VIRAMUN (השעיה)

חומר פעיל: Nevirapine
כאשר ATH: J05AG01
CCF: Viricide, פעיל נגד HIV
ICD-10 קודים (עדות): B24
כאשר CSF: 09.01.04.01.02
יצרן: BOEHRINGER INGELHEIM הבינלאומי GmbH (גרמניה)

צורת מינון, הרכב ואריזה

אוראלית השעיה לבן או כמעט לבן, מדים; допускается расслоение, которое легко ресуспендируется при взбалтывании.

Excipients: karʙomer, polysorbate 80, סורביטול 70%, סוכרוז, metilparagidroksiʙenzoat, propilparagidroksibenzoat, נתרן הידרוקסידי, מים מטוהרים.

240 מיליליטר – בקבוקי פלסטיק (1) в комплекте с мерным пластмассовым шприцем и дополнительной крышкой – חבילות קרטון.

פעולה תרופתית

Viricide. Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) HIV-1. Невирапин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического сайта этого фермента. Активность невирапина не конкурирует с трифосфатами матрицы или нуклеозидов. Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы α, ב, γ или δ).

Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ-1 к Вирамуну^® in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлена.

Противовирусная активность невирапина in vitro оценивалась на мононуклеарных клетках периферической крови, макрофагах моноцитарного происхождения и лимфобластных клеточных линиях. Значения IС₅₀ (ריכוז מעכב) в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 варьировали от 10 ל 100 nmol. На клеточной культуре показано, что активность в отношении ВИЧ-1 невирапина, применявшегося в комбинации с зидовудином, didanozinom, ламивудином, ставудином, саквинавиром и индинавиром, была аддитивной или синергичной.

In vitro установлена возможность появления изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью (ב 100-250 זמן) к невирапину. Генотипический анализ выявил мутации в гене RT ВИЧ в 181 ו או 106 аминокислотной позиции, в зависимости от штамма вируса и используемой клеточной линии. При использовании невирапина в комбинации с несколькими другими ННИОТ время возникновения устойчивости к невирапину in vitro, זה לא שינה.

В исследованиях фаз I/II в течение от 1 до ≥12 недель мониторировались фенотипические и генотипические изменения изолятов ВИЧ-1, מבודד מהחולים, получавших Вирамун^® (n=24) или Вирамун^® в комбинации с зидовудином (n=14).

После монотерапии Вирамуном^® במהלך 1 недели сниженная чувствительность к невирапину in vitro отмечена у изолятов, выделенных у 3/3 חולים. חלק מהחולים (самое ранее – דרך 2 שבועות לאחר תחילת הטיפול) обнаруживалась одна или большее число мутаций в гене RT, ב 103, 106, 108, 181, 188 ו 190 аминокислотных позициях. К восьмой неделе монотерапии препаратом Вирамун^® у всех обследованных пациентов (n=24) были выделены изоляты ВИЧ, чувствительность которых к невирапину in vitro была снижена более чем в 100 раз по сравнению с исходной и выявлены одна или большее число мутаций гена RT, ассоциированных с устойчивостью к невирапину. ב 80% пациентов были выделены изоляты с мутацией в позиции 181, независимо от дозы.

Комбинированная терапия Вирамун^® + зидовудин не изменяла частоту возникновения вирусов, устойчивых к невирапину, или степень устойчивости к невирапину in vitro. Однако в этих случаях наблюдался другой тип мутаций, преимущественно возникающий в 103, 106, 188 ו 190 аминокислотных позициях. חולים (ב 6 מ 14) с исходными изолятами, имевшими ген RT природного типа, комбинированная терапия Вирамун^® + зидовудин не задерживала появление зидовудин-устойчивых мутаций гена RT.

В исследовании INCAS генотипическая и фенотипическая устойчивость оценивалась у пациентов, получавших Вирамун^® в составе тройной и двойной комбинированной терапии, и у пациентов контрольной группы, не получавших Вирамун^®. חולים, ранее не получавших антиретровирусную терапию (число CD4 клеток у них составляло 200-600/мм³), проводилось лечение Вирамун^® + zidovudine (n=46), zidovudine + didanosine (n = 51) или Вирамун^® + zidovudine + didanosine (n = 51); наблюдение осуществлялось на протяжении 52 недель лечения или более. Вирусологическое обследование проводилось исходно, דרך 6 ו 12 חודשים. Использовавшийся метод оценки фенотипической устойчивости требовал для осуществления амплификации вируса присутствия, לפחות, 1000 копий/мл РНК ВИЧ. לפי 3 изучавшихся группах пациентов были выделены исходные изоляты, доступные для исследования. Эти пациенты получали лечение в течение, לפחות, 24 שבועות. Исходно отмечалось пять случаев фенотипической устойчивости к невирапину; значения IC₅₀ у трех из них повысились в 5-6.5 זמן, а у двух – יותר מ 100 זמן. דרך 24 недели все изоляты, которые удалось выделить у пациентов, получавших Вирамун^®, были резистентны к этому препарату. דרך 30-60 недель подобные изоляты имелись у 86% חולים. Супрессия вируса ниже предела его обнаружения была достигнута у 16 חולים (פחות 20 עותקים / מ"ל – ב 14, פחות 400 עותקים / מ"ל – ב 2). При использовании допущения о том, что супрессия ниже 20 копий/мл указывает на чувствительность вируса к препарату Вирамун^®, נמצא (путем непосредственной или косвенной оценки), что чувствительность к этому препарату сохранялась у 45% חולים. Все пациенты, получавшие Вирамун^® + зидовудин и тестировавшиеся на наличие фенотипической резистентности, דרך 6 месяцев были устойчивы к Вирамуну^®. За весь период наблюдения установлен один случай устойчивости к диданозину. Резистентность к зидовудину возникала чаще через 30-60 שבועות, במיוחד בחולים, получавших двойную комбинированную терапию. Основываясь на данных об увеличении IC₅₀, נמצא, что устойчивость к зидовудину возникает, כנראה, реже у пациентов, получавших Вирамун^® + zidovudine + didanosine, чем у пациентов других лечебных групп. В отношении устойчивости к Вирамуну^® было показано, что все полученные изоляты имели, לפחות, одну мутацию, связанную с резистентностью. Наиболее часто единичным изменениям подвергались K103N и Y181C. כך, применение высокоактивных режимов лекарственной терапии сопровождается замедлением развития устойчивости к антиретровирусным средствам. Генотипы, коррелирующие с фенотипической устойчивостью к Вирамуну^®, идентифицированы у 12 изолятов, выделенных из плазмы пациентов, получавших тройную терапию. Мутации, ассоциированные с устойчивостью к Вирамуну^®, развивающейся в процессе лечения, מוצגים בלוח:

Эти данные, полученные в исследовании INCAS, הצג, что применение высокоактивных режимов лекарственной терапии сопровождается замедлением развития резистентности к антиретровирусным препаратам.

Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с терапией невирапином, пока не установлена.

Мутации, обусловливающие резистентность к невирапину, были обнаружены у 19% לנשים 6-8 недель после однократного применения препарата (исследование HIVNET 012). Среди мутаций, ассоциированных с устойчивостью к невирапину, у этих женщин наиболее часто обнаруживалась мутация K103N (57%), далее мутация в смеси K103N и Y181C (19%). При повторном обследовании через 12-24 месяца после родов мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, не были выявлены у 11 נשים (у всех этих пациенток мутации были обнаружены через 6-8 שבועות). Устойчивость к невирапину выявлена у 46% инфицированных новорожденных (исследование HIVNET 012). Наиболее часто обнаруживалась мутация Y181C. Среди всех тех новорожденных (n = 7), у кого мутации обнаруживались в возрасте 6-8 שבועות, при повторном обследовании в возрасте 12 месяцев мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, выявлены не были. Клиническая значимость этих результатов и их влияние на последующее лечение с применением ННИОТ не ясны.

В исследованиях in vitro установлено быстрое появление штаммов ВИЧ, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестной устойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы очень ограничены. במבחנת תכנית לימודים, что устойчивые к зидовудину изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительность к невирапину, и что устойчивые к невирапину изоляты, полученные у шести пациентов, были чувствительны к зидовудину и диданозину. Перекрестная устойчивость между невирапином и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие различий вовлекаемых ферментов-“мишеней”.

Перекрестная резистентность среди зарегистрированных к настоящему времени ННИОТ широко распространена. Ряд генотипических исследований свидетельствует о том, что в случае неэффективности какого-либо ННИОТ у большинства этих пациентов выявляются штаммы вирусов, характеризующиеся перекрестной устойчивостью к другому препарату из этой группы. Существующие в настоящее время данные указывают на нецелесообразность последовательного применения различных ННИОТ.

פרמקוקינטיקה

למבוגרים בלבד

קליטה

После приема внутрь невирапин быстро абсорбируется (יותר 90%). אחרי מנה אחת במנה 200 מ"ג C_{מקסימום} невирапина в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0.4 мкг/мл (7.5 mmol). При курсовом применении препарата в диапазоне доз 200-400 мг/сут наблюдалось линейное увеличение C_{מקסימום} невирапина в плазме крови.

ארוחה, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (למשל, didanosine), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.

הפצה

В диапазоне концентраций в плазме 1-10 мкг/мл связывание с белками плазмы составляет 60%.

ג_ss^דקות достигалась при приеме препарата в дозе 400 мг/сут и составляла 4.5±1.9 мкг/мл (17±7мкмоль); это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.

Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. У человека концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45%(±5%) от концентрации в плазме.

В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-инфицированных женщин T_1/2 невирапина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг удлиняется до 60-70 לא, а клиренс в значительной степени варьирует (2.1±1.5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью препарата в дозе 200 мг превышали 100 ng / ml, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0.84±0.19 (n=36; טווח 0.37-1.22).

Результаты двух фармакокинетических исследований показали, что невирапин легко проникает через плацентарный барьер и может быть обнаружен в грудном молоке. В исследовании ACTG 250 проводилось изучение проб грудного молока, полученных у ВИЧ-1-инфицированных беременных после однократного приема ими внутрь Вирамуна^® לְמַנֵן 100 מ"ג או 200 מ"ג (среднее время до родов составляло 5.8 לא). הוקם, что среднее соотношение концентраций невирапина в грудном молоке и в сыворотке крови матерей составляла 76% (54-104%). В исследовании HIVNET 006 מופעים, что после однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляла 60.5% (25-122%).

חילוף חומרים והפרשה

Невирапин активно биотрансформируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450 (реакция окисления) с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов. Процесс окисления невирапина осуществляется преимущественно изоферментом CYP3A, хотя и другие изоферменты могут играть дополнительную роль в метаболизме препарата.

Основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома Р450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, שתן. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.

הוכח, что невирапин способен индуцировать изоферменты системы цитохрома P450. Фармакокинетическая самоиндукция характеризуется приблизительно 1.5-2-кратным увеличением кажущегося клиренса невирапина при приеме препарата внутрь по 200 מ"ג 2 פעמים / יום ל 2-4 недель по сравнению с приемом препарата в этой дозе однократно. Самоиндукция также приводит к соответствующему уменьшению конечного T_1/2 ג 45 ч при приеме препарата однократно до 25-30 ч при курсовом приеме препарата в дозе 200-400 מ"ג / יום.

פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים

Фармакокинетические параметры Вирамуна^® у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, כנראה, не меняются в зависимости от возраста (в интервале 18-68 שנים) или этнической принадлежности (негроидная, европеоидная).

V_ד у женщин несколько выше, בהשוואה לגברים, но при приеме препарата однократно и многократно никаких связанных с полом значительных различий в концентрации невирапина не выявлено.

Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема препарата Вирамун^® у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (CC 50-80 מיליליטר / דקה), חומרה בינונית (CC 30-50 מיליליטר / דקה) וחמור (CC פחות מ 30 מיליליטר / דקה), отмечавшейся при заболеваниях почек или при конечной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у пациентов с нормальной функцией почек (QC. 80 מיליליטר / דקה). При почечной недостаточности различной степени тяжести не отмечено достоверных изменений фармакокинетики препарата Вирамун^®. Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 שבוע, отмечалось уменьшение AUC невирапина на 43.5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, רכיב 200 מ"ג, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата. מצד השני, חולים, КК у которых составляет более 20 מיליליטר / דקה, не требуют подбора доз Вирамуна^®.

У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени не требуется индивидуального подбора дозы препарата. Однако результаты изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным/выраженным асцитом указывают на возможность кумуляции невирапина в системном кровообращении у пациентов со значительными нарушениями функции печени.

ילדים

תינוקות (родившихся у ВИЧ-1-инфицированных женщин, однократно получавших невирапин в дозе 200 мг во время родов), которые в течение 72 ч после родов получали Вирамун^® в форме суспензии для приема внутрь в дозе 2 מ"ג / קילוגרם, ממוצע T_1/2 невирапина составлял 47 לא. Концентрации в плазме в течение первой недели жизни составляли более 100 ng / ml. Фармакокинетика невирапина была изучена в двух открытых исследованиях у детей в возрасте от 9 חודשים לפני 14 лет с ВИЧ-1 инфекцией, которые получали однократные дозы суспензии невирапина (7.5 מ"ג, 30 מ"ג או 120 מ"ג / מ '²) בוקר, צום. Величина AUC и C_{מקסימום} невирапина увеличивались пропорционально дозе. После всасывания невирапина его концентрации в плазме (выраженные логарифмически) со временем снижались линейно. Конечная фаза T_1/2 невирапина после однократного приема составляла 30.6±10.2 ч.

В исследовании с многократным применением невирапина (в виде суспензии или таблеток в дозе 240-400 מ"ג / מ '²/ד) препарат использовался в качестве монотерапии или в комбинации с зидовудином или зидовудином + диданозином у 37 ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 2 חודשים לפני 15 שנים. Эти пациенты получали невирапин в дозе 120 מ"ג / מ '²/сут в течение примерно 4 שבועות, а в последующем – לְמַנֵן 120 מ"ג / מ '² 2 פעמים / יום (пациенты старше 9 שנים) или в дозе 200 מ"ג / מ '² 2 פעמים / יום (пациенты до 9 שנים). Клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у детей в возрасте от 1 שנה ל 2 שנים, а затем уменьшался с увеличением возраста. Клиренс невирапина в пересчете на массу тела у детей до 8 лет был примерно в 2 פעמים, יותר מאשר במבוגרים. ט_1/2 невирапина для всей группы пациентов в целом (после достижения равновесного состояния фармакокинетики) составлял 25.9±9.6 ч. С увеличением длительности применения препарата средние значения конечной фазы T_1/2 невирапина изменялись с возрастом следующим образом: מ 2 חודשים לפני 1 שנה – 32 לא, מ 1 שנה ל 4 שנים – 21 לא, מ 4 ל 8 שנים – 18 לא, בכיר 8 שנים – 28 לא.

עדות

— лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, применяющимися для лечения ВИЧ-1 инфекции (при монотерапии препаратом Вирамун^® быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса, поэтому Вирамун^® должен всегда применяться в комбинации, לפחות, с двумя другими антиретровирусными препаратами);

— для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, בנשים בהריון, которые не получают антиретровирусную терапию в период родов. Vyramun^® показан и может применяться у матери в качестве монотерапии в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов, и у ребенка, также в виде однократной дозы, вводимой внутрь после рождения. ל, чтобы свести к минимуму риск трансмиссии ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется проведение комбинированной терапии у матери до родов, שם, когда это представляется возможным.

משטר מינון

מבוגרים в начальном периоде препарат назначают в дозе 200 מ"ג 1 раз/сут ежедневно в течение первых 14 ימים (מצאתי, что при таком режиме дозирования уменьшается частота развития сыпи), затем дозу увеличивают до 200 מ"ג 2 פעמים ביום כל יום (в комбинации по крайней мере с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами). В случае применения комбинированной терапии необходимо следовать правилам дозирования и мониторинга, рекомендуемым изготовителями.

ילדים בגילים 2 חודשים לפני 8 שנים התרופה שנקבעה במינון 4 מ"ג / קילוגרם משקל גוף 1 זמן / יום במהלך הראשון 14 ימים, לאחר מכן 7 מ"ג / קילוגרם משקל גוף 2 פעמים / יום. Рекомендуемая доза для ילדים 8 ומעלה הוא 4 מ"ג / קילוגרם 1 זמן / יום במהלך הראשון 14 ימים, לאחר מכן 4 מ"ג / קילוגרם 2 פעמים / יום.

Максимальная суточная доза для пациентов любого возраста составляет 400 מ"ג.

ל профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуют однократное назначение Вирамуна^® беременной женщине во время родов (как можно раньше после начала родов) לְמַנֵן 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 מ"ג / קילוגרם משקל גוף. Если мать приняла Вирамун^® менее чем за 2 שעות לפני הלידה, новорожденному следует ввести первую дозу (2 מ"ג / קילוגרם) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 מ"ג / קילוגרם) – במהלך 24-72 часов после первой.

Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать Вирамун^® ежедневно так, как это им предписано. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу. До начала приема Вирамуна^® и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, כולל. исследования функции печени.

חולים, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг/сут отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

חולים, прервавшие прием Вирамуна^® на срок более 7 ימים, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим дозирования: принимать препарат в дозе 200 מ"ג (ב ילדים – 4 מ"ג / קילוגרם / יום) 1 זמן / יום (начальный период), ואז 200 מ"ג 2 פעמים / יום (ב ילדים – 4 מ"ג / קילוגרם או 7 מ"ג / קילוגרם 2 פעמים / יום, בהתאם לגיל).

