VFEND (גלולות)

חומר פעיל: voriconazole
כאשר ATH: J02AC03
CCF: Противогрибковый антибиотик
ICD-10 קודים (עדות): B37.1, B37.6, B37.7, B37.8, .44, () 30.0, (ב) 48.7, Z29.8
כאשר CSF: 08.01.01
יצרן: היינריך MACK NACHF. GmbH & שיתוף. ק"ג (גרמניה)

צורת מינון, הרכב ואריזה

גלולות, מצופה לבן או כמעט לבן, סיבוב, עדשה, חרוט “פייזר” בצד אחד ו “VOR50” – אחר.

Excipients: מונוהידראט קטוז, עמילן מראש gelatinized, croscarmellose נתרן, povidone, stearate מגנזיום.

ההרכב של הפגז: опадрай белый OY-LS-28914 (gipromelloza, טיטניום דו - חמצני, מונוהידראט קטוז, triacetate גליצרול).

2 מחשב. – שלפוחיות (1) – חבילות קרטון.
7 מחשב. – שלפוחיות (1) – חבילות קרטון.
7 מחשב. – שלפוחיות (2) – חבילות קרטון.
7 מחשב. – שלפוחיות (4) – חבילות קרטון.
7 מחשב. – שלפוחיות (8) – חבילות קרטון.
10 מחשב. – שלפוחיות (1) – חבילות קרטון.
10 מחשב. – שלפוחיות (3) – חבילות קרטון.
10 מחשב. – שלפוחיות (5) – חבילות קרטון.
10 מחשב. – שלפוחיות (10) – חבילות קרטון.

גלולות, מצופה לבן או כמעט לבן, מלבני, עדשה, חרוט “פייזר” בצד אחד ו “VOR200” – אחר.

Excipients: מונוהידראט קטוז, עמילן מראש gelatinized, croscarmellose נתרן, povidone, stearate מגנזיום.

ההרכב של הפגז: опадрай белый OY-LS-28914 (gipromelloza, טיטניום דו - חמצני, מונוהידראט קטוז, triacetate גליצרול).

2 מחשב. – שלפוחיות (1) – חבילות קרטון.
7 מחשב. – שלפוחיות (1) – חבילות קרטון.
7 מחשב. – שלפוחיות (2) – חבילות קרטון.
7 מחשב. – שלפוחיות (4) – חבילות קרטון.
7 מחשב. – שלפוחיות (8) – חבילות קרטון.
10 מחשב. – שלפוחיות (1) – חבילות קרטון.
10 מחשב. – שלפוחיות (3) – חבילות קרטון.
10 מחשב. – שלפוחיות (5) – חבילות קרטון.
10 מחשב. – שלפוחיות (10) – חבילות קרטון.

פעולה תרופתית

Противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, פעיל נגד spp קנדידה. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, ניז'ר ​​אספרגילוס, nidulans אספרגילוס), spp קנדידה. (включая штаммы Candida albicans, dubliniensis קנדידה, קנדידה glabrata, Candida inconspicua, קנדידה krusei, parapsilosis קנדידה, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, spp Cladosporium., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, neoformans קריפטוקוקוס, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., capsulatum Histoplasma. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 ל 2 UG / מיליליטר.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

פרמקוקינטיקה

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

קליטה והפצה

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение пероральной дозы с 200 מ"ג 2 раза/сут до 300 מ"ג 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 פעמים. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 לא. Если препарат назначают 2 раза/сут в средних (не в ударных) מינונים, то происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; ג_{מקסימום} רמות הפלזמה הושגו לאחר 1-2 שעות לאחר ממשל. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров C_{מקסימום} и AUC снижаются на 34% ו 24% בהתאמה. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Расчетный V_ד вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 l / קילוגרם, что указывает на активное распределение препарата в ткани. כריכה לחלבוני פלזמה היא 58%.

Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.

חילוף חומרים והפרשה

По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом 2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% пациентов европеоидной и негроидной расы. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 גבוה פי, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 גבוה פי, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.

В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% от введенной дозы препарата.

После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% ו 80% дозы препарата с радиоактивной меткой соответственно. רוב (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и в/в введения.

ט_1/2 вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 מ"ג. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים

Пол и возраст. При повторном приеме препарата внутрь C_{מקסימום} и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% ו 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 שנים). Значимых различий C_{מקסימום} и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 שנים) לא.

Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

При повторном приеме препарата внутрь C_{מקסימום} и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 שנים) ב 61% ו 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 שנים). Значимых различий C_{מקסימום} и AUC у здоровых пожилых женщин (≥ 65 שנים) и здоровых молодых женщин (18-45 שנים) לא.

Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.

אמצעי ג_ss препарата в плазме крови у детей, קבלת מינון תרופה 4 מ"ג / קילוגרם כל 12 לא, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 מ"ג / קילוגרם כל 12 לא. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 ל 12 ים הוא 4 מ"ג / קילוגרם כל 12 לא.

הפרעות בתפקוד הכליתי. При однократном приеме препарата внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легких (CC 41-60 מיליליטר / דקה) до тяжелых (CC פחות מ 20 מיליליטר / דקה) нарушений функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы крови сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности.

תפקוד כבד לא תקין. לאחר מינון אוראלי יחיד של התרופה 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) ב 233% גבוה יותר, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

При повторном приеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Class B לילדים-Pugh), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 מ"ג 2 פעמים / יום, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 מ"ג 2 פעמים / יום. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (בכיתה ג 'ילד-Pugh) לא.

עדות

- Aspergillosis פולשני;

— тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);

— кандидоз пищевода;

— тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

— тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;

— профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).

משטר מינון

התרופה נלקחת דרך הפה ל 1 ח או באמצעות 1 שעות לאחר ארוחות.

מבוגרים Вифенд^® назначают внутрь в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь.

כִּיוּל

При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для приема внутрь может быть увеличена до 300 מ"ג כל 12 לא, а у пациентов с массой тела до 40 кг дозу можно увеличить до 150 מ"ג כל 12 לא.

При непереносимости препарата в этой более высокой дозе ее снижают по 50 мг до достижения дозы 200 מ"ג כל 12 ח בתוך (או 100 מ"ג כל 12 ч для пациентов с массой тела менее 40 ק"ג).

При одновременном применении с фенитоином поддерживающую дозу Вифенда^® для приема внутрь увеличивают с 200 ל 400 מ"ג כל 12 לא (עם 100 מ"ג 200 מ"ג כל 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 ק"ג).

При одновременном применении с рифабутином поддерживающую дозу Вифенда^® для приема внутрь увеличивают с 200 ל 350 מ"ג כל 12 לא (עם 100 מ"ג 200 מ"ג כל 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 ק"ג).

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Коррекции режима дозирования בחולי קשישים לא דרוש.

Нет необходимости в коррекции режима дозирования Вифенда^® для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции почек.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 מיליליטר / דקה, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 מיליליטר / דקה.

ב остром повреждении печени с повышением активности трансаминаз (GOLD, הוא) коррекция дозы препарата не требуется, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.

Пациентам с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (כיתה ו 'בילד-Pugh) рекомендуют назначать Вифенд^® в стандартной ударной дозе, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 פעמים.

Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Вифенд^® можно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности препарата.

Опыт применения препарата Вифенд^® ב ילדים מוגבל, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования. Схемы применения препарата у ילדים בגילים 2 ל 12 שנים, использованные в фармакокинетических исследованиях, מוצגים בטבלה.

Если возможен прием препарата внутрь, то дозу округляют до ближайшей кратной 50 מ"ג, и назначают в виде целых таблеток. Переносимость более высоких доз у детей не изучена.

ל ילדים בגילים 12 שנים לפני 16 שנים режим дозирования препарата такой же, למבוגרים.

תופעות לוואי

Наиболее распространенные побочные реакции: ליקוי ראייה, חום, פריחה, הקאות, בחילה, שלשול, כאב ראש, בצקת היקפית, כאבי בטן. Побочные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата и, כנראה, связанные с проводимой терапией.

Критерии оценки частоты побочных реакций: לעתים קרובות – ≥10%; לעתים קרובות – על ידי ≥1% ל <10%; редко – от ≥0.1% до <1%; очень редко – от 0.01% ל <0.1%.

מהגוף כולו: очень часто – лихорадка, בצקת היקפית; часто – ознобы, asthenia, כאבים בחזה, реакции и воспаление в месте инъекции, תסמינים דמויי שפעת.

מערכת לב וכלי דם: часто – снижение АД, tromboflebit, דַלֶקֶת הַוְרִידִים; редко – предсердные аритмии, ברדיקרדיה, טכיקרדיה, הפרעות קצב חדרית, הארכת QT, פרפור חדרים; очень редко – желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), полная AV-блокада, מצור על הרגליים קרן Guisa, узловые аритмии.

