורים לתרופות בהריון, עשוי להצדיק את השימוש בו, למרות הסיכון האפשרי, אם יש צורך בתרופה במצבים מסכן חיים או מחלה קשה, כאשר לא אמורים לשמש סוכנים בטוחים יותר או אינם יעילים.)

Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, מלבד, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (выведение с грудным молоком не изучалось).

תופעות לוואי.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, צוין בניסויים קליניים, были зрительные нарушения, חום, פריחה, הקאות, בחילה, שלשול, כאב ראש, אֶלַח, בצקת היקפית, כאבי בטן, הפרות הנשימה. Повышение показателей печеночных тестов, сыпь и зрительные нарушения — побочные эффекты, связанные с лечением, которые наиболее часто приводили к прекращению терапии вориконазолом.

תופעות לוואי, которые наблюдались при применении вориконазола и, אולי, были связаны с лечением (n=1493):

ממערכת העצבים ואברי חישה: כאב ראש (3,2%), הזיות (2,5%), סחרחורת (1,3%), ראייה מטושטשת (20,6%), בַּעַת אוֹר (2,4%), שינוי של צבע (1,3%), דימום ברשתית (0,2%).

מערכת דם ולב וכלי דם (hematopoiesis, עצירת דימום): טכיקרדיה (2,5%), עלייה בלחץ דם (1,9%), ירידה בלחץ דם (1,7%, התרחבות (1,5%), תרומבוציטופניה (0,5%), אנמיה (0,1%), לויקופניה (0,3%), pancytopenia (0,1%).

ממערכת העיכול: בחילה (5,9%), הקאות (4,8%), отклонения функциональных тестов печени (2,7%), повышение показателей функции печени (1,9%), כולל. להגדיל בAP (3,6%), הוא (1,9%), GOLD (1,8%), אוֹדֶם הַמָרָה (0,8%); כאבי בטן (1,7%), שלשול (1,1%), צהבת cholestatic (1,1%), יובש בפה (1,0%), צהבת (0,2%).

עם מערכת המין והשתן: בצקת היקפית (1,1%), פגיעה בתפקוד כליות (0,5%), אי ספיקת כליות חריפה (0,5%), עליית קריאטינין (0,3%).

תגובות אלרגיות: פריחה (5,8%), פריחה maculo-papular (1,1%), גירוד (1,1%).

אחר: חום (6,2%), צְמַרמוֹרֶת (4,1%), kaliopenia (1,6%), gipomagniemiya (1,1%), כאבים בחזה (0,9%).

הפרעות ראייה. При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. כ 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: ראייה מטושטשת, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 מ '. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.

Механизм их развития не известен, למרות ש, סביר, ЛС действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительной терапии вориконазолом (יותר 29 ימים) на зрительную функцию не известен.

תגובות עור. Часто при применении вориконазола отмечали кожные реакции, но необходимо отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие ЛС. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно выражены. В редких случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.

При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. חולים, получающих длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (סנטימטר. אמצעי זהירות).

Менее распространенные побочные эффекты, встречавшиеся у <1% всех пациентов, получавших вориконазол, включая здоровых добровольцев (всего n=2090):

ממערכת העצבים ואברי חישה: asthenia, בלבול, דיכאון, אזעקה, רעד, ažitaciâ, paresthesia, אטקסיה, cephaledema, giperesteziya, תסמונת Guillain Barre, תסמונת פירמידאליים, nistagmo, снижение или усиление зрительного восприятия, ערפל, .Aloe, בעצב ראייה, פפילאדמה, scleritis, כֶּפֶל רְאִיָה, הפרעות oculomotor, aglia, ניוון אופטי, הפרה של תפיסת טעם.

מערכת דם ולב וכלי דם (hematopoiesis, עצירת דימום): предсердная или желудочковая аритмия, ברדיקרדיה, טכיקרדיה supraventricular, של блокада, ʙigeminija, הארכת QT, פרפור חדרים, kardiomegalija, קרדיומיופתיה, геморрагический/ишемический инсульт, אי ספיקת לב, endokardit, arrythmia, דום לב, אוטם שריר לב, tromboflebit, דַלֶקֶת הַוְרִידִים, אנמיה (כולל. גָדוֹל, normo- или микроцитарная, мегалобластная, אפלסטית), בלוטות הלימפה, אגרנולוציטוזיס, דסק"ש, limfangit.