תופעות לוואי

ב למבוגרים בלבד

רוב לעתים קרובות в ходе всех клинических исследований нежелательными явлениями, связанными с терапией Вирамуна^®, были тошнота, fatiguability, חום, כאב ראש, הקאות, שלשול, боль в животе и миалгии; לעתים רחוקות – אנמיה ונויטרופניה.

לפי редких случаях у пациентов, получавших Вирамун^® в составе режимов терапии, сообщалось об артралгиях, как единственном нежелательном явлении.

Опыт применения показал, что наиболее серьезными побочными эффектами являются синдром Стивенса-Джонсона, necrolysis אפידרמיס הרעיל, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (חום, artralgii, миалгии и лимфаденопатия) и симптомами поражения внутренних органов (צהבת, eozinofilija, гранулоцитопения и дисфункция почек). Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 שבועות של טיפול.

תגובות לדרמטולוגיה

Наиболее частым клиническим признаком токсичности Вирамуна^® является сыпь.

Серьезные или опасные для жизни кожные реакции встречаются примерно в 2%. Они включают синдром Стивенса-Джонсона и, לעתים רחוקות, necrolysis אפידרמיס הרעיל, которые возникают чаще всего в течение первых 6 שבועות של טיפול. Суммарная частота развития синдрома Стивенса-Джонсона, לפי, полученным у 2861 חולים, принимавших невирапин в клинических исследованиях, עשיתי 0.3% (9/2861).

Сыпь возникает изолированно или в составе синдрома гиперчувствительности, характеризующегося общими симптомами (חום, artralgii, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (צהבת, eozinofilija, гранулоцитопения и дисфункция почек). Сообщалось о смертельных исходах синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности.

Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макуло-папулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или не сопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (אנפילקסיס כולל, ангионевротический отек и крапивницу). פריחה (любой степени выраженности) чаще всего развивается в первые 6 שבועות של טיפול.

Побочные реакции со стороны печени

Среди изменений лабораторных показателей наиболее часто наблюдается повышение показателей функции печени, включая АЛТ, פעולה, GGT, общий билирубин и щелочную фосфатазу. Чаще всего отмечается бессимптомное повышение ГГТ. Сообщалось о случаях желтухи. חולים, получавших невирапин, сообщалось о случаях гепатита, значительной и угрожающей жизни гепатотоксичности, а также фатального фульминантного гепатита. על פי מחקרים קליניים, риск клинических реакций со стороны печени у пациентов, принимавших Вирамун^®, ל 1 году лечения примерно в 2 раза превышал такой риск при применении плацебо. Как в группе, где применялся Вирамун^®, так и в контрольной группе, с наибольшим риском развития реакций со стороны печени ассоциировалось повышение уровня ACT или АЛТ и/или серопозитивность в отношении гепатита В и/или С. Риск развития реакций со стороны печени у пациентов без признаков гепатита В и/или С при лечении Вирамуном^® במהלך 1 года составил менее 2%.

Критическим периодом, который требует тщательного контроля, являются первые 18 שבועות של טיפול. Наибольший риск развития реакций со стороны печени отмечается в первые 6 שבועות של טיפול. Однако этот риск сохраняется и в последующем, поэтому частый контроль должен продолжаться в ходе всего периода лечения.

Клинический выраженный гепатит может быть изолированным или сопровождаться сыпью и/или общими симптомами.

ב ילדים

Безопасность оценивалась у ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 3 ימים לפני 19 שנים. Большинство этих пациентов получали Вирамун^® в комбинации с зидовудином или диданозином, или с зидовудин + didanosine (2 исследования). В открытом исследовании BI 882 (ACTG 180) пациенты наблюдались в среднем на протяжении 33.9 חודשים (מ 6.8 חודשים לפני 5.3 שנים, включая долгосрочную фазу наблюдения в исследовании BI 892). В исследовании ACTG 245 (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) חולים, средний возраст которых составлял 7 שנים (מ 10 חודשים לפני 19 שנים), получали комбинированную терапию, כולל. Vyramun^® במהלך, לפחות, 48 מינון שבוע 120 מ"ג / מ '² 1 раз/сут на протяжении двух недель, а в последующем 120 מ"ג / מ '² 2 פעמים / יום. Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления, связанные с Вирамуном^®, были сходны с нежелательными реакциями, наблюдавшимися у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей. У двух пациентов, получавших в этих исследованиях Вирамун^®, развился синдром Стивенса-Джонсона или синдром, переходный между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом. После отмены Вирамун^®а данное осложнение у обоих пациентов проходило.

Безопасность Вирамуна^®, применявшегося однократно в дозе 200 מ"ג (две дозы в одном исследовании) у ВИЧ-инфицированных беременных женщин в начале родов, а также новорожденным в течение первых 72 ч жизни (однократное введение суспензии в дозе 2 מ"ג / קילוגרם (6 мг в одном исследовании)), оценивалась более чем у 950 пар (мать-ребенок) в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Наблюдение за новорожденными после применения однократной дозы продолжалось от 6 שבועות לפני 18 חודשים. В этих исследованиях установлена сходная низкая частота нежелательных явлений в группе, где применялся Вирамун^®, и в контрольных группах. Серьезных дерматологических реакций или реакций со стороны печени, которые бы расценивались как связанные с Вирамуном^®, не наблюдалось ни у матерей, ни у новорожденных. כך, при лечении препаратом Вирамун^® можно ожидать следующие побочные реакции:

—сыпь (כולל. серьезные и опасные для жизни кожные реакции, включая фатальные случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза);

—синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (חום, artralgii, миалгии и лимфаденопатия), а также одним или несколькими следующими проявлениями (צהבת, eozinofilija, granulocytopenia, дисфункции почек, также сообщалось и о других признаках поражения внутренних органов);

—изменения показателей функции печени (פעולה, GOLD, GGT, בילירובין הכולל, phosphatase shtelochnaya);

—желтуха, צהבת (כולל. серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность и фатальный фульминантный гепатит);

—тошнота, הקאות, שלשול, כאבי בטן;

—головная боль, fatiguability;

—лихорадка, mialgii, artralgii;

—гранулоцитопения, אנמיה;

—аллергические реакции (אנפילקסיס, אנגיואדמה, כוורות).