ממערכת העיכול: очень часто – тошнота, הקאות, שלשול, כאב בטן; часто – повышение активности АЛТ, הוא, phosphatase אלקליין, LDH, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, צהבת, cheilitis, דַלֶקֶת הַקֵבָה וְהַמֵעַיִם, cholestasis; редко – холецистит, cholelithiasis, עצירות, duodenitis, הַפרָעַת הָעִקוּל, הגדלה של הכבד, דַלֶקֶת הַחֲנִיכַיִם, glossitis, צהבת, אי ספיקת כבד, דלקת לבלב, נפיחות של הלשון, צַפֶּקֶת; очень редко – псевдомембранозный колит, תרדמת pechenochnaya. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме крови или дозами препарата и в большинстве случаев исчезают при продолжении терапии (без изменения дозы или после ее коррекции) или при ее отмене. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, צהבת, гепатоцеллюлярной недостаточности, приводящей к смерти).

על החלק מהמערכת האנדוקרינית: редко – недостаточность коры надпочечников; очень редко – гипертиреоз, gipotireoz.

תגובות אלרגיות: לעתים רחוקות – аллергические и анафилактоидные реакции, necrolysis אפידרמיס הרעיל, תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, כוורות; לעתים רחוקות מאוד - אנגיואדמה, זאבת אדמנתית discoid, multiforme אריתמה.

ממערכת hematopoietic: часто – тромбоцитопения, אנמיה (כולל. macrocytic, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, אפלסטית), לויקופניה, pancytopenia; редко – лимфаденопатия, אגרנולוציטוזיס, eozinofilija, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, דיכוי מח העצם hematopoiesis; очень редко – лимфангит.

חילוף חומרים: часто – гипокалиемия, gipoglikemiâ; редко – гипохолестеринемия.

על החלק ממערכת השלד והשרירים: לעתים קרובות – כאבי גב; редко – артрит.

ממערכת העצבים המרכזית והיקפית: очень часто – головная боль; לעתים קרובות - סחרחורת, הזיות, בלבול, דיכאון, אזעקה, רעד, ažitaciâ, paresthesia; רק לעתים רחוקות - אטקסיה, cephaledema, יתר לחץ דם תוך גולגולתי, gipesteziya, nistagmo, התעלפות; очень редко – синдром Гийенна-Барре, משבר okulomotornыy, תסמונת פירמידאליים, נדודי שינה, אנצפלופתיה, сонливость во время инфузии.

מערכת הנשימה: часто – респираторный дистресс-синдром, בצקת ריאות, דַלֶקֶת הַגַת.

תגובות לדרמטולוגיה: очень часто – сыпь; часто – зуд, פריחה maculo-papular, רגישות, התקרחות, אטופיק exfoliative, נפיחות של הפנים, אַרגְמֶנֶת; редко – экзема, פסוריאזיס. Дерматологические реакции в большинстве случаев легко или умеренно выражены. Однако при появлении сыпи пациента следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений препарат следует отменить. Фоточувствительность развивается при длительном применении препарата.

מהחושים: לעתים קרובות – ליקוי ראייה (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, ערפל, изменение цветового восприятия, בַּעַת אוֹר); редко – блефарит, בעצב ראייה, פפילאדמה, scleritis, הפרה של תפיסת טעם, כֶּפֶל רְאִיָה; очень редко – кровоизлияние в сетчатку, aglia, ניוון אופטי, gipoakuziя, טינטון. Зрительные нарушения отмечаются часто (כ 30% ראייה מטושטשת, изменения цветового зрения, בַּעַת אוֹר), в большинстве случаев носят преходящий и полностью обратимый характер, исчезают спонтанно в течение 60 מ ', легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. При повторном применении отмечается ослабление их выраженности. Механизм развития не известен, предполагается прямое воздействие вориконазола на сетчатку, что подтверждается снижением амплитуды волн на электроретинограмме при изучении влияния вориконазола на сетчатку у здоровых добровольцев. Эти изменения не нарастали при продолжении терапии в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительного (יותר 29 ימים) применения препарата на зрительную функцию не установлен.

ממערכת השתן: часто – повышение уровня креатинина в сыворотке крови, אי ספיקת כליות חריפה, המטוריה; редко – повышение остаточного азота мочевины, אלבומינוריה, ירקן; очень редко – некроз почечных канальцев.

התוויות נגד

— одновременный прием лекарственных средств – субстратов CYP3A4 – терфенадина, astemizola, cisapride, пимозида и хинидина;

— одновременный прием сиролимуса;

— одновременный прием с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами;

— одновременный прием с ритонавиром;

— одновременный прием с эфавирензом;

— одновременный прием с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином);

- רגישות יתר לתרופה.