ממערכת הנשימה: תסמונת מצוקה נשימתית, בצקת ריאות, דַלֶקֶת הַגַת.

ממערכת העיכול: צַפֶּקֶת, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT), LDH, אוֹדֶם הַמָרָה, cheilitis, cholelithiasis, דלקת כיס מרה, עצירות, duodenitis, הגדלה של הכבד, דַלֶקֶת הַחֲנִיכַיִם, glossitis, צהבת, אי ספיקת כבד, דלקת לבלב, נפיחות של הלשון, קוליטיס psevdomembranoznыy, תרדמת pechenochnaya.

עם מערכת המין והשתן: המטוריה, повышение остаточного азота мочевины, אלבומינוריה, ירקן, נמק צינורי כליה.

לעור: רגישות, התקרחות, אטופיק exfoliative, אַרגְמֶנֶת, necrolysis אפידרמיס הרעיל (התסמונת של ליאל), אקזמה, פסוריאזיס, אריתמה תפליט ממארת (תסמונת סטיבנס-ג'ונסון), כוורות, אנגיואדמה, זאבת אדמנתית discoid, multiforme אריתמה.

תגובות אלרגיות: בצקת, נפיחות של הפנים, תגובות anaphylactoid (כולל. הַסמָקָה, מזיע, טכיקרדיה, נשימה, אָבְדַן הַכָּרָה, בחילה, зуд и кожная сыпь).

אחר: מיימת, צלוליטיס, תסמינים דמויי שפעת, היפרתרמיה, תסמונת כאב (כולל. כאבי גב, כאב בצד, боль в тазовой области, כאבים בחזה), דלקת פרקים, реакция «трансплантат против хозяина», гранулема, זיהום, כולל. бактериальная и грибковая инфекция, заболевания слизистых оболочек, אֶלַח, недостаточность функции коры надпочечников, Hyper- או תת פעילות בלוטת התריס, gipoglikemiâ, היפרכולסטרולמיה, eozinofilija. Местные реакции — боль, инфекция/воспаление в месте введения.

Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получавших вориконазол, - 13,4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении. При применении вориконазола редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Эти случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночно-клеточной недостаточности, приводящей к смерти.

תגובה, עירוי הקשורות. При в/в инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы крови к лицу, חום, מזיע, taxikardiju, מחנק בחזה, קוצר נשימה, אָבְדַן הַכָּרָה, בחילה, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии (סנטימטר. אמצעי זהירות).

שיתוף פעולה.

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими ЛС:

ריפאמפיצין (индуктор CYP450) — рифампицин (600 מ"ג 1 פעם ביום) снижает С_{מקסימום} в плазме и AUC_τ вориконазола на 93 ו 96% בהתאמה. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано (סנטימטר. "התוויות נגד").

Ritonavir (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) — ритонавир (400 מ"ג כל 12 לא) снижает С_{מקסימום} в равновесном состоянии и AUC_τ vorikonazola, ingestable, בממוצע 66 ו 82% בהתאמה. Эффект более низких доз ритонавира на концентрации вориконазола пока не известен. הוקם, что повторный прием вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на С_{מקסימום} в равновесном состоянии и AUC_τ Ritonavir, также принимаемого повторно. Одновременное применение вориконазола и ритонавира (400 מ"ג כל 12 לא) התווית (סנטימטר. "התוויות נגד").

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты, כולל. phenobarbital (мощные индукторы CYP450) — вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось. Одновременное применение вориконазола с карбамазепином и длительно действующими барбитуратами противопоказано (סנטימטר. "התוויות נגד").