התוויות נגד

— клинически значимая повышенная чувствительностью к невирапину или любому другому компоненту препарата.

Препарат не назначают при серьезных дисфункциях печени или в случае исходного увеличения уровня ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышающего ВГН, עד, пока значения АСТ/АЛТ не снизятся (устойчиво) לרמה של, который не превышает ВГН в 5 זמן. Вирамун не следует назначать повторно пациентам, у которых ранее в ходе терапии невирапином отмечалось повышение уровня ACT или АЛТ, превышающее ВГН более чем в 5 זמן, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени.

Препарат не следует назначать повторно пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития выраженной сыпи (כולל. сопровождавшейся общими симптомами), реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

הריון והנקה

Полноценных контролируемых исследований применения Вирамуна^® у ВИЧ-1-инфицированных беременных до настоящего времени не проводилось. Vyramun^® должен применяться при беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.

Безопасность и эффективность Вирамуна^®, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, установлена в случае применения препарата в составе режима терапии, включавшего однократный прием внутрь дозы 200 мг матерью во время родов, и пероральное введение однократной дозы 2 мг/кг массы тела новорожденному в течение 72 ч после рождения.

В соответствии с рекомендацией, что ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей (во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ), אמא, получающие терапию Вирамуном^®, должны прекратить грудное вскармливание.

אזהרות

יש להביא בחשבון, что первые 18 недель лечения Вирамуном^® являются важным периодом, требующим тщательного наблюдения за пациентами с целью своевременного выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (כולל. תסמונת סטיבנס – ג'ונסון, נמק אפידרמיס רעיל), выраженного гепатита или печеночной недостаточности. Наибольший риск гепатотоксических и дерматологических реакций существует в первые 6 שבועות של טיפול. Риск нежелательных явлений со стороны печени повышен у женщин и у пациентов с более высоким числом CD4 клеток. В течение начального 14-дневного периода особое внимание должно быть уделено тщательному соблюдению режима дозирования.

חולים, получавших Вирамун^®, отмечались серьезные и угрожающие жизни дерматологические реакции, כולל. קטלני. Наблюдались случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности, характеризовавшегося сыпью, общими реакциями и поражением внутренних органов. Необходимо тщательное наблюдение пациентов в течение первых 18 שבועות של טיפול. Наблюдение требуется и в случае развития изолированной сыпи. Vyramun^® должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (חום, образование пузырей, изменения в полости рта, דַלֶקֶת הַלַחמִית, נפיחות של הפנים, боли в суставах или мышцах, תחושה כללית רע), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Vyramun^® должен быть отменен у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также изменениями внутренних органов (כולל. при гепатите, eozinofilii, гранулоцитопении и дисфункции почек) или другими признаками поражения внутренних органов.

Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности Вирамуна^® является сыпь. При назначении препарата должен использоваться режим дозирования, рекомендуемый для начального периода лечения, tk. מצאתי, что это уменьшает частоту возникновения сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом Вирамуна^®, возникает в первые 6 שבועות של טיפול. Поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу препарата не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

מציג, что одновременное применение преднизона (40 מ"ג ליום, במהלך הראשון 14 дней приема Вирамуна^®) не уменьшает частоту возникновения сыпи, ו, ההפך, может учащать дерматологические реакции в течение первых 6 שבועות של טיפול.

К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг/сут в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала появления симптомов. Риск развития сыпи у женщин, כנראה, больше чем у мужчин, как в случае применения Вирамуна^®, так и терапии, не содержащей Вирамун^®.

חולה, у которого возникает выраженная сыпь или сыпь, сопровождающаяся общими симптомами (חום, образование пузырей, изменения в полости рта, דַלֶקֶת הַלַחמִית, נפיחות של הפנים, боли в суставах или мышцах, תחושה כללית רע), должен прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Повторное применение Вирамуна^® у этих пациентов не допускается.

Если у пациента отмечается сыпь и есть подозрение на связь с приемом Вирамуна^®, должно быть проведено исследование функции печени. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями (ACT или АЛТ превышает ВГН более чем в 5 זמן), Vyramun^® יש לבטל.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, которая сопровождается общими симптомами (חום, artralgii, миалгии и лимфаденопатия) в сочетании с признаками поражения внутренних органов, например гепатитом, אאוזינופיליה, гранулоцитопенией и дисфункцией почек, невирапин должен быть отменен; повторное применение невирапина не допускается.

חולים, лечившихся невирапином, отмечались серьезные или угрожающие жизни гепатотоксические реакции, включая фатальный фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 שבועות של טיפול, в течение которых необходим тщательный контроль. Наивысший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 שבועות של טיפול. Повышенный риск нежелательных гепатологических реакций отмечается у женщин и пациентов с более высоким числом CD4 клеток. Этот риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому частый контроль должен продолжаться на протяжении всего лечения. Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности Вирамуна^® и появление признаков, указывающих на развитие гепатита, должно быть поводом для незамедлительной консультации с врачом.

О серьезной гепатотоксичности, включая развитие печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, сообщалось при использовании многократных доз Вирамуна^® с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, что не относится к числу одобренных показаний для применения этого препарата. Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, כולל. и во время применения режимов, включающих Вирамун^®, отмечается при исходном увеличении уровней ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН и/или при наличии гепатита В и/или С. Риск развития гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, נקבה, כנראה, ב 3 גבוה פי, בהשוואה לגברים (4.6% בהשוואה ל 1.5%). Риск развития гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью при лечении Вирамуном^®, может быть также выше у пациентов с более высоким числом CD4 клеток. По данным ретроспективного анализа у женщин с числом CD4 клеток более 250 תאים / מ"מ³, риск гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, был в 9 גבוה פי, чем у женщин с числом CD4 клеток менее 250 תאים / מ"מ³ (8.4% בהשוואה ל 0.9%). Повышенный риск наблюдался и у мужчин с числом CD4 клеток более 400 תאים / מ"מ³ по сравнению с мужчинами с числом CD4 клеток менее 400 תאים / מ"מ³ (4.5% בהשוואה ל 0.7%).

При использовании Вирамуна^® сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии. Бессимптомное повышение уровня ферментов печени описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения Вирамуна^®. Бессимптомное повышение ГГТ не является противопоказанием к продолжению терапии. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 שבועות של טיפול. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения Вирамуном^®. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным симптомам гепатита как анорексия, בחילה, צהבת, bilirubinemija, ахоличный стул, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращаться за медицинской консультацией в таких случаях.

В случае повышения ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН перед началом или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться более часто во время регулярных клинических визитов. Vyramun^® не должен назначаться пациентам, у которых исходный уровень ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает ВГН (עד, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН).

Если ACT или АЛТ превышают более чем в 5 раз ВГН в ходе лечения, Vyramun^® должен быть немедленно отменен. Если уровни ACT и АЛТ возвращаются к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение Вирамуна^® может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической ситуации. Повторное назначение Вирамуна^® должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, במינון ראשוני 200 מ"ג / יום (במהלך 14 ימים), с последующим ее повышением до 400 מ"ג / יום. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен.

Если возникает гепатит, сопровождающийся такими клиническими проявлениями, как анорексия, בחילה, הקאות, צהבת, и лабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), невирапин должен отменяться окончательно. Vyramun^® не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.

В случае применения Вирамуна^® в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось и о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая невропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновения можно ожидать при использовании Вирамуна^® בשילוב עם תרופות אחרות; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.

חולים, получающих Вирамун^® или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Сведений о способности Вирамуна^® уменьшать риск горизонтальной трансмиссии ВИЧ-1 другим лицам не имеется.

למרות, что способность Вирамуна^® предотвращать трансмиссию ВИЧ-1 от матери ребенку установлена (נקבה, не получавших другие антиретровирусные препараты), для минимизации возможности передачи ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинаций антиретровирусных препаратов (במידת האפשר).

Vyramun^® интенсивно метаболизируется в печени, а метаболиты невирапина выводятся преимущественно почками. Результаты фармакокинетических исследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначении Вирамуна^® пациентам с умеренной дисфункцией печени. Vyramun^® не должен назначаться пациентам со значительными нарушениями функции печени.

Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов с нарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, מוצג, что вспомогательная терапия Вирамуном^® с добавлением дозы, רכיב 200 מ"ג, после каждого сеанса диализа может помочь компенсировать влияние диализа на клиренс Вирамуна^®. כך, בחולים עם יותר CC 20 мл/мин изменений дозирования Вирамуна^® לא דרוש.

נשים, принимающим Вирамун^®, не следует использовать в качестве основного метода контрацепции пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы, т.к.невирапин может снижать концентрации этих препаратов в плазме.

חוץ מזה, в случае применения во время терапии Вирамуном^® пероральных контрацептивных средств в целях гормональной регуляции, необходим контроль терапевтического эффекта гормонального лечения.

Существующие данные фармакокинетических исследований указывают на нецелесообразность одновременного применения рифампицина и невирапина. При необходимости лечения сопутствующего туберкулеза у пациентов, получающих терапию невирапином, может рассматриваться возможность применения рифабутина. Рифабутин и невирапин могут применяться совместно без изменений дозирования.

השפעות על יכולת נהיגה ברכב ומנגנוני ניהול

Специальных исследований по влиянию препарата на способность к управлению автомобилем и машинным оборудованием не проводилось.

מנת יתר

סימפטומים: имеются сообщения о случаях передозировки при применении Вирамуна^® מנה יומית 800-6000 мг с продолжительностью лечения до 15 ימים. У пациентов отмечались отеки, эritema uzlovataya, fatiguability, חום, כאב ראש, נדודי שינה, בחילה, מחלחל לריאות, פריחה, סחרחורת, הקאות, увеличение уровня трансаминаз и снижение массы тела. После отмены препарата отмечено обратное развитие всех симптомов.

טיפול: ההסרה של התרופה. Антидот неизвестен.

אינטראקציות סמים

מציג, что Вирамун^® способен индуцировать изоферменты CYP3A и CYP2B, в результате возможно уменьшение концентраций в плазме крови препаратов, применяющихся в составе комбинированной терапии, которые активно метаболизируются с их помощью. Поэтому при одновременном назначении с Вирамуном^® הכנות, метаболизирующихся CYP3A и CYP2B, может потребоваться коррекция их дозы.

Аналоги нуклеозидов

Не установлено клинически значимого взаимодействия между Вирамуном^® и аналогами нуклеозидов (zidovudine, didanosine, зальцитабин), поэтому не требуется изменения режима дозирования при одновременном назначении Вирамуна^® с этими препаратами. В ходе анализа данных о применении зидовудина у ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n = 11), получавших невирапин (400 מ"ג / יום) в комбинации с зидовудином (100-200 מ"ג 3 פעמים / יום), מצאתי, что невирапин приводил к недостоверному снижению (ב 28%) AUC зидовудина и недостоверному снижению (ב 30%) מ_{מקסימום} зидовудина, при этом отмечалась значительная вариабельность обоих параметров. Метод парного сравнения данных показал, что зидовудин не оказывал какого-либо влияния на фармакокинетику невирапина. В одном перекрестном исследовании установлено, что невирапин не оказывал влияния на фармакокинетику (בשיווי משקל) didanosine (n=18) или зальцитабина (n=6). Результаты 28-дневного исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=22), у которых применялся Вирамун^®, Nelfinavir (750 מ"ג 3 פעמים / יום) и ставудин (30-40 מ"ג 2 פעמים / יום), показали отсутствие статистически значимых изменений AUC или С_{מקסימום} ставудина. חוץ מזה, в популяционном фармакокинетическом исследовании 90 חולים, которым ламивудин назначался совместно с Вирамуном^® או פלצבו, было установлено отсутствие изменений кажущегося клиренса и объема распределения ламивудина, что указывает на отсутствие индуктивного действия Вирамуна^® на клиренс ламивудина.

Ненуклеозидные аналоги

Результаты клинического исследования (n=23) מוצג, что показатели фармакокинетики (בשיווי משקל) невирапина не изменялись при одновременном применении эфавиренза. Однако концентрация эфавиренза в присутствии невирапина достоверно уменьшалась. AUC эфавиренза уменьшилась на 28%, ו- C_דקות – ב 32%. При одновременном применении невирапина и эфавиренза может потребоваться увеличение дозы последнего до 800 מ"ג (1 זמן / יום).

מעכבי פרוטאז

В указанных ниже исследованиях Вирамун^® применялся в дозе 200 מ"ג 1 раз/сут в течение двух недель, и в дозе 200 מ"ג 2 פעמים / יום – במהלך 14 или большего числа последующих дней.

Результаты клинического исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=23), получавших невирапин и саквинавир (600 מ"ג 3 פעמים / יום), מוצג, что одновременное применение этих препаратов приводило к уменьшению средней величины AUC саквинавира на 38% и не влияло достоверно на уровни невирапина в плазме. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна, но не исключается, что может требоваться увеличение дозы саквинавира. במחקר אחר (n=20) оценивалось применение саквинавира совместно с ритонавиром (100 מ"ג). Все пациенты одновременно получали невирапин. Это исследование показало, что комбинация саквинавира и ритонавира в дозе 100 мг не оказывала значимого влияния на фармакокинетику невирапина. Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира в присутствии ритонавира в дозе 100 мг расценено как слабое и клинически незначимое.

В случае совместного применения Вирамуна^® с ритонавиром коррекция режима дозирования не требуется. Результаты клинического исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=25), принимавших невирапин и ритонавир (600 מ"ג 2 раза/сут с использованием режима постепенного наращивания дозы), показали отсутствие достоверных изменений концентраций ритонавира или невирапина в плазме.

При проведении клинических испытаний, во время которых ВИЧ-инфицированные пациенты получали Вирамун^® и индинавир (800 מ"ג כל 8 לא), показано уменьшение AUC индинавира в среднем на 31%; концентрация невирапина в плазме достоверно не изменялась. Каких-либо определенных клинических выводов в отношении потенциального взаимного влияния одновременно применяющихся невирапина и индинавира сделано не было. В случае применения индинавира совместно с невирапином в дозе 200 מ"ג 2 раза/сут следует рассматривать увеличение дозы индинавира до 1000 מ"ג (כל 8 לא). Однако в настоящее время нет сложившегося мнения о том, что кратковременное или долгосрочное противовирусное действие индинавира в дозе 1000 מ"ג (כל 8 לא), применяющегося вместе с невирапином в дозе 200 מ"ג 2 פעמים / יום, будет отличаться от эффекта индинавира в дозе 800 מ"ג (כל 8 לא) и невирапина в дозе 200 מ"ג 2 פעמים / יום.

Результаты 28-дневного исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=23), принимавших Вирамун^® и нелфинавир (750 מ"ג 3 פעמים / יום), показали отсутствие статистически достоверных изменений фармакокинетики нелфинавира после добавления Вирамуна^®. Концентрация Вирамуна^®, כנראה, также не изменялась. Однако в отношении главного метаболита нелфинавира (М8), который имеет сравнимую активность с основным соединением, установлено уменьшение средних величин AUC на 62%, מ_{מקסימום} ב 59% ו-C_דקות ב 66%. Адекватная (в отношении безопасности и эффективности) доза нелфинавира для применения в комбинации с невирапином пока не установлена.

Nevirapine, использовавшийся в комбинации с лопинавиром/ритонавиром в дозах 400/100 מ"ג 2 פעמים / יום, приводил к уменьшению средних величин AUC лопинавира на 27% и уменьшению С_{מקסימום} ו- C_דקות ב 22% ו 55%, בהתאמה. Для использования в комбинации с невирапином рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 מ"ג 2 פעמים / יום (прием во время еды). Результаты фармакокинетического исследования у детей показали, что концентрации лопинавира при его совместном применении с невирапином снижаются. При использовании в комбинации с невирапином (שם, когда существует клиническое подозрение, основанное на результатах предшествующего лечения или лабораторных данных) следует рассматривать увеличение дозы лопинавира/ритонавира (בילדים בגילים 6 חודשים לפני 12 שנים) ל 13/3.25 мг/кг у детей с массой тела от 7 ל 15 ק"ג, ל 11/2.75 мг/кг у детей с массой тела от 15 ל 45 кг и до максимальной дозы, רכיב 533/133 מ"ג, у детей с массой тела более 45 ק"ג; קבלה 2 פעמים / יום. При использовании невирапина с любыми ингибиторами протеазы особых опасений в отношении безопасности не возникало.

Antifungals

Применение невирапина (200 מ"ג 2 פעמים / יום) совместно с кетоконазолом (400 מ"ג 1 זמן / יום) приводило к значимому уменьшению медианы AUC кетоконазола на 63% и снижению медианы С_{מקסימום} кетоконазола на 40%. В том же исследовании было установлено, что кетоконазол приводил к увеличению на 15-28% концентрации невирапина в плазме. Кетоконазол и невирапин не следует применять совместно.

Воздействие невирапина на фармакокинетику итраконазола неизвестно.

Одновременное применение флуконазола и невирапина приводило к увеличению воздействия невирапина примерно на 100% (по сравнению с ранее проводившимся исследованием, где невирапин использовался в качестве монотерапии). В случае одновременного применения этих препаратов, сопровождающегося риском повышенного воздействия невирапина, необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать пациентов. Клинически значимого влияния невирапина на флуконазол не отмечалось.

Antykoahulyantы

Наблюдаемое in vitro взаимодействие между невирапином и варфарином является комплексным. В результате взаимодействия в случае совместного применения этих препаратов концентрация варфарина в плазме может изменяться таким образом, что возникает риск как увеличения, так и уменьшения времени свертывания. Результирующее влияние этого взаимодействия может измениться в течение первых недель одновременного применения препаратов или после отмены невирапина. В случае одновременного применения варфарина и невирапина необходим частый контроль протромбинового времени.

Индукторы изоферментов CYP

В открытом исследовании (n=14) при изучении влияния Вирамуна^® на фармакокинетику (בשיווי משקל) рифампицина показано отсутствие значимых изменений С_{מקסימום} и AUC рифампицина. ההפך, рифампицин существенно уменьшал AUC (ב 58%), מ_{מקסימום} (ב 50%) ו- C_דקות (ב 68%) невирапина по сравнению с исходными данными. Поэтому рифампицин и невирапин не должны применяться одновременно. При необходимости лечения микобактериальных инфекций у пациентов, принимающих невирапин, следует рассматривать применение рифабутина вместо рифампицина.

При одновременном назначении Вирамуна^® לְמַנֵן 200 מ"ג 2 раза/сут и рифабутина в дозе 300 מ"ג 4 פעמים / יום (או 150 מ"ג 4 раза/сут вместе с зидовудином или ингибиторами протеазы) отмечалось недостоверное изменение концентраций рифабутина (увеличение медианы AUC рифабутина на 12% и уменьшение медианы С_דקות рифабутина на 3%) и к значимому увеличению медианы С_{מקסימום} ב 20%. Существенных изменений концентраций активного метаболита, 25-О-дезацетил-рифабутина, לא מותקן. Отмечалась значительная межиндивидуальная вариабельность результатов. У некоторых пациентов выявлено значительное повышение концентраций рифабутина, что может подвергать их более высокому риску токсичности. В том же исследовании показано, что применение рифабутина приводило к явному и достоверному увеличению системного клиренса невирапина (ב 9% לעומת שליטה). עם זאת, ни одно из этих изменений срединных величин не было признано клинически существенным.

При одновременном назначении Вирамуна^® והכנות, המכיל wort סנט ג'ונ'ס, возможно снижение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня, что может привести к утрате вирусологической эффективности и развитию устойчивости вируса к Вирамуну^®. Поэтому не рекомендуется назначать одновременно данную комбинацию.

Ингибиторы изоферментов CYP

Результаты изучения взаимодействия невирапина и кларитромицина (n=18) מוצג, что происходит существенное уменьшение AUC (ב 30%), ג_{מקסימום} (ב 21%) ו-C_דקות (ב 46%) clarithromycin, но одновременно достоверное увеличение AUC (ב 58%) ו- C_{מקסימום} (ב 62%) המטבוליט הפעיל שלה, 14-ОН кларитромицина. Отмечалось достоверное увеличение C_דקות (ב 28%) невирапина и недостоверное увеличение его AUC (ב 26%) ו- C_{מקסימום} (ב 24%). Эти данные позволяют предположить, что при одновременном применении этих препаратов какие-либо изменения их дозирования не требуются. Однако при лечении пациента с инфекцией, вызываемой комплексом Mycobacterium avium-intracellulare, следует рассматривать назначение альтернативного препарата, tk. активный метаболит кларитромицина в этом случае неэффективен.

В ходе субпопуляционного анализа, проведенного у пациентов, получавших Вирамун^® במחקרים קליניים, מופעים, что базальные концентрации невирапина в плазме (בשיווי משקל) были повышены у пациентов, принимавших циметидин.

גלולות למניעת הריון

Nevirapine (200 מ"ג 2 פעמים / יום) был применен одновременно с противозачаточным препаратом, содержащим этинилэстрадиол и норэтидрон. По сравнению с концентрациями в плазме, установленными до применения невирапина, медиана AUC 17α-этинилэстрадиола через 28 дней применения невирапина значительно уменьшилась (ב 29%). Отмечалось также достоверное уменьшение средних величин времени циркуляции и T_1/2 אסטרדיול ethinyl. Установлено значимое снижение (ב 18%) медианы AUC норэтидрона (при отсутствии изменений средних величин времени циркуляции или T_1/2). Степень этих изменений может указывать на необходимость коррекции дозы перорального контрацептива в случае его применения не в целях контрацепции, а по другим показаниям (למשל, для лечения эндометриоза), если он используется совместно с невирапином. Однако при использовании пероральных противозачаточных средств, содержащих эстроген/прогестерон, также возникает риск неэффективной контрацепции. Поэтому рекомендуется использование других методов контрацепции (למשל, барьерных). В случае использования у пациентов, получающих невирапин, пероральных контрацептивов по другим медицинским показаниям, необходим контроль их терапевтического эффекта.

Другие взаимодействия

В исследовании in vitro с печеночными микросомами человека показано, что образование гидроксилированных метаболитов невирапина не нарушается в присутствии дапсона, rifaʙutina, рифампицина и триметоприма/сульфаметоксазола. Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина. Клинических исследований не проводилось.

זה ראוי לציון, что концентрация некоторых других веществ, являющихся субстратами CYP3A и CYP2B, при назначении их совместно с Вирамуном^®, может быть снижена.

Вследствие особенностей метаболизма метадона, невирапин может снижать его концентрацию в плазме крови путем усиления метаболизма метадона в печени. חולים, получавших одновременно метадон и Вирамун^®, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены (при применении такой комбинации следует контролировать состояние пациента и корректировать дозу метадона).

תנאי אספקה ​​של בתי מרקחת

התרופה משוחררת תחת המרשם.

תנאים ותנאים

התרופה צריכה להיות מאוחסנת בטמפרטורה לא גבוה מ -30 מעלות צלזיוס. חיי מדף – 3 שנה. Препарат должен быть использован в течение 2 мес с момента вскрытия флакона.