מ זהירות назначают препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов. Безопасность и эффективность у детей младше 2 שנים לא הוקמו.

הריון והנקה

Адекватной информации о безопасности применения препарата при беременности нет. Вифенд^® не следует применять при беременности, מלבד, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

לפי מחקרי ניסויים על בעלי חיים הוא הוקם, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Препарат не следует назначать в период лактации (הנקה), מלבד, когда ожидаемая польза превосходит риск.

נשים בגיל הפריון должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии Вифендом^®.

אזהרות

Перед началом терапии необходимо скорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, gipomagniemia ו hypocalcemia.

Взятие проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем при необходимости скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, לא מוכן.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, קרדיומיופתיה, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол следует назначать с осторожностью.

Gepatotoksichnostь

Нежелательные явления со стороны печени, наблюдавшиеся при лечении вориконазолом, в основном появлялись у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом следует регулярно контролировать функцию печени (включая печеночные пробы и уровень билирубина). При появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии.

Нежелательные реакции со стороны почек

У тяжелых больных, получавших вориконазол и другие нефротоксические препараты и имевших сопутствующие заболевания, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. בתקופת השימוש בתרופה צריך להיות במעקב בתפקוד הכלייתי (כולל. רמת קריאטינין בנסיוב).

תגובות לדרמטולוגיה

При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить. חולים, применяющие Вифенд^®, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.

פניטואין

При необходимости совместного применения Вифенда^® и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и постоянно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Rifabutin

При необходимости совместного применения Вифенда^® и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.

השתמש ברפואת ילדים

Безопасность и эффективность применения Вифенда^® ב ילדים מתחת לגיל 2 שנים לא מוכן.

השפעות על יכולת נהיגה ברכב ומנגנוני ניהול

Поскольку препарат может вызвать преходящие нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, כמו, למשל, управление автомобилем или использование сложной техники. На фоне применения Вифенда^® пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.

מנת יתר

טיפול: антидот не известен, אם טיפול נחוץ, סימפטומטי, возможно проведение промывания желудка. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 מיליליטר / דקה. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.

אינטראקציות סמים

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

שילובים, при которых наблюдается значительное понижение концентрации вориконазола в плазме крови

ביישום עם ריפאמפיצין (индуктор CYP450) לְמַנֵן 600 מ"ג / C_{מקסימום} и AUC вориконазола снижаются на 93% ו 96% בהתאמה (такая комбинация противопоказана).

Ritonavir (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) לְמַנֵן 400 מ"ג כל 12 ч снижал C_{מקסימום} в равновесном состоянии и AUC вориконазола, ingestable, בממוצע 66% ו 82% בהתאמה. Влияние ритонавира в более низких дозах на концентрацию вориконазола пока не известен. הוקם, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на C_{מקסימום} в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 מ"ג כל 12 ч противопоказано).

При совместном применении с мощными индукторами CYP450 карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (fenoʙarʙitalom) возможно значительное снижение C_{מקסימום} вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось (такие комбинации противопоказаны).

שילובים, при которых не требуется коррекции дозы вориконазола

При совместном применении с циметидином (неспецифический ингибитор CYP450) לְמַנֵן 400 מ"ג 2 פעמים / יום ג_{מקסימום} и AUC вориконазола повышаются на 18% ו 23% בהתאמה.

Ранитидин в дозе 150 מ"ג 2 раза/сут при совместном применении не оказывает существенного влияния на C_{מקסימום} и AUC вориконазола.

אריתרומיצין (מעכב CYP3A4) בקצב יישום 1 ז 2 раза/сут и азитромицин в дозе 500 מ"ג 1 раз/сут не оказывают существенного влияния на C_{מקסימום} и AUC вориконазола.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

שילובים התווית

При одновременном применении вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков.

При совместном применении вориконазол повышает C_{מקסימום} и AUC сиролимуса (2 מינון מ"ג) ב 556% ו 1014% בהתאמה.

При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (ארגוטמין ו dihydroergotamine) в плазме и развитие эрготизма.