Jefavirenz (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) — в равновесном состоянии эфавиренз (400 מ"ג 1 раз в сутки внутрь) снижает равновесную С_{מקסימום} ו AUC_τ вориконазола в среднем на 61 ו 77% בהתאמה. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, לאחר מכן 200 мг внутрь каждые 12 ח ל 8 ימים) повышает равновесную С_{מקסימום} ו AUC_τ эфавиренза в среднем на 38 ו 44% בהתאמה. Одновременное применение вориконазола и эфавиренза противопоказано (סנטימטר. "התוויות נגד").

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Противопоказано одновременное применение вориконазола со следующими ЛС:

Terfenadin, astemizol, cisapride, пимозид и хинидин (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее одновременное применение вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом или хинидином противопоказано, tk. повышение их концентраций в плазме может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков (סנטימטר. "התוויות נגד").

Sirolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_{מקסימום} ו AUC_τ sirolimusa (2 מינון מ"ג) ב 556 ו 1014% בהתאמה. Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (סנטימטר. "התוויות נגד").

אלקלואידים Ergot (субстраты CYP3A4) — хотя взаимодействие с этими препаратами не изучалось, тем не менее вориконазол может вызвать повышение концентраций алкалоидов спорыньи (ארגוטמין ו dihydroergotamine) в плазме и развитие эрготизма. Одновременное применение алкалоидов спорыньи с вориконазолом противопоказано (סנטימטר. "התוויות נגד").

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови препаратов, המפורטים להלן. В связи с этим при их одновременном применении необходимо постоянное наблюдение и/или коррекция доз.

ציקלוספורין (субстрат CYP3A4) — у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает С_{מקסימום} ו AUC_τ циклоспорина по крайней мере на 13 ו 70% בהתאמה. При назначении вориконазола больным, ציקלוספורין קבלה, מומלץ להפחית את המינון של ציקלוספורין פעמיים ולשלוט ברמות שלו בפלזמה. הגדלת הריכוז של Nephrotoxicity ציקלוספורין מלווה. לאחר ביטול voriconazole יש צורך לעקוב אחר רמות של ציקלוספורין ואם יש צורך, להגדיל את המינון.

Tacrolimus (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_{מקסימום} ו AUC_τ takrolymusa (0,1 מ"ג / קילוגרם פעם אחת) ב 117 ו 221% בהתאמה. При назначении вориконазола больным, tacrolimus קבלה, מומלץ להפחית את המינון עד לאחרון 1/3 ולשלוט ברמות הפלזמה של. רמות מוגברות של Nephrotoxicity tacrolimus מלווה. לאחר ביטול רמות tacrolimus voriconazole צריך לפקח ואם יש צורך, להגדיל את המינון.

קומדין (субстрат CYP2C9) — одновременное применение вориконазола (300 מ"ג 2 פעם ביום) קומדין (30 מינון מ"ג) מלווה בעלייה למחזור העבודה המקסימלי 93%. כאשר ממשל נלווה של קומדין וvoriconazole מומלץ לעקוב אחר PV.

תרופות נגד קרישת דם אוראלי אחרות, למשל phenprocoumon, acenocoumarol (субстраты CYP2C9, CYP3A4) — вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и ПВ. אם חולים, קבלת הכנות coumarin, voriconazole naznachayut, צורך לשלוט במחזור במרווחי זמן קצר ובהתאם לכך לבחור מינונים של תרופות נגד קרישת דם.

נגזרים של sulfonylurea (субстраты CYP2C9) — вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (למשל tolbutamide, glipizide וglyburide) בהיפוגליקמיה הפלזמה והסיבה. עם היישום בו זמני שלהם חייב להיות במעקב צמוד רמות סוכר בדם.

Statynы (субстраты CYP3A4) - במבחנה voriconazole מעכב את חילוף החומרים של lovastatin (בmicrosomes כבד האנושי). לכן voriconazole עלול לגרום לעלייה ברמות פלזמה של סטטינים, חילוף חומרים על ידי CYP3A4. ביישום בו זמני שלהם מומלץ להעריך את ההיתכנות של סטטינים במינון תיקון. סטטינים מוגברים לעתים מלווים בהתפתחות של rhabdomyolysis.

בנזודיאזפינים (субстраты CYP3A4) - במבחנה voriconazole מעכב את חילוף החומרים של midazolam (בmicrosomes כבד האנושי). לכן voriconazole עלול לגרום לעלייה ברמות פלזמה של בנזודיאזפינים, חילוף חומרים על ידי CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam), והפיתוח של תרופות הרגעה ממושכות. עם השימוש בו זמני של תרופות אלה מומלץ לדון את הכדאיות של תיקון בנזודיאזפינים מינון.

Alkaloidы ʙarvinka (субстраты CYP3A4) — вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (כגון vincristine וvinblastine) ולגרום לרעילויות. מומלץ לדון את הכדאיות של התאמת מינון של אלקלואידים וינקו.

פניטואין (CYP2C9 и мощный индуктор CYP450 субстрат) — следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, כאשר ההטבות הצפויות עולות על הסיכונים הפוטנציאליים. פניטואין (300 מ"ג 1 פעם ביום) снижает С_{מקסימום} ו AUC_τ вориконазола на 49 ו 69% בהתאמה. Voriconazole (400 מ"ג 2 פעם ביום) עם עליות_{מקסימום} ו AUC_τ פניטואין (300 מ"ג 1 פעם ביום) ב 67 ו 81% בהתאמה. עם שימוש בו זמני של voriconazole עם פניטואין מומלץ לעקוב בקפידה את רמות הפלזמה פניטואין. פניטואין ניתן להשתמש בשילוב עם voriconazole, אם מינון התחזוקה של זה האחרון עלה ל 5 מ"ג / קילוגרם כל 12 h / או w 200 ל 400 מ"ג כל 12 ח בתוך (עם 100 ל 200 מ"ג כל 12 ח לחולים במשקל של פחות מ 40 ק"ג).

Rifabutin (индуктор CYP450) — рифабутин (300 מ"ג 1 פעם ביום) снижает С_{מקסימום} ו AUC_τ vorikonazola (200 מ"ג 2 פעם ביום) ב 69 ו 78% בהתאמה. При одновременном назначении рифабутина С_{מקסימום} ו AUC_τ вориконазола в дозе 350 מ"ג 2 раза в сутки составляют 96 ו 68% от показателей при применении только вориконазола в дозе 200 מ"ג 2 פעם ביום. При применении вориконазола в дозе 400 מ"ג 2 раза в сутки С_{מקסימום} ו AUC_τ בהתאם לכך, על 104 ו 87% גבוה יותר, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 מ"ג 2 פעם ביום. Вориконазол в дозе 400 מ"ג 2 раза в сутки повышает С_{מקסימום} ו AUC_τ рифабутина на 195 ו 331% בהתאמה. Если ожидаемая польза от лечения превышает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 מ"ג / קילוגרם כל 12 h / או w 200 ל 350 מ"ג כל 12 ח בתוך (עם 100 ל 200 מ"ג כל 12 ч внутрь у больных массой тела менее 40 ק"ג). При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит).

אומפרזול (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) — омепразол (40 מ"ג 1 פעם ביום) עם עליות_{מקסימום} ו AUC_τ вориконазола на 15 ו 41% בהתאמה. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. Вориконазол повышает С_{מקסימום} ו AUC_τ омепразола на 116 ו 280% בהתאמה. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.

מעכבי טרנסקריפטאז לא-נוקלאוזיד (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) — исследования במבחנה הצג, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола; невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался; вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, не требуется коррекция доз следующих ЛС:

סימטידין (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН желудочного сока) — циметидин (400 מ"ג 2 פעם ביום) вызывает повышение С_{מקסימום} ו AUC_τ вориконазола на 18 ו 23% בהתאמה.

Ranitidine (повышает рН желудочного сока) — ранитидин (150 מ"ג 2 פעם ביום) не оказывает значимого влияния на С_{מקסימום} ו AUC_τ vorikonazola.

Макролиды — эритромицин (מעכב CYP3A4, 1 ז 2 פעם ביום) и азитромицин (500 מ"ג 1 פעם ביום) не оказывают существенного влияния на С_{מקסימום} ו AUC_τ vorikonazola.

פרדניזולון (субстрат CYP3A4) — вориконазол повышает С_{מקסימום} ו AUC_τ פרדניזולון (60 מינון מ"ג) ב 11 ו 34% בהתאמה.