שילובים, при применении которых требуется постоянный клинический контроль и коррекция доз препаратов

При совместном применении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает C_{מקסימום} и AUC циклоспорина, לפחות, ב 13% ו 70% בהתאמה, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. При назначении вориконазола больным, ציקלוספורין קבלה, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

При совместном применении вориконазол повышает C_{מקסימום} и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 מ"ג / קילוגרם פעם אחת) ב 117% ו 221% בהתאמה, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При назначении вориконазола больным, tacrolimus קבלה, מומלץ להפחית את המינון עד לאחרון 1/3 ולשלוט ברמות הפלזמה של. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Одновременное применение вориконазола (לְמַנֵן 300 מ"ג 2 פעמים / יום) וורפרין (30 מ"ג 1 זמן / יום) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и увеличение протромбинового времени. אם חולים, קבלת הכנות coumarin, voriconazole naznachayut, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

При совместном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) – толбутамида, глипизида и глибурида в плазме и вызвать гипогликемию. עם היישום בו זמני שלהם חייב להיות במעקב צמוד רמות סוכר בדם.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, חילוף חומרים על ידי CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение концентрации статинов в плазме крови иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием CYP3A4 бензодиазепинов (midazolama, triazolama, alprazolama) והפיתוח של תרופות הרגעה ממושכות. עם השימוש בו זמני של תרופות אלה מומלץ לדון את הכדאיות של תיקון בנזודיאזפינים מינון.

При совместном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) – vincristine, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. מומלץ לדון את הכדאיות של התאמת מינון של אלקלואידים וינקו.

שילובים, при применении которых не требуется коррекция доз препаратов

Вориконазол повышает C_{מקסימום} и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 מינון מ"ג, ב 11% ו 34% בהתאמה.

При одновременном применении вориконазол не оказывает существенного влияния на C_{מקסימום} и AUC дигоксина, назначаемого в дозе 0.25 מ"ג 1 זמן / יום.

При совместном применении вориконазол не оказывает влияния на C_{מקסימום} и AUC микофеноловой кислоты, назначаемой в дозе 1 ז.

Двустороннее взаимодействие

При одновременном применении с Вифендом^® efavirenz (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 400 מ"ג 1 раз/сут в равновесном состоянии снижает C_{מקסימום} и AUC вориконазола в среднем на 61% ו 77% בהתאמה. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, לאחר מכן 200 мг внутрь каждые 12 ח ל 8 ימים) повышает равновесную C_{מקסימום} и AUC эфавиренза в среднем на 38% ו 44% בהתאמה (שילוב dannaya התווית).

При совместном применении фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 מ"ג 1 זמן / יום, מוריד C_{מקסימום} и AUC вориконазола на 49% ו 69% בהתאמה; а вориконазол (400 מ"ג 2 פעמים / יום) מגביר את C_{מקסימום} и AUC фенитоина на 67% ו 81% בהתאמה (при необходимости совместного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови).

При совместном применении рифабутин (индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 מ"ג 1 раз/сут снижает C_{מקסימום} и AUC вориконазола (200 מ"ג 1 זמן / יום) ב 69% ו 78% בהתאמה. При совместном применении с рифабутином C_{מקסימום} и AUC вориконазола (350 מ"ג 2 פעמים / יום) составляет соответственно 96% ו 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 מ"ג 2 פעמים / יום). При применении вориконазола в дозе 400 מ"ג 2 раза/сут С_{מקסימום} и AUC соответственно на 104% ו 87% גבוה יותר, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 מ"ג 2 פעמים / יום. Вориконазол в дозе 400 מ"ג 2 раза/сут повышает C_{מקסימום} и AUC рифабутина на 195% ו 331% בהתאמה. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (למשל, אובאיטיס).

При совместном применении в дозе 40 מ"ג 1 раз/сут омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) מגביר את C_{מקסימום} и AUC вориконазола на 15% ו 41% בהתאמה, а вориконазол повышает C_{מקסימום} и AUC омепразола на 116% ו 280% בהתאמה (כתוצאה מכך, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует уменьшить вдвое). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н⁺-K⁺-ATPase, которые являются субстратами CYP2C19.

Indinavir (ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 800 מ"ג 3 раза/сут не оказывает существенного влияния на величину C_{מקסימום} и AUC вориконазола, а вориконазол не влияет на C_{מקסימום} и AUC индинавира.

При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, tk. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (saquinavir, ампренавир, Nelfinavir) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.

При совместном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) יש לשקול, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин может индуцировать метаболизм вориконазола, хотя данный эффект не изучен. Voriconazole, בתמורה, может подавлять метаболизм ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.

תנאי אספקה ​​של בתי מרקחת

התרופה משוחררת תחת המרשם.

תנאים ותנאים

התרופה צריכה להיות מאוחסנת מחוץ להישג ידם של הילדים או מעל 30 מעלות צלזיוס. חיי מדף – 3 שנה.