דיגוקסין (транспорт, oposredovannыy P-גליקופרוטאין) — вориконазол не оказывает существенного влияния на С_{מקסימום} ו AUC_τ digoksina (0,25 מ"ג 1 פעם ביום).

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы) — вориконазол не оказывает влияния на С_{מקסימום} ו AUC_τ микофеноловой кислоты (1 g פעם).

Indinavir סולפט (ингибитор и субстрат CYP3A4) — индинавира сульфат (800 מ"ג 3 פעם ביום) не оказывает существенного влияния на С_{מקסימום} ו AUC_τ vorikonazola. Вориконазол существенно не влияет на C_{מקסימום}, ג_דקות ו AUC_τ индинавира сульфата (800 מ"ג 3 פעם ביום).

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) — исследования במבחנה להעיד, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например саквинавира, ампренавира и нелфинавира), и что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

אי התאמת תרופות. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими ЛС, включая препараты для парентерального питания. Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Несовместим с раствором натрия бикарбоната 4,2% ל/ בעירוי, совместимость с раствором в других концентрациях не известна. Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови.

מנת יתר.

При проведении клинических испытаний было отмечено три эпизода случайной передозировки (ילדים, которые получили в/в дозы, в пять раз выше рекомендуемой). Был отмечен один случай фотофобии продолжительностью 10 מ '.

טיפול: טיפול simptomaticheskaya. Антидот вориконазола неизвестен. Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 מיליליטר / דקה. SBECD диализируется с клиренсом 55 מיליליטר / דקה. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

מינון ומנהל.

B /, בתוך. בתוך, ל 1 שעות לפני או אחרי 1 שעות לאחר ארוחות. B /, עירוי, במהירות של לא יותר מ 3 мг/кг/ч в течение 1–2 ч (не вводить струйно). Перед в/в инфузией порошок вориконазола следует растворить и затем дополнительно развести.

טיפול (в/в или внутрь) начинают с насыщающей дозы (ראשון 24 לא), чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь (96%, סנטימטר. «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное применение препарата.

Дозы зависят от показаний и массы тела пациента. B /, насыщающая доза (все показания) - 6 מ"ג / קילוגרם כל 12 לא, מינון תחזוקה (после первых 24 לא) — 3–4 мг/кг каждые 12 לא (בהתאם לראיות).

בתוך, מבוגרים וילדים מעל 12 שנים, массой тела не менее 40 ק"ג: насыщающая доза 400 מ"ג כל 12 לא, תמיכה - 200 מ"ג כל 12 לא; משקל לידה נמוך מ 40 ק"ג: מינון nasыshtayushtaya - 200 מ"ג כל 12 לא, תמיכה - 100 מ"ג כל 12 לא. Опыт применения у детей от 2 ל 12 שנים מוגבלות, что затрудняет выбор оптимальных дозировок.

Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику вориконазола при приеме внутрь. В связи с этим коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у больных с легким или выраженным нарушением функции почек не требуется. При в/в введении у больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (קריאטינין Cl <50 מיליליטר / דקה) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата — SBECD. Таким больным вориконазол следует назначать внутрь, מלבד, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (GOLD, פעולה), התאמת מינון לא נדרשה. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.

У больных с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу, а поддерживающую дозу снижать в 2 פעמים. Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, כאשר ההטבות הצפויות עולות על הסיכונים הפוטנציאליים, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

אמצעי זהירות.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, gipomagniemia ו hypocalcemia.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (סרולוגיה, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, но при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (IGC) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью במבחנה и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, לא מוכן.

Применение вориконазола связано с нежелательными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, קרדיומיופתיה, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью.

Gepatotoksichnostь: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1-1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, כולל. קטלני). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии.

У тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Такие больные, כנראה, получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек. В процессе терапии необходимо мониторирование функции почек (מחקר במעבדה, כולל. определение сывороточного уровня креатинина).

При в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения.

В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. חוץ מזה, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, особенно при длительной терапии. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, כולל. ערפל, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, למשל, управление автомобилем или использование сